Nilul plasmatic al lidocainei dupa administrarea intranoasa scade in doua etape, asa cum este ilustrat in ura 68-l; acest declin bifazic este tipic pentru multe medicamente. Imediat dupa injectarea rapida, practic tot medicamentul se afla in timentul plasmatic, concentratia plasmatica initiala mare (Cpo) reflectand limitarea lui in acest sector. Ulterior, medicamentul este transferat in timentul extravascular, in decursul unei perioade denumita faza de distributie. Pentru lidocaina, faza de distributie este virtual completa in 30 de minute. Urmeaza apoi faza cu rata de declin mai lenta, denumita faza de echilibru sau de eliminare. In cursul acesteia din urma, nilurile plasmatice ale medicamentului se modifica in paralel cu cele tisulare. Desi acest profil de dispozitie este comun multor medicamente administrate intranos, parametrii caracteristici variaza in randul medicamentelor.
Faza de distributie Procesele farmacologice din cursul fazei de distributie depind de existenta unei concentratii a medicamentului la nilul receptorilor similara cu cea plasmatica. In acest caz, efectele farmacologice - fie favorabile, fie adrse - pot fi intense in aceasta faza, din cauza nilurilor plasmatice initial ridicate. De exemplu, dupa o doza mica in bolus (50 mg) de lidocaina, efectele antiaritmice pot fi evidente in timpul fazei initiale, de distributie, dar dispar cand nilul plasmatic scade sub cel minim eficient, chiar inainte de a se atinge echilibrul intre plasma si tesuturi. Astfel, pentru a se mentine efectul medicamentului in timpul fazei de echilibru, trebuie administrate fie o doza unica mare, fie multiple doze mici. Toxicitatea care decurge din concentratiile mari ale unor medicamente in cursul fazei de distributie exclude administrarea intranoasa a unei doze unice de incarcare, ce ar atinge niluri terapeutice in cursul fazei de echilibru. De exemplu, administrarea dozei totale de incarcare de fenitoina in bolus intranos poate provoca colaps cardiovascular, datorita nilurilor ridicate din cursul fazei de distributie. Daca se administreaza intranos o doza de incarcare de fenitoina, aceasta trebuie fractionata la intervale de timp suficiente, pentru a permite o distributie substantiala intre doze (de exemplu, 100 mg la fiecare 3-5 minute). Din moti similare, doza de incarcare (de atac) a multor medicamente de potenta mare, care se echilibreaza rapid cu receptorii lor, este fie divizata in doze fractionate date la intervale de timp sau se administreaza in perfuzie intr-o perioada de timp similara.
Dupa o doza orala care furnizeaza o cantitate echivalenta de medicament in circulatia sistemica, nilurile plasmatice in cursul perioadei initiale dupa administrare nu sunt la fel de ridicate ca dupa o doza in bolus intranos. Deoarece dupa administrarea orala medicamentul nu este absorbit instantaneu si este eliberat in circulatia sistemica mai lent, o mare parte din medicament este deja distribuit atunci cand absorbtia este completa. Astfel, procainamida, care este aproape total absorbita dupa administrarea orala, poate fi administrata oral in doza unica de incarcare de 750 mg, cu risc mic de hipotensiune; in contrast, injectarea medicamentului in doza de incarcare pe cale intranoasa este mult mai putin riscanta prin fractionarea dozei in cate 100 mg la intervale de 5 minute sau prin introducere in perfuzie lenta, pentru a evita hipoten-siunea in cursul fazei de distributie.
Unele medicamente sunt distribuite lent la locurile lor de actiune in timpul fazei de distributie. De exemplu, concentratia digoxinei la nilul receptorilor (si efectul ei farmacologic) nu reflecta nilul ei plasmatic in cursul fazei de distributie. Digoxina este transportata (sau fixata) lent de receptorii ei cardiaci, printr-un proces ce actioneaza pe tot parcursul fazei de distributie. Astfel, nilurile plasmatice scad in cursul fazei de distributie in cateva ore, in timp ce concentratia la locul de actiune si efectul farmacologic cresc. Numai la sfarsitul fazei de distributie, cand medicamentul a atins echilibrul cu receptorul, concentratia plasmatica a digoxinei reflecta efectul farmacologic. Din acest motiv, pentru a controla terapia, trebuie sa existe 6-8 ore de pauza dupa administrare, inainte ca nilurile plasmatice ale digoxinei sa fie masurate.
Faza de echilibru Dupa ce distributia a decurs pana la punctul in care concentratia medicamentului din plasma este in echilibru dinamic cu cea din tesuturi, nilurile plasmatic si tisular descresc in paralel, pe masura ce medicamentul este eliminat din organism. De aceea, faza de echilibru este numita sifaza de eliminare. Masurarea concentratiei plasmatice a medicamentului ofera cea mai buna reflectare a nilului acestuia in tesuturi pe parcursul acestei faze.
Cele mai multe medicamente sunt eliminate printr-un proces cinetic de ordinul I. in cursul fazei de echilibru, o caracteristica a procesului de ordinul I este aceea ca timpul necesar scaderii la jumatate din valoarea initiala a nilului plasmatic al medicamentului (timp de injumatatire, t1/2) este acelasi, indiferent de punctul ales pe curba nilului plasmatic ca punct de pornire pentru masurare. O alta caracteristica a procesului de ordinul I este faptul ca reprezentarea semilogaritmica a concentratiei plasmatice in functie de timp in cursul fazei de echilibru este liniara. Dintr-o astfel de diagrama (ura 68-l) se poate observa ca timpul de injumatatire a lidocainei este de 108 minute.
Daca se cunoaste t1/2, se poate calcula ce cantitate din doza administrata ramane in organism in orice moment dupa administrarea medicamentului. elul 68-l arata cum se modifica cantitatea din doza administrata in decursul a 5 timpi de injumatatire succesivi.
Din punct de dere clinic, eliminarea este practic completa cand atinge 90%. De aceea, din scopuri practice, un proces de eliminare de ordinul I este implinit dupa 3-4 timpi de injumatatire.
