DEFINITII (elul 124-l) Reactia gazdei la microbii invadanti implica o polifonie de semnale si raspunsuri care se amplifica rapid si care se pot raspandi dincolo de tesutul invadat. Febra sau hipotermia, tahipneea si tahicardia deseori stesc debutul sepsisului, raspunsul inflamator sistemic la invazia microbiana. Daca mecanismele compensatoare de control sunt depasite, deseori cand microbii parasesc o zona localizata pentru a invada torentul sanguin, homeostazia se poate pierde si pot surni disfunctii de organe majore (sepsis ser). Esecul in continuare a controlului compensator determina socul septic, caracterizat prin hipotensiune si prin disfunctii de organe. Cand sepsisul progreseaza spre soc septic, riscul decesului creste substantial. Sepsisul initial este de regula rersibil, in timp pacientii cu soc septic sucomba adesea, in ciuda terapiei agresi.
Sindromul raspunsului inflamator sistemic (SRIS), cum a fost definit recent de specialistii in ingrijirea in situatii critice, poate aa o etiologie infectioasa sau noninfectioasa. Daca infectia este suspectata sau dodita, se poate spune despre un pacient cu SRIS ca prezinta sepsis.
ETIOLOGIE
Sepsisul poate fi un raspuns la infectia cauzata de orice clasa de microorganisme. Invazia microbiana a torentului sanguin, nu este esentiala pentru dezvoltarea sepsisului; raspandirea locala sau sistemica a moleculelor
ce semnaleaza prezenta microbilor sau a toxinelor poate de asemenea sa provoace raspunsul. Hemoculturile evidentiaza bacterii sau fungi, la aproximativ 20-40% din pacientii cu sepsis sera si la 40-70% din pacientii cu soc septic. Diferite specii de bacterii gram-negati si gram-poziti sunt raspunzatoare pentru aproximativ 75-85% din aceste izolari; cazurile ramase sunt date de fungi sau de un amestec de microorganisme. La pacientii ale caror hemoculturi sunt negati, agentul etiologic poate fi deseori silit prin cultura sau examinarea microscopica a materialului infectat prelevat dintr-o anumita regiune. In unele serii de cazuri, majoritatea pacientilor cu lou clinic de sepsis ser sau soc septic aau rezultate microbiologice negati.
EPIDEMIOLOGIE
Sepsisul determina in prezent mai mult de 100.000 de decese anual, in Statele Unite. Incidenta este probabil intre 300.000 si 500.000 de cazuri pe an. Aproximativ doua treimi din aceste cazuri survin la pacientii spitalizati pentru alte afectiuni. Factorii care predispun la bacteriemia cu bacili gram-negativi includ
diabetul zaharat, bolile limfoproli-ferati,
ciroza hepatica, arsurile, procedurile sau dispozitile invazi si tratamentul cu medicamente care determina neutro-penie. Factorii de risc majori pentru bacteriemia cu gram-pozitivi includ cateterismele vasculare, prezenta dispozitilor mecanice,
arsurile si injectarea intranoasa a medicamentelor. Fungemia survine cel mai adesea la pacientii imunodeprimati cu neutro-penie, deseori dupa o terapie cu agenti antimicrobieni cu spectru larg. Incidenta crescanda a sepsisului in Statele Unite este atribuita imbatranirii populatiei, cresterii longevitatii pacientilor cu boli cronice si frecntei relativ mari a acestei afectiuni la pacientii cu SIDA. Folosirea pe scara larga a agentilor antimicrobieni, a glucocorticoizilor, a cateterelor imtate, a dispozitilor mecanice si a ntilatiei mecanice contribuie si ele la dezvoltarea septicemiei.
FIZIOPATOLOGIE Raspunsul septic este de regula declansat cand microorganismele se raspandesc din tractul gastrointestinal sau piele in tesuturile incinate. Infectia localizata in tesut poate duce apoi la bacteriemie sau fungemie. Alteori, microorganismele pot fi introduse direct in torentul sanguin (de ex. pe calea cateterelor intranoase). La un numar scazut de cazuri locul primar al infectiei nu poate fi evidentiat. In general, raspunsul septic apare cand microbul invadant a depasit apararea imuna, inascuta sau dobandita, a gazdei. Factorii gazdei care permit cresterea microbiana (cum ar fi deficientele de anticorpi, factori ai complementului sau ai imunitatii mediate celular) sunt deci esentiali.
Semnale microbiene Animalele recunosc anumite molecule microbiene ca semnale ale invaziei microorganismelor. Lipopolizaharidul (LPS, numit si endotoxina) este cea mai potenta si bine studiata molecula-semnal a bacteriilor gram-negati. O proteina plasmatica (proteina care leaga LPS, numita LBP) transfera LPS pe CD 14 de pe suprafata monocitelor, macrofagelor si neutrofilelor. Aceasta interactiune declanseaza rapid productia si eliberarea de mediatori, cum ar fi factorul de necroza tumorala (tumor necrosis factor - TNFa) ( mai jos), care amplifica si transmit semnalul LPS catre alte celule si tesuturi. CD 14 solubil poate, de asemenea, sa se lege de LPS in plasma si sa il transfere celulelor endoteliului vascular, care nu au pe suprafata celulara CD 14. Peptidoglicanii si acizii lipoteichoici ai bacteriilor gram-poziti, anumite polizaharide, enzime extracelulare si toxine, declanseaza la animale raspunsuri care sunt similare cu cele induse de LPS. Baza moleculara pentru potenta stimulatoare a acestor molecule este putin inteleasa, desi unele dintre ele se pot lega, de asemenea, de CD 14 de pe suprafata celulara sau de CD 14 solubil, inaintea activarii celulelor. CD 14 poate, deci, sa fie un receptor care faciliteaza raspunsurile la multe semnale microbiene. Alte mecanisme imune innascute care recunosc molecule microbiene includ complementul (in principal calea alternativa; modulul 305), proteina care leaga manoza si proteina C reactiva.
Raspunsul gazdei Raspunsul septic implica interactiunile complexe dintre moleculele-semnal microbiene, leucocite, mediatori umorali si endoteliul vascular.
Citokinele Citokinele inflamatorii amplifica si dirsifica raspunsul. Aceste proteine pot aa actiuni endocrine, paracrine si autocrine (modulul 305). Factorul de necroza tumorala a (TNFa) stimuleaza leucocitele si celulele endoteliului vascular, pentru a elibera alte citokine (precum si TNFa aditional), pentru a exprima molecule de adeziune pe suprafata celulara si pentru a creste turnor-ul acidului arahidonic. Nilul sanguin de TNFa este crescut la majoritatea pacientilor cu sepsis ser. Mai mult decat atat, infuzia intranoasa de TNFa poate declansa multe din anomaliile caracteristice sepsisului, inclusiv febra, tahicardia, tahipneea, leucocitoza, mialgiile si somnolenta. La animale, dozele mari de TNFa induc socul, coagularea intravasculara diseminata (CID) si moartea. Antagonistii specifici ai TNFa pot abroga raspunsul septic si previn moartea animalelor de experienta carora li s-au administrat endotoxine.
Desi TNFa este un mediator principal, el este doar una din multele citokine care contribuie la procesul septic. Interleu-kina (IL)1(3, de exemplu, care prezinta multe actiuni asemanatoare cu TNFa, pare sa joace un rol semnificativ, din ce in ce mai mare, pe masura ce procesul septic se intensifica. TNFa, IL-lJ3, interferonul y, IL-8 si alte citokine interactioneaza probabil sinergie unele cu altele si cu mediatori aditionali, in plus, unii mediatori (cum sunt IL-lJ3 si TNFa) isi pot spori propria rata de sinteza prin feedback pozitiv. Pe masura ce sepsisul progreseaza, amestecul de citokine si alti mediatori devine foarte complex: la pacientii cu soc septic au fost intalnite niluri sanguine crescute pentru mai mult de 30 de molecule pro- si antiinflamatoare. La modelele animale, raspunsul septic poate fi intrerupt prin interntii precoce care neutralizeaza unul sau altul din multii sai componenti; aceasta observatie atesta importanta interactiunilor intre mediatori, pentru obtinerea rezultatului general. Din nefericire, a fost mult mai dificil sa se salze animalele cu sepsis ser si soc septic.
Mediatorii derivati din fosfolipide Acidul arahidonic, eliberat din fosfolipidele membranare de fosfolipaza A2, este transformat pe calea ciclooxigenazei in prostaglandine si tromboxani. Prostaglandina E2 si prostaciclina determina vasodilatatie periferica, in timp ce tromboxanul este un vasocon-strictor si declanseaza agregarea plachetara. Leucotrienele sunt, de asemenea, mediatori puternici ai ischemiei si socului; faptul ca reactia la provocarea endotoxinica este normala la soarecii care nu au gena pentru 5-lipooxigenaza, ridica, totusi, indoieli asupra rolului leucotrienelor in raspunsul septic.
Alt important mediator derivat din fosfolipide este factorul de activare plachetara (platelet activating factor = PAF sau l-O-alkil-2-acetil-5\'K-glicerol-3-fosfocolina). PAF este un stimul puternic pentru agregarea si degranularea neutrofilelor, initiaza agregarea plachetara si poate contribui la leziunile tisulare.
Factorii coagularii Depozitarea intravasculara a fibri-nei,
tromboza si CID sunt caracteristici importante ale raspunsului septic. TNFa declanseaza coagularea intravasculara initial prin inducerea exprimarii factorului tisular de catre monocitele sanguine, (modulul 60). Cand factorul tisular este exprimat pe monocite, se combina cu factorul Vila pentru a forma un complex activ, care poate conrti factorii X si IX in forme acti enzimatic. Rezultatul este activarea coagularii pe ambele cai, intrinseca si extrinseca, culminand cu generarea fibrinei. Coagularea este, de asemenea, favorizata de afectarea functiei caii inhibitorii proteina C-proteina S, pe cand fibrinoliza este prenita de cresterea nilului plasmatic al inhibitorului 1 al activatorului plasminogenului. Astfel, poate exista o tendinta puternica pentru depozitarea intravasculara a fibrinei, tromboza si sangerare. Activarea sistemului de contact apare in timpul sepsisului, dar contribuie mai mult la dezvoltarea hipotensiunii, decat a CID.
Complementul C5a si alti produsi ai activarii complementului pot initia reactii ale neutrofilelor, cum ar fi chemotaxia, agregarea, degranularea si productia de radicali de oxigen. Cand este administrat la animale, C5a induce hipotensiune, vasoconstrictie pulmonara, neutropenie si extravazare vasculara, datorata in parte leziunilor endoteliale.
Activarea endoteliului vascular Multe tesuturi pot fi afectate de catre sepsis. Mecanismul probabil care sta la baza acestui fapt este lezarea extinsa a endoteliului vascular, cu extravazare de fluid si microtromboze care scad utilizarea de oxigen si substrat de catre tesuturile afectate. Mediatorii derivati din leucocite si trombii leucocito-fibrino-plachetari contribuie la aceste leziuni, dar insusi endoteliul vascular pare sa joace un rol activ. Stimuli cum ar fi TNFa determina celulele endoteliului vascular sa produca si sa elibereze citokine, molecule procoagulante, PAF, factorul de relaxare derivat din endoteliu (oxid nitric) si alti mediatori. In plus, moleculele reglatorii ale adeziunii celulare initiaza aderarea neutrofilelor la celulele endoteliale. in timp ce aceste raspunsuri pot atrage fagocite in zonele infectate si le pot activa arsenalul antimicro-bian, activarea celulelor endoteliale poate initia de asemenea cresterea permeabilitatii vasculare,
trombozele microvasculare, CID si hipotensiune. Mai mult, integritatea vasculara poate fi afectata de enzimele neutrofilelor (cum este elastaza) si meolitii toxici ai oxigenului, astfel incat apar
hemoragii locale. Blocand aderarea leucocitelor pe suprafata celulelor endoteliale, asa cum fac
anticorpii monoclonali pentru molecula de adeziune intercelulara-l, se poate preni necroza tisulara ce apare ca raspuns la administrarea de endotoxine la animale.
Socul septic Multe do implica acum oxidul nitric, produs de sintetaza oxidului nitric inductibila (SONi), ca mediator al socului septic la animalele de experienta si probabil, la oameni. Soarecii care nu au gena SONi pot, totusi, sa nu fie rezistenti la socul endotoxic. Alte molecule hipotensi importante sunt |3 -endorfina, bradikinina, PAF si prostaciclina. Agentii care inhiba sinteza sau actiunea fiecaruia din acesti mediatori pot preni sau corecta socul endotoxic la animale.
Mecanismele de control Mecanisme elaborate ale gazdei regleaza atat semnalele microbiene, cat si raspunsul inflamator, in timp ce LBP plasmatica promoaza raspunsul inflamator prin facilitarea interactiunii LPS cu CD 14 de pe suprafata celulara a monocitelor, LBP si CD 14 solubil pot, de asemenea, sa previna semnalizarea LPS, prin transferarea moleculelor LPS in particulele lipoproteice plasmatice. Concentratiile plasmatice relati ale LPS, LBP, CD14 si lipoproteine pot, deci, sa determine intensitatea semnalului LPS. Mecanismele care controleaza raspunsul inflamator sunt complexe, se suprapun si sunt putin intelese. Glucocorticoizii inhiba sinteza citokinelor de catre monocite in vitro, si, cand sunt administrati odata cu sau la scurt timp dupa stimulul inflamator, ei pot proteja animalele de socul septic. Cresterea nilului cortizolului plasmatic, precoce in raspunsul septic, probabil joaca un rol similar inhibitor. Anumiti antagonisti ai citokinelor pot, de asemenea, sa contribuie la aceasta. Nilul seric de antagonist al receptorului pentru IL-l il depaseste, adesea, cu mult pe acela de IL-lJ3 circulant si acest exces poate duce la inhibarea legarii IL-lJ3 de receptorii sai. Factorul de crestere si transformare (3 (FCT|3) si IL-l0 pot de asemenea sa inhibe raspunsul LPS indus in vitro al monocitelor umane si sa previna moartea endotoxinica la animale. Nilurile sanguine si tisulare ale
prostaglandinei E2, FCT|3, hormonului melanocito-stimulator a, cortizolului, antagonistului receptorului IL-l, receptorilor TNF solubili si IL-l0 cresc in timpul raspunsului septic si aceste molecule actioneaza, probabil, impreuna pentru a diminua intensitatea acestuia. intr-adevar, leucocitele pacientilor cu sepsis ser pot fi hiporesponsi la agonisti, cum ar fi LPS. Faptul ca in plasma, concentratiile multora dintre aceste molecule antiinflamatoare pot fi foarte mari la pacientul cu soc septic, indica, totusi, ca ele sunt incapabile sa controleze raspunsul inflamator, cand acesta este foarte ser.
