DEFINITIE
Virusul citomegalic (CMV), care a fost initial izolat de la bolnavii cu boala congenitala a incluziilor citomegalice, este acum recunoscut ca un important agent patogen pentru toate grupele de varsta. in afara de determinarea unor malformatii congenitale, CMV determina un spectru larg de manifestari clinice la copin mari si adulti, mergand de la o infectie subclinica asimptomatica, pana la sindromul mononucleozei la indivizii sanatosi sau diseminarea bolii la cei imunodeprimati. CMV uman face parte dintr-o grupare de virusuri specifice, care determina afectiuni similare la diferite animale. Toate aceste afectiuni sunt asociate cu producerea de celule caracteristice mari, de unde si denumirea de virus citomegalic.
CMV este un membru al grupului de herpesvirusuri beta si contine ADN dublu spiralat, o capsida proteica si un invelis lipoproteic. La fel ca si ceilalti membri ai grupului de herpesvirusuri, CMV prezinta o structura icosaedrica, se replica in nucleul celulelor gazda si determina o infectie acuta, cu liza si productie celulara, sau una latenta. CMV se deosebeste de celelalte herpesvirusuri prin anumite proprietati biologice, cum ar fi tipul de gazda in care se dezvolta si tipul de citopa-tologie pe care-l induce. Replicarea virala se asociaza cu producerea unor incluziuni intranucleare mari si incluzii citoplasmatice mai mici. Virusul se replica intr-o varietate mare de tipuri celulare in vivo; in culturi tisulare se dezvolta preferential in fibroblasti. Desi exista putine do ca CMV este oncogen in vivo, virusul poate rareori transforma fibroblastii si au fost puse in evidenta fragmente de transformare genomica.
EPIDEMIOLOGIE
CMV este raspandit in toata lumea. Aproximativ 1% din nou nascutii din Statele Unite sunt infectati cu CMV, dar procentul este mai mare in unele tari subdezvoltate. Traiul in comun si
igiena personala deficitara faciliteaza raspandirea precoce. Infectiile perinatale si in timpul primei copilarii sunt frecvente. Virusul este prezent in lapte, saliva, fecale si urina. Transmiterea CMV a fost pusa in evidenta la copin mici de la gradinite si a fost urmarit traseul transmiterii de la copilul infectat la mama
gravida si apoi la fat. Cand un copil infectat introduce CMV in familie, 50% din membrii receptivi ai familiei prezinta seroconversie in timp de 6 luni.
Virusul nu se raspandeste usor prin contact intamplator, ci necesita un contact intim repetat sau prelungit pentru a se realiza transmiterea. in perioada de adolescenta tarzie si cea de adult tanar, CMV este adesea transmis pe cale sexuala, iar purtatorii asimptomatici de virus in sperma si secretiile cervicale sunt numerosi. Valoarea titrului de
anticorpi anti-CMV detecili se apropie de 100% la prostituate si la barbatii homosexuali activi. Adultii activi sexual pot gazdui mai multe tulpini de CMV simultan. Transfuzia cu sange integral sau cu produse de sange ce contin leucocite viabile este, de asemenea, o cale de transmitere a virusului, cu o frecventa de 0,14-l0% pe unitate transfuzata.
Odata infectat, individul ramane probabil pe viata un purtator de virus. Cea mai mare parte dintre aceste infectii raman latente. Totusi, destul de frecvent apare sindromul de reactivare a CMV, odata cu compromiterea imunitatii mediate de limfocite T, asa cum se intampla dupa transtul de organe, in asociere cu neoplasmul limfoid si in unele imunodeficiente dobandite (in particular cea cauzata de virusul imunodeficientei umane sau HIV; modulul 308). Cele mai multe infectii primare cu CMV la primitorii de organe transtate rezulta prin transmiterea virusului chiar prin grefa. La primitorii de transt CMV seropozitivi, infectia se produce prin reactivarea virusului latent sau, mai rar, prin reinfectia cu o tulpina noua de CMV.
PATOGENEZA
Infectia congenitala cu CMV poate proveni de la o infectie materna primara sau prin reactivarea infectiei de la mama purtatoare. Totusi, boala clinica la fat sau la nou nascut este aproape exclusiv legata de infectia materna primara (elul 187-l). Factorii ce determina severitatea infectiei congenitale nu sunt cunoscuti; o deficienta a capacitatii de a produce anticorpi precipitanti si de a asigura raspunsul celulelor T la prezenta CMV se asociaza cu o forma mai severa de boala.
Infectia primara in perioada de copilarie tarzie si la adult este adesea asociata cu un raspuns puternic al limfocitelor T, care poate contribui la dezvoltarea unui sindrom de mononu-cleoza similar cu cel observat dupa infectia cu virus Epstein-Barr ( modulul 186). Caracteristica acestor infectii este aparitia limfocitelor atipice in sangele periferic; aceste celule sunt in marea majoritate limfocite T activate, CD8. Activarea policlonala a celulelor B de catre virus contribuie la dezvoltarea factorilor reumatoizi si a altor anticorpi, in cursul evolutiei mononucleozei CMV.
Odata patruns in organism, in cursul infectiei primare simptomatice sau asimptomatice, CMV persista un timp nedefinit in tesuturile gazdei. Regiunile unde e cantonata infectia persistenta sau latenta nu se cunosc, dar probabil includ mai multe tipuri de celule si variate organe. Transmiterea datorata transfuziei sanguine sau transtului de organe se datoreaza unei infectii mute in aceste tesuturi. Studii ale produselor prelevate la necropsie sugereaza ca glandele salivare si intestinul pot fi, de asemenea, zone unde sa fie prezenta infectia latenta.
Daca raspunsul celulelor T ale gazdei este alterat de catre boala sau prin imunosupresie iatrogena, virusul latent se poate reactiva si poate determina sindroame variate. Stimularea antigenica cronica (de exemplu, cea care urmeaza transtului tisular) in prezenta imunosupresiei pare a fi un context ideal pentru activarea CMV si inducerea bolii cu CMV. Unii potentiali supresanti ai imunitatii mediate de celulele T, cum ar fi globulina antitimocite, se asociaza cu o rata crescuta a manifestarilor clinice ale infectiei CMV, atat in cadrul infectiei primare, cat si al reactivarii. CMV insusi poate contribui in continuare la determinarea hiporesponsivitatii limfocitelor T, care adesea preceda suprainfectia cu alti germeni patogeni oportunisti, cum este Pneumocystis carinii. CMV si P. carinii au fost gasiti frecvent impreuna la bolnavii imunosupresati cu
pneumonie interstitiala severa. CMV poate actiona si ca un cof actor la activarea unei infectii HIV latente.
ANATOMIE PATOLOGICA
Se presupune ca celulele citomegalice in vivo sunt celule epiteliale infectate. Ele sunt de doua pana la patru ori mai mari decat celulele din jur si contin adesea o incluziune intranucleara, de 8-l0 \\in\\, care este plasata excentric si inconjurata de un halou clar, cu aspect de "ochi de bufnita\". Ocazional, pot fi puse in evidenta si incluziuni granulare citoplasmatice mai mici. Celulele citomegalice se gasesc intr-o mare varietate de organe: glande salivare, plaman, ficat, rinichi, intestin, pancreas, suprarenale si sistemul nervos central.
Raspunsul inflamator celular la infectii consta in plasmocite, limfocite si monocite-macrofage. Reactiile granulomatoase au fost observate ocazional, in mod special in ficat. Reactiile imunopatologioce pot contribui la manifestarile bolii citomegalice. S-au descris complexe imune la copin infectati CMV, uneori asociate cu glomerulopatii determinate de CMV. Glome-rulopatiile asociate complexelor imune au fost puse in evidenta la cativa pacienti infectati CMV, in urma unui transt renal.
MANIFESTARI CLINICE
Infectia congenitala cu CMV
Infectia fetala are o gama larga de manifestari, de la infectia inaparenta, la cea severa si diseminata. Boala incluziunilor citomegalice se dezvolta la aproximativ 5% din fetii infectati si apare, aproape exclusi la mamele care fac infectie primara in timpul sarcinii. Cele mai frecvente manifestari clinice sunt petesiile, hepatosplenomegalia si icterul (60-80%). Microcefalia, cu sau fara calcificari cerebrale, incetinirea dezvoltarii intrauterine si prematuritatea apar in 30-50% din cazuri. Hernia inghinala si corioretinita apar mai rar. Modificarea constantelor de laborator, in ordine descrescanda a frecventei, include: cresterea IgM in ser >0,20g/l (>20mg/dl), limfocitoza atipica, cresterea transaminazelor hepatice, trombocitopenie, hiperbilirubinemie si o crestere a proteinelor in LCR la >0,20g/l (>20mg/dl). Prognosticul la copin cu infectie severa este rezervat, cu o rata a mortalitatii de 20-30%; putini dintre copin afectati raman fara deficiente intelectuale sau auditive in urmatorii ani. Diagnosticul diferential al bolii cu incluziuni citomegalice la copii se face cu sifilisul, rubeola, toxoplasmoza, infectia cu
herpes simplex sau enterovirusuri si septicemia bacteriana.
Multe din
infectiile congenitale cu CMV sunt inaparente clinic la nastere. Intre 5 si 25% din copin cu infectie asimpto-matica dezvolta deficiente semnificative psihomotorii, auditive, oculare sau dentare in urmatorii ani.
Infectia perinatala cu CMV
Nou nascutul se poate infecta cu CMV la nastere, prin trecerea prin canalul pelvigenital infectat, sau prin contact postnatal cu
laptele matern infectat sau alte secretii. Aproximativ 40-60% din copin alimentati la san timp de cel putin o luna de catre mame seropozitive, se infecteaza cu CMV. Se poate realiza si o transmisie iatrogena prin transfuzie sanguina. Screening-ul produselor sanguineInainte de transfuzie, la copin cu greutate scazuta la
nastere se-ronegativi sau care provin din mame se-ronegative, scade riscul infectiei.
Marea majoritate a copiilor infectati in timpul
nasterii sau postpartum sunt asim-ptomatici. Totusi, infectia perinatala cu CMV a fost asociata in unele cazuri cu o pneumonie interstitiala trenanta, mai ales la prematuri. Aceasta se asociaza uneori cu infectia cu Chlamydia trachomatis, P. carinii sau Ureaplasma urealyticum. Cresterea redusa in greutate, adenopatia, eruptia tegumentara, hepatita, anemia si limfocitoza atipica pot fi prezente, iar excretia CMV persista adesea de la cateva luni la cativa ani.
Mononucleoza CMV
Cea mai frecventa manifestare clinica a infectiei cu CMV la gazda normala, dupa perioada neonatala, este sindromul de mononucleoza fara anticorpi heterofili. Acest sindrom poate aparea spontan, sau dupa o transfuzie cu produse sanguine ce contin leucocite. Desi sindromul apare la toate varstele, adultii tineri, activi sexual, sunt cei mai afectati. Perioada de incubatie este de 20-60 de zile, iar durata bolii este de 2-6 saptamani. Clinic, se manifesta prin febra inalta prelungita, uneori acompaniata de frison, astenie marcata si indispozitie. Frecvent sunt prezente mialgia, cefaleea si splenomegalia, dar (spre deosebire de mononucleoza cauzata de virusul Epstein-Barr) faringita exsudativa si limfadenopatia cervicala sunt rare. Ocazional, bolnavii pot prezenta eruptie rubeoliforma, adesea dupa administrarea de ampicilina. Mai rar, bolnavii pot prezenta pneumonie interstitiala sau segmentara, miocardita, pleurita, artrita sau encefalita. Mononucleoza CMV se poate complica rareori cu sindrom Guillain-Barre. Modificarea caracteristica a probelor de laborator consta in limfocitoza relativa in sangele periferic, cu peste 10% limfocite atipice. Numarul total de leucocite poate fi scazut, normal sau mult crescut. Desi un icter semnificativ apare rar, se remarca adesea cresterea moderata a transaminazelor serice si a nivelului fosfatazei alcaline. Anticorpii heterofili sunt absenti; totusi, sunt prezente frecvent deficiente imunologice tranzitorii. Acestea pot consta in prezenta crioglobulinelor, factorilor reumatoizi, aglutininelor la rece si a anticorpilor antinucleari. Rar, anemia hemolitica, trombocitopenia si granulocitopenia persista dupa puseul acut.
Cei mai multi bolnavi se vindeca fara sechele, dar astenia postinfectie virala poate persista mai multe luni. Excretia CMV in urina, secretii genitale sau saliva continua adesea, timp de mai multe luni sau chiar ani. Putini bolnavi prezinta episoade recurente de febra si indispozitie, uneori asociate cu disfunctii ale sistemului nervos vegetati de exemplu puseuri de transpiratie sau congestie.
