Icterul neonatal (icterul fiziologic al nou-nascutului) Aproape toti nou-nascutii manifesta un grad de hiperbilirubinemie neconjugata tranzitorie, intre a doua si a cincea zi de ata. in timp ce, pe durata gestatiei
placenta serveste la epurarea bilirubinei fetale, dupa nastere, organismul trebuie sa-si detoxifieze singur pigmentii. Totusi, in acest stadiu, enzima hepatica glucuronozil-transferaza este inca imatura. in plus, lipsa bacteriilor intestinale impiedica transformarea bilirubinei in urobilinogen, permitand absorbtia bilirubinei neconjugate. Ca rezultat, se dezvolta o hiperbilirubinemie neconjugata, in mod uzual nedepasind 86 [imol/1 (5 mg/dl). Dupa nastere, actitatea glucuronozil transferazei creste intr-o perioada de cateva zile pana la doua saptamani si concomitent nivelul bilirubinei serice rene la normal. La nou-nascutii cu un proces hemolitic supraadaugat (de exemplu eritroblastoza), incarcatura excesiva de pigment conduce la un icter mai pronuntat, iar nivelurile bilirubinei pot depasi 340 [imol/1 (20 mg/dl). Ar trebui subliniat ca icterul neonatal nu este prezent in momentul nasterii; daca icterul este prezent la
nastere trebuie avute in vedere alte cauze.
Ligandina (glutation-S-transferaza B), proteina citoplasmatica din celula hepatica, leaga bilirubina in hepatocit si poate asista la transferul bilirubinei catre reticulul endoplasmatic pentru conjugare (modulul 45).
O alta fateta a existentei unui ficat "imatur\" este defectul concomitent de excretie a bilirubinei conjugate. Rareori acest defect persista dincolo de timpul necesar pentru dezvoltarea unei conjugari glucuronidice adecvate si aceasta poate explica prezenta ocazionala de hiperbilirubinemii conjugate la copii cu eritroblastoza (sindrom de bila vascoasa).
Cand, in perioada neonatala, nivelurile bilirubinei neconjugate se apropie de sau depasesc 340 [imol/1 (20 mg/dl), nou-nascutii pot dezvolta icter nuclear (encefalopatie bilirubi-nica) si pot deceda. Aceasta situatie rezulta din depunerea bilirubinei neconjugate in ganglionii bazali bogati in lipide.
Abordarea terapeutica curenta este fototerapia; expunerea intensa a acestor pacienti la lumina puternica alba sau albastra conduce lafotoizomerizarea bilirubinei, obtinandu-se izomeri hidro solubili rapid excretati in bila, fara a fi nevoie de o conjugare anterioara. Alta noua abordare implica scaderea productiei de bilirubina din hem cu ajutorul inhibitorilor enzimei hemoxigenaza. Protoporfirinele sintetice au fost administrate cu succes pacientilor cu hiperbilirubinemie neonatala, obtinandu-se o reducere marcata a bilirubinei serice, fara efecte secundare majore.
Deficitul ereditar de glucuronozil transferaza Exista trei sindroame in aceasta categorie. Dupa cum se observa in elul 294-l, acestea reflecta scaderi progresive ale actitatii glucuronozil transferazei, fiind ca urmare parte a unui spectru de deficite, de la unul minor pana la absenta completa a bilirubin glucuronozil tranferazei.
Sindromul Gilbert De la comunicarea initiala a lui Gilbert, din 1907, a crescut numarul de cazuri identificate cu aceasta afectiune benigna dar cronica, a carei caracteristica este hiperbilirubinemia neconjugata, usoara si persistenta. De obicei, pacientul nu manifesta tulburarea pana in al doilea deceniu de ata si adesea nu este constient de existenta icterului pana la detectarea acestuia prin examinare fizica sau teste de laborator de rutina. Nivelul bilirubinei serice totale este cuprins, si fluctueaza, intre 21 si 51 [imol/1 (l,2-3mg/dl) si arareori depaseste 86 [imol/1 (5 mg/dl). La reactia diazo van den Bergh, mai putin de 20% din bilirubina da o reactie directa; totusi, studiile utilizand metode de mai mare acuratete (cum ar fi cromatografia cu lichid de inalta presiune) demonstreaza ca bilirubina serica a pacientilor cu sindrom Gilbert este aproape toata neconjugata. in mod tipic, intensitatea icterulului fluctueaza si este exacerbata dupa posturi prelungite ( mai jos), interventii chirurgicale,
febra sau infectie, eforturi excesive sau ingestie de alcool. Testele functionale hepatice sunt normale si celulele hepatice apar de obicei normale la microscopia optica.
Cu exceptia anemiilor hemolitice, sindromul Gilbert este probabil cea mai obisnuita cauza de hiperbilirubinemie neconjugata minora. Pe baza nivelurilor serice ale bilirubinei, se estimeaza ca 3-l0% din indizii populatiei generale au sindrom Gilbert. Acesti pacienti prezinta un deficit partial al bilirubin glucuronozil transferazei. Actitatea lor hepatica de glucuro-nidare a acestora este de aproximativ 30% din normal.
Date genetice indica faptul ca pacientii cu sindrom Gilbert prezinta o exprimare redusa a genei UGT 1, datorita prezentei a doua extranucleotide (TA) in regiunea de initiere a genei (elementul TATAA). Aceste nucelotide de consum interfereaza repetat cu legarea factorului IID, necesar pentru transcriptie, rezultand o exprimare redusa a UGT 1. Unii pacienti prezinta, de asemenea, o scadere a preluarii bilirubinei si accentuarea hemolizei. Scaderea glucuronozil transferazei, singura sau asociata cu diminuarea preluarii bilirubinei pare sa justifice scaderea clearance-ului hepatic al bilirubinei. Scaderea clear-ance-ului si preluarii hepatice a
sarurilor biliare a fost, de asemenea, demonstrata.
Anterior, sindromul Gilbert a fost in mod traditional definit ca o hiperbilirubinemie neconjugata cronica, usoara, in absenta hemolizei. Totusi, folosindu-se studii de cinetica a radiobiliru-binei si ale timpului de injumatatire a eritrocitelor s-au descris cel putin doua forme ale sindromului Gilbert. Un grup include pacientii cu clearance al bilirubinei scazut si fara hemoliza. Al doilea grup include acei pacienti care prezinta si do de hemoliza (adesea oculta) si ca urmare un turnover crescut al bilirubinei. Prezenta simultana a ambelor
tulburari pare a fi intamplatoare la acelasi pacient si nu implica o relatie cauzala. Exista do suplimentare asupra eterogenitatii pacientilor cu sindrom Gilbert. Altfel, unii pacienti prezinta o crestere a lipofuscinei hepatice si o crestere a reticulului endoplasmic neted (REN); altii prezinta o crestere a enzimelor lizozomale hepatice.
O caracteristica a sindromului Gilbert, utila pentru diagnostic, este cresterea bilirubinei serice dupa posturi prelungite sau lipsa de aport caloric. Pacientii cu aceasta afectiune, carora li se administreaza un
regim caloric de 1260 kJ (300kcal) pe zi, timp de doua zile, vor prezenta cresteri cu 25 [imol/1 (1,5 mg/dl) sau mai mult ale nivelului bilirubinei serice, cresterea majora fiind la nivelul fractiunii neconjugate. Pentru obtinerea acestui efect este necesara o scadere a actitatii glucuronozil transferazei. Pacientii cu hemoliza nu prezinta o crestere a bilirubinei serice datorita posturilor. Ca o reflectare a scaderii usoare a glucuronozil transferazei in sindromul Gilbert, (1) nivelurile bilirubinei serice vor scadea cand actitatea enzimei este crescuta datorita administrarii de fenobarbital si (2) bila edentiaza o crestere modesta a bilirubinei mono-conjugate ( elul 294-l).In general, diagnosticul acestei afectiuni benigne dar nu rare se face prin excludere. Sindromul este banuit cand un pacient prezinta hiperbilirubinemie neconjugata usoara cu (1) absenta simptomelor sistemice, (2) fara hemoliza exprimata sau identificabila clinic, (3) teste de rutina normale ale functiei hepatice si (4)
biopsie hepatica (desi in mod uzual nu este necesara) normala la microscopia optica.
Sindromul Crigler-Najjar (tipurile I si II) Afectiunea exista in doua forme. Tipul I este forma clinic severa (initial descrisa de Crigler si Najjar) si se datoreaza absentei glucuronozil transferazei ca rezultat al mutatiei in una din cele 3\' zone comune a genei UGT 1 (sau absentei functiei uneia sau mai multor izoenzime ale transferazei). Tipul II are semne clinice mai moderate datorita unor deficite partiale ale glucuronozil transferazei ca rezultat al mutatiei in zona variabila (exon 1) a genei UGT 1. Diferentele majore sunt rezumate in elul 294-l.
Tipul I (Crigler-Najjar) este o afectiune rara. Copin dezvolta niveluri crescute ale bilirubinei neconjugate serice [340-770 [imol/1 (20-45 mg/dl)]. Absenta enzimei la nivel hepatic poate fi demonstrata prin tehnici enzimatice sau de genetica moleculara. Testele functionale hepatice de rutina sunt normale ca si histologia hepatica. Datorita lipsei de actitate a glucuronozil transferazei, ficatul nu elaboreaza nici o cantitate de bilirubina conjugata; prin urmare, in bila si in ficat nu se secreta nici o cantitate de bilirubina, iar bila este incolora.
Fototerapia poate reduce temporar si tranzitoriu nivelul bilirubinei neconjugate. Fenobarbitalul nu are nici un efect deoarece defectul enzimatic este complet, de aceea nefiind posibila nici un fel de "inductie\" medicamentoasa. Alte alternative sunt reprezentate de plasmafereza, transt hepatic ortotopic si, probabil in itor, terapie genetica cu insertie de gena UGT normala. Copin afectati mor de obicei in primul an de ata, desi unii pacienti au supraetuit pana la doua sau trei decenii. Decesul surne de obicei datorita icterului nuclear. Exista o specie de soareci (Gunn) care prezinta defectul de tip I si este larg folosita ca model animal al sindromului Crigler-Najjar (tipul I).
Pacientii cu tipul II prezinta doar un deficit partial de glucuronozil transferaza si afectiunea lor este mai putin severa. Nivelurile serice ale bilirubinei neconjugate sunt mai joase [103-340 [imol/1 (6-20 mg/dl)], icterul poate sa nu apara pana la adolescenta, iar complicatiile neurologice sunt rare. Bila contine cantitati variabile de bilirubina conjugata cu o crestere semnificativa a celei monoconjugate. Fenobarbitalul este eficient in scaderea nivelului bilirubinei la acesti pacienti, totusi, afectiunea este relativ benigna la cei al caror nivel al bilirubinei este mai mic de 308-340 ^mol/l (18-20 mg/dl).
Deficitul dobandit de glucuronozil transferaza (UGT) Ca orice enzima, glucuronil transferaza este susceptibila a fi inhibata de catre o varietate de agenti si, datorita actitatii scazute a enzimei in perioada neonatala, o astfel de inhibitie poate fi mai edenta la acel moment. Icterul neonatal poate fi agravat sau prelungit la copin tratati cu medicamente ca novobiocin sau cloramfenicol sau cu tamina K. La unii copii hraniti la san, icterul a fost pus pe seama prezentei pregnan-3p,20a-diolului, si a acizilor grasi liberi, inhibitori ai glucuronozil transferazei in
laptele matern. Cand se intrerupe
alaptarea la san, "icterul alaptarii la san\" diminueaza.
Hipotiroidismulintarzie "maturarea\" normala a glucuronozil transferazei. In cazul cretinismului, icterul neonatal se poate prelungi saptamani sau luni. De fapt, prezenta hiperbiliru-binemiei neconjugate prelungite dupa nastere poate fi un indiciu al existentei hipotiroidismului.
La copil, ca si la adult, lezarea celulei hepatice conduce la afectarea glucuronoconjugarii, ca rezultat al actitatii scazute a transferazei. Cu toate acestea, deoarece excretia este probabil treapta care limiteaza rata meolizarii bilirubinei si deoarece aceasta treapta pare a fi implicata in bolile parenchimului hepatic intr-o masura mai mare decat conjugarea, pigmentul care se acumuleaza in sange este predominant bilirubina conjugata.
