Substantele cu actiune directa pe musculatura neteda sunt compusi care isi realizeaza efectul actionind pe structuri prezente in fibra musculara neteda, in timp ce substantele cu actiune indirecta influenteaza actiunile unor produsi endogeni care in mod fiziologic intervin in controlul activitatii musculaturii netede.

I. STIMULANTE ALE CONTRACTIEI

Aceasta categorie de substante este folosita in clinica pentru influentarea activitatii musculaturii netede.

A. uterine (medicamentele ocitocicE);

B. vasculare (medicamentele folosite pentru terapia migrenei, a unor afectiuni venoase, a colapsului vascular etc.);
C. digestive (colecistokinetice, unele purgative s.a.).

I.A. Ocitocice

In practica medicala se folosesc trei tipuri de agenti farmacologici care stimuleaza contractia uterina:

1. ocitocina si derivatii sai sintetici;

2. derivati din ergot (ergometrina, metilergometrinA);

3. prostaglandinele din seriile E si F.

I.A.1. Ocitocina

Ocitocina si vasopresina sunt hormoni peptidici sintetizati in neuronii din nucleii supraoptic si paraventricular din hipotalamus. Prin axonii acestor neuroni, ambii hormoni sunt transportati in neurohipofiza unde se depoziteaza si de unde se elibereaza in circulatie in functie de necesitati.
Ocitocina nu are rol esential in declansarea si mentinerea travaliului, fapt sustinut de observatia ca gravidele cu diabet insipid, la care eliberarea ambilor hormoni retrohipofizari este total insuficienta, nasterea se poate desfasura in conditii normale. In prezent se admite ca declansarea travaliului este un fenomen complex care presupune intrepatrunderea unor factori materni, placentari si fetali.
In mod cert, ocitocina determina contractia uterina postpartum precum si ejectia laptelui prin contractia celulelor mioepiteliale asociate acinilor glandei mamare.
Farmacocinetica Avind o structura peptidica, ocitocina nu poate fi administrata oral (este degradata de enzimele proteolitice digestivE). In schimb, acest hormon este bine absorbit prin mucoasele bucala si nazala. De asemenea, ocitocina se poate administra in injectii i.v. (durata efectului este de 3-5 minutE) sau i.m. (durata efectului este de 60 minutE); cel mai frecvent se administreaza in perfuzii i.v. Este inactivata in rinichi si in singe sub actiunea ocitocinazei placentare circulante.
Farmacodinamie
Miometru Ocitocina administrata in perfuzie i.v. determina contractii coordonate ale musculaturii netede a uterului gravid. Sensibilitatea miometrului la actiunea ocitocinei este cu atit mai mare cu cit sarcina este mai apropiata de termen. Undele contractile care se deplaseaza dinspre fundul uterului catre zona cervicala au amplitudine si frecventa dependente de doza: la doze mari, ocitocina determina contractii intense si frecvente, astfel incit, in intervalul dintre doua contractii succesive, miometrul nu se mai poate relaxa, producindu-se astfel contractii tetanice. Acestea pot conduce la interferarea fluxului sangvin placentar si, in consecinta, la suferinta fetala prin hipoxie si chiar la moartea fatului. Administrarea de ocitocina in doze terapeutice, conduce la o activitate contractila uterina asemanatoare celei fiziologice.
Glanda mamara Ocitocina produce contractia celulelor mioepiteliale de la nivelul acinilor glandei mamare, ceea ce determina ejectia laptelui. Acest efect poate fi utilizat la primipare pentru facilitarea alaptarii sugarului in primele zile dupa nastere, cind mecanismul reflex prin care suctiunea mamelonului declanseaza eliberarea ocitocinei din neurohipofiza este incomplet format. In aceste situatii, administrarea intranazala (sub forma de spraY), a ocitocinei faciliteaza alimentatia naturala a sugarului.
Rinichi Ocitocina are efect antidiuretic, dar de intensitate mult mai slaba comparativ cu ADH. Totusi la doze mari, ocitocina poate produce "intoxicatie cu apa", mai ales la paciente cu afectiuni renale sau cu preeclampsie.
Aparat cardio-vascular Ocitocina produce vasodilatatie cu hipotensiune arteriala tranzitorie si tahicardie reflexa atunci cind se administreaza i.v. in bolus.
Indicatii: inducerea si mentinerea travaliului in ultimele luni de sarcina la gravidele cu preeclampsie; avort incomplet (pentru evacuarea produsului de conceptiE); tratarea inertiei uterine postpartum; inducerea lactatiei.
Contraindicatii: suferinta fetala; hipertonie uterina; fragilitate uterina (de exemplu, interventie cezariana in antecedentE); prezentatie anormala; disproportie fat-bazin; alte situatii care predispun la ruptura uterina.
Efecte adverse: hipotensiune arteriala tranzitorie, tahicardie si modificari electrocardiografice dupa administrare i.v. in bolus; "intoxicatie cu apa", cind se administreaza in doze mari; contractii excesive ale miometrului (in caz de supradozaJ) care pot provoca suferinta fetala sau ruptura uterina.
Desamino-oxitocina este un derivat sintetic de ocitocina cu proprietati farmacologice asemanatoare hormonului natural, dar cu activitate de circa doua ori mai mare si efect mai prelungit.

I.A.2. Derivati din ergot
In boabele de cereale, in special in cele de secara, se poate dezvolta un fung parazit, Claviceps purpurea, numit si ergot. Acesta foloseste continutul bobului ca suport nutritiv si realizeaza o formatiune incurbata, neagra, dura, numita sclerotium, sau popular, cornul secarei. Extractele din ergot contin o mare varietate de substante farmacologic active (Ach, histamina, tiramina, alcaloizI).

Cei peste 20 de alcaloizi prezenti in ergot au structuri chimice derivate din acidul lisergic si se impart in doua categorii: alcaloizi aminoalcooli si alcaloizi peptidici. Toti alcaloizii din ergot influenteaza musculatura neteda, unii fiind relativ selectivi pe musculatura vasculara, altii pe miometru. De asemenea, exista si alcaloizi care poseda importante actiuni la nivelul SNC.
Efectele derivatilor din ergot sunt puse pe seama actiunii acestora pe receptori catecolaminergici si serotoninergici vasculari (tabeL).
Derivatii din ergot sunt folositi in principal pentru tratamentul urmatoarelor stari patologice:
. hemoragii uterine postpartum sau postabortum (ergometrina, metilergometrinA); migrena (ergotamina, metisergid, dihidroergotaminA); insuficienta vasculara cerebrala (dihidroergotoxinA); boala Parkinson si hiperprolactinemia (bromocriptinA).
Ergometrina (ergonovinA) este singurul alcaloid prezent in cantitati mari in extractele apoase din ergot, deoarece restul alcaloizilor sunt relativ insolubili in apa. Face parte din categoria alcaloizilor aminoalcooli.
Tabel. Actiunile principalilor derivati din ergot la nivelul receptorilor adrenergici, serotoninergici si dopaminergici si efectul lor pe fibra musculara uterina.
Derivati de ergot -adrenergici serotoninergici
R.dopaminergici

Miometru

predominant vasculari

Ergotamina

'' (PA)

+ (PA)

0

**

Dihidroergotamina

'''(PA)

+ (PA)

0

*

Metisergid

+/0

''' (PA)

+/0

0

Ergometrina

+

' (PA)

+

***

Bromocriptina

'

'''

+++

**

LSD

0

'''

+++

**
Legenda: +=agonist; '=antagonist; *=contractia miometrului; 0=fara efect; (PA)=agonist partial

Farmacodinamie Ergometrina produce contractia selectiva a miometrului, probabil prin stimularea receptorilor beta-adrenergici si/sau a receptorilor pentru 5HT. Efectul este dependent de starea functionala a uterului: de obicei, ergometrina influenteaza putin miometrul care se contracta normal in cursul travaliului, dar initiaza contractii puternice si prelungite cind miometrul este relaxat. Ergometrina prezinta si efect vasoconstrictor moderat.
Farmacocinetica Dupa administrare p.o., i.m. sau i.v. ergometrina actioneaza rapid (in citeva minutE), durata efectului fiind de 3-6 ore. Se metabolizeaza prin hidroxilare la inelul A, urmata de glucuronoconjugare si se elimina atit biliar cit si renal.
Efecte adverse: varsaturi prin stimularea receptorilor D2 din centrul vomei (zona chemoreceptoare "trigger"); HTA insotita de cefalee si tulburari vizuale.
Indicatii: tratamentul hemoragiilor postpartum sau postabortum; menoragii, metroragii.
Contraindicatii: sarcina; travaliu; insuficienta hepatica; insuficienta renala.

Metilergometrina (metilergonovinA) este un derivat semisintetic cu efecte similare, dar cu actiune mai selectiva pe miometru.

I.B. VASOCONSTRICTOARE

I.B.1. Hormonul antidiuretic (vasopresinA)

Hormonul antidiuretic (ADH) are ca actiune principala reglarea continutului de apa din organism prin influentarea permeabilitatii pentru apa a tubilor distali si colectori ai nefronului. La doze mari ADH determina si un puternic efect vasoconstrictor, fapt pentru care a fost denumit initial vasopresina.
Mecanism de actiune.Farmacodinamie Efectul antidiuretic al ADH este mediat de receptori specifici (V2) situati la nivelul tubilor distali si colectori ai nefronului; stimularea acestor receptori conduce activarea adenilat-ciclazei urmata de cresterea productiei de cAMP.
Contractia musculaturii netede vasculare realizata de vasopresina se datoreaza stimularii unui alt tip de receptori, denumiti V1. Afinitatea ADH pentru receptorii V1 s-a dovedit a fi mult mai redusa decit pentru receptorii V2, ceea ce explica faptul ca efectul vasoconstrictor apare la doze mult mai mari decit cele necesare pentru realizarea efectului antidiuretic. Selectivitatea efectului contractil al ADH pe musculatura neteda vasculara este relativa, deoarece la doze mari produce si contractia musculaturii netede gastro-intestinale si uterine.
Alte efecte ale ADH: accelereaza glicogenoliza hepatica; stimuleaza agregarea si degranularea plachetara; creste concentratia plasmatica a factorului VIII al coagularii.
Indicatii: diabet insipid (ca terapie de substitutiE); hemoragii de la nivelul varicelor esofagiene (deoarece efectul vasoconstrictor este mai accentuat in teritoriul splanhniC).
Contraindicatii: cardiopatie ischemica; sarcina; HTA; epilepsie.
Efecte adverse: insuficienta coronariana acuta; dureri abdominale; cefalee; palpitatii; spasm uterin.

I.B.2. Derivati din ergot
Actiunea alcaloizilor din ergot asupra fibrei musculare netede este dependenta de tipul de alcaloid, de teritoriul vascular unde actioneaza si de specie.
La om, ergotamina produce contractie intensa si prelungita in majoritatea teritoriilor vasculare. Acest efect este partial antagonizat de alfa-blocantele conventionale, de tipul fentolaminei; ergotamina exercita asadar o actiune de tip alfa-stimulant. Pe de alta parte, acest alcaloid antagonizeaza efectul hipertensiv al adrenalinei, fenomenul fiind pus pe seama unei actiuni de tip alfa-blocant care releva efectul beta2-stimulant al adrenalinei. Deci, in prezenta ergotaminei, adrenalina gaseste ocupati receptorii alfa-adrenergici (care mediaza vasoconstrictiA), dar stimuleaza receptorii beta-adrenergici (care mediaza vasodilatatiA). In concluzie, ergotamina realizeaza o actiune de tip agonist partial pe receptorii alfa-adrenergici.
Efectul vasoconstrictor al ergotaminei, dar si al altor derivati din ergot (ergometrina, metisergid s.a.) nu se realizeaza numai pe seama influentarii receptorilor alfa, ci si printr-o actiune de tip agonist partial pe receptorii 5HT2.
Pentru efectele lor la nivel vascular, derivatii din ergot cu efect vasoconstrictor (ergotamina, metisergid, dihidroergotaminA) si au gasit utilizare in terapia migrenei si a hipotensiunii arteriale.
Majoritatea derivatilor hidrogenati din ergot (dihidroergotoxinA) au efect alfa-blocant pur, fiind practic lipsiti de activitate intrinseca. In consecinta, astfel de substante prezinta efecte vasodilatatoare si sunt folosite in terapia hipotensiunii arteriale, a insuficientei circulatorii cerebrale sau in vasculopatii periferice.

II. INHIBITOARE ALE CONTRACTIEI MUSCULATURII NETEDE

II.A. SPASMOLITICE

Substantele spasmolitice sau antispastice inlatura contractura muschilor netezi produsa de factori diversi, inlatura durerea care insoteste spasmul si reduce tonusul muscular fiziologic. Termenul "antispastic" sugereaza un efect profilactic, in timp ce termenul "spasmolitic" sugereaza un efect curativ. In mod normal nu se face distinctie intre cei doi termeni.
In general, antispasticele actioneaza asupra tuturor muschilor netezi, dar in mod obisnuit sunt folosite pentru efectele lor asupra tractului uro-genital, aparatului biliar si tractului gastro-intestinal.
In clinica se folosesc doua grupe de antispastice:
1. antispastice neurotrope, care includ toate antimuscarinicele.
2. antispastice miotrope, care au ca prototip papaverina.

II.A.2. Papaverina (PavadonŽ) este un alcaloid izochinolinic cu structura chimica inrudita cu morfina prezent in mai multe specii de mac.
Farmacocinetica Se absoarbe bine atit dupa administrare parenterala cit si orala. Este transportata in singe legata in proportie de 90% de proteinele plasmatice, se metabolizeaza hepatic iar metabolitii se elimina renal. Timpul de injumatatire plasmatica este de 1-2 ore.
Farmacodinamie Principalul efect al papaverinei este de a relaxa neselectiv musculatura neteda, mai ales in conditiile in care tonusul muscular este crescut. Efectul se manifesta la nivelul tubului digestiv, veziculei biliare, cailor urinare, bronhiilor si vaselor sangvine (inclusiv in teritoriile coronarian si cerebraL). Exercita si actiune deprimanta asupra conducerii atrio-ventriculare, scade excitabilitatea miocardului si prelungeste perioada refractara.
Mecanismul de actiune al papaverinei este neclar, dar pare a implica inhibarea fosfodiesterazei si blocarea canalelor membranare pentru calciu.
Indicatii: combaterea starilor spastice intestinale, biliare, ureterale, vasculare, uterine; terapia astmului bronsic (in asociere cu alte bronhodilatatoarE); terapia cardiopatiei ischemice (in asociere cu alte coronarodilatatoarE).
(Ultimele doua indicatii sunt astazi din ce in ce mai mult evitate, datorita eficientei reduse a acestei substantE).
Contraindicatii: glaucom; hipertensiune intracraniana; aritmii cardiace.
Efecte adverse: aritmii (uneori fatale dupa administrare intravenoasa rapidA); congestia fetei; tulburari digestive; somnolenta; disfunctii hepatice minore.
Ethaverina si eupaverina sunt derivati de sinteza ai papaverinei cu efect antispastic ceva mai puternic, dar care nu s-au impus in terapie. Mebeverina este un antispastic de sinteza folosit mai ales in tratarea unor stari spastice ale colonului.

II.B. VASODILATATOARE
Vasodilatatoarele constituie un grup heterogen de substante, multe dintre ele fiind larg folosite in terapia unor afectiuni cronice (HTA, insuficienta cardiaca, vasculopatiile obstructive perifericE) sau acute (criza hipertensivA) - afectiuni frecvent intilnite in practica medicala.
Vasodilatatoarele cu actiune directa (care isi realizeaza efectul actionind pe structuri biologice prezente la nivelul fibrei musculare netede vascularE) pot fi grupate dupa mecanismul lor de actiune astfel:
1. blocante ale canalelor de calciu voltaj dependente (ex. nifedipinA);
2. vasodilatatoare care actioneaza prin cresterea concentratiei de nucleotide ciclice (ex. unele metilxantinE);

3. vasodilatatoare care deschid canalele membranare pentru potasiu (ex. diazoxiD);
4. vasodilatatoare cu actiune pe receptori vegetativi (alfa1-blocante, beta-stimulantE);
5. vasodilatatoare cu mecanism de actiune necunoscut.

II.B.1. Blocantele canalelor de calciu
In fibra musculara striata, cresterea concentratiei intracitoplasmatice de calciu necesara activarii contractiei se realizeaza in principal prin mobilizarea calciului din depozitele celulare (reticulul sarcoplasmatiC). In contrast, fibra musculara neteda necesita un influx transmembranar de Ca2+ care se realizeaza prin canale ionice.
Blocantele canalelor pentru Ca2+ utilizate astazi in terapie inhiba deschiderea canalelor membranare voltaj-dependente de tip L care se gasesc in numar mare in musculatura neteda vasculara, dar sunt prezente si la nivelul miocardului si al tesutului excitoconductor nodal. Aceste substante se clasifica din punct de vedere structural si al caracteristicilor farmacologice in 3 categorii principale:
. derivati dihidropiridinici (ex: nifedipina, nitrendipina, nimodipina s.a.)
. derivati benzotiazepinici (ex. diltiazeM);
. derivati papaverinici (verapamil, galopamil, tiapamiL).
La acestea se adauga unele subst. mai putin active si cu pondere mai redusa in terapia actuala:
. derivati difenilpiperazinici (ex. cinarizina, flunarizinA);
. difenilpropilamine (ex. fendilina, prenilaminA);

. alte tipuri de substante (ex. bepridiL).

Dintre grupele de substante enumerate, efectele vasodilatatoare cele mai marcate le poseda derivatii dihidropiridinici.
Drogurile din grupa verapamilului au actiune minora asupra vaselor, in schimb exercita efecte importante la nivel cardiac (scad frecventa cardiaca si forta de contractie, au proprietati antidisritmicE). Diltiazemul are efecte intermediare intre nifedipina si verapamil, producind atit arteriolodilatatie cit si deprimarea activitatii cardiace.
Farmacocinetica Blocantele canalelor de Ca2+ se absorb pe cale digestiva, si se cupleaza in proportie mare cu proteinele plasmatice (80-90%). Timpul de injumatatire plasmatica pentru aceste substante are, in general, valori cuprinse intre 3 si 6 ore. Se metabolizeaza in proportie mare la nivel hepatic si se elimina urinar.
Farmacodinamie Majoritatea tipurilor de muschi netezi sunt dependenti de influxul transmembranar de Ca2+ pentru realizarea tonusului bazal si a raspunsurilor contractile. Blocantele canalelor de Ca2+ relaxeaza fibra musculara neteda. Efectul este mai intens la nivel vascular, dar este demonstrat si pentru muschii netezi bronhiolari, gastro-intestinali, uterini. Arteriolele par a fi mai sensibile decit venulele, ceea ce explica de ce scaderea tensiunii arteriale produsa de unele blocante de Ca2+ (ex. Nifedipina nu este insotita de hipotensiune ortostatica. Scaderea rezistentei vasculare periferice realizata prin arteriolodilatatie si, in consecinta, reducerea consumului de oxigen al miocardului, este unul din mecanismele prin care acesti agenti farmacologici aduc beneficiu terapeutic in angina de efort. La bolnavii cu angina Prinzmetal a fost demonstrat efectul nifedipinei de reducere a tonusului coronarian.
In afara influentarii tonusului vascular si efectelor la nivel cardiac, blocantele canalelor de calciu mai poseda si alte efecte farmacodinamice:
(1) inhibarea unei glicoproteine (notata P170) responsabila de transportul unor substante (de exemplu citostaticE) din interiorul in afara celulelor, inclusiv din celulele neoplazice. Acest efect este folosit in chimioterapia anticanceroase pentru redobindirea sensibilitatii la citostatice a unor tumori maligne; (2) efect antiateromatos demonstrat la iepure, dar incert la om; (3) inhibarea secretiei de insulina (la doze mai mari decit cele folosite in terapie.
Indicatii Blocantele de Ca2+ sunt folosite in principal in terapia HTA si a anginei pectorale (nifedipina, diltiazeM) si in tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare (verapamiL); ele s-au dovedit eficace si in cardiomiopatia hipertrofica obstructiva, sindromul Raynaud si in migrena. Nimodipina si nicardipina produc vasodilatatie relativ selectiva In teritoriul cerebral, de aceea sunt folosite in terapia insuficientei circulatorii cerebrale.

Contraindicatii: hipotensiune arteriala; tulburari de conducere atrioventriculara; boala nodului sinusal; insuficienta cardiaca; bradicardie; intoxicatie cu digitala.
Efectele adverse cele mai importante ale blocantelor de Ca2+ apar la doze excesive si constau in bradicardie, bloc atrio-ventricular, insuficienta cardiaca - pentru verapamil si diltiazem - si hipotensiune arteriala pentru nifedipina. La doze terapeutice, efectele adverse sunt minore si constau in roseata cutanata, ameteli, greturi, constipatie, edeme; in aceste situatii de obicei nu se impune oprirea tratamentului.

II.B.2. Subst. vasodilatatoare care actioneaza prin cresterea conc. de nucleotide ciclice

II.B.2.a. Crestera concentratiei de cGMP in fibra musculara neteda vasculara conduce la vasodilatatie si se poate realiza prin stimularea guanilat-ciclazei, enzima care transforma GTP in cGMP. Acumularea de cGMP determina activarea unei proteinkinaze responsabila pentru defosforilarea lanturilor usoare ale miozinei, ceea ce va conduce la relaxare musculara.
Guanilatciclaza din fibra musculara neteda este stimulata de peptidul atrial natriuretic (ANP) sau de EDRF ("endothelial derived relaxing factor") ca raspuns la actiunea unor vasodilatatoare cu actiune indirecta (ex. acetilcolina, histamina s.a.). Receptorul pentru ANP este o proteina transmembranara al carei domeniu intracelular are activitate de tip guanilatciclaza, in timp ce EDRF pare a stimula o guanilatciclaza diferita, solubila in citoplasma.a1. Nitratii si nitritii organici, reprezinta o clasa de substante dintre care unele sunt folosite in terapia cardiopatiei ischemice: nitroglicerina, pentaeritritil-tetranitratul si isosorbid-dinitratul dintre nitrati si nitritul de amil dintre nitriti.
Mecanismul de actiune al nitratilor si nitritilor organici include ca etapa cheie generarea in fibra musculara neteda a oxidului nitric (NO), substanta care in mod fiziologic este sintetizata in celula endoteliala si care s-a dovedit a fi aceeasi cu factorul relaxant derivat din endoteliu (EDRF - "Endothelial Derived Relaxing Factor". Avind solubilitate mare in lipide, nitritii si nitratii organici traverseaza rapid membranele biologice si astfel ajung rapid din singe in citoplasma fibrei musculare netede vasculare. Prin reactia cu gruparile tiolice ale proteinelor tisulare, ei genereaza ionul nitric (NO2-) care se transforma rapid in oxid nitric. Acesta la rindul sau, se combina in citoplasma cu radicali tiolici si genereaza nitrozotioli care au proprietatea de a activa guanilat-ciclaza, determinind acumularea de cGMP in celula, consecutiv producindu-se relaxarea musculara.
Farmacodinamie Nitratii si nitritii organici relaxeaza musculatura neteda vasculara , alte tipuri de muschi netezi fiind influentati in masura mult mai mica.La doze mici, vasodilatatia este dominanta in teritoriul venos, ceea ce are ca urmare scadere presiunii venoase centrale. Debitul cardiac si tensiunea arteriala nu se modifica insa prea mult datorita tahicardiei prin reflex simpatic. La doze mari se produce atit venodilatatie cit si arteriolodilatatie, ceea ce face ca tensiunea arteriala sa scada, in special in ortostatism.
La nivel cerebral aceste substate produc vasodilatatie importanta a arterelor de calibru mare, ceea ce determina cefalee pulsatila. La nivelul arterelor coronare normale fluxul sangvin este crescut, iar unele studii sugereaza ca in prezenta leziunilor ateromatoase, s-ar produce o redistribuire a fluxului sangvin dinspre zonele normale catre zonele ischemice. Majoritatea datelor experimentale converg spre ideea ca efectul terapeutic al acestor substante in cardiopatia ischemica se datoreaza in primul rind scaderii necesarului de oxigen al miocardului prin scaderea atit a presarcinii (prin venodilatatiE), cit si a postsarcinii (prin arteriolodilatatiE).

Farmacocinetica Utilizarea clinica a nitratilor si nitritilor organici este puternic influentata de existenta unei nitrat-reductaze hepatice cu activitate mare, care indeparteaza rapid gruparile active. De aceea, biodisponibilitatea pentru absorbtia digestiva este extrem de redusa (de obicei sub 10%). Pe de alta parte, liposolubilitatea mare a acestor substante permite administrarea lor pe cale transmucoasa (sublingual, inhalatoR), care ofera posibilitatea unei absorbtii rapide si evita efectul primului pasaj hepatic. Dupa administrarea sublinguala efectul se instaleaza foarte rapid (de la citeva zeci de secunde pina la citeva minutE) si dureaza 15-30 minute. Cind se doreste o durata de actiune mai lunga, sunt folosite preparate cu administrare orala, care elibereaza lent substanta activa, in doze suficient de mari pentru a realiza concentratii plasmatice utile, chiar in conditiile metabolizarii intense la prima trecere prin ficat. Pentru obtinerea efectelor prelungite, se folosesc de asemenea sisteme transdermice de administrare (TTS - "transdermal therapeutical systems"), sau preparate pentru administrare sublinguala dar cu absorbtie lenta.
Odata absorbiti, nitratii au un timp de injumatatire plasmatica de 2-8 minute. Unii metaboliti partial denitrati poseda efecte vasodilatatoare si au un timp de injumatatire mult mai mare (circa 3 orE). Compusii mononitrati si dinitrati sunt responsabili probabil in cea mai mare masura de efectul terapeutic al nitroglicerinei administrata oral. Metabolitul 5-mononitrat al isosorbid dinitratului este activ si poate fi administraat ca atare.
Eliminarea acestor compusi se face in principal prin rinichi, sub forma de metaboliti denitrati si glucuronoconjugati.
Nitritul de amil si compusii inruditi sunt lichide volatile care se administreaza pe cale inhalatorie. Din punct de vedere farmacocinetic prezinta proprietati similare nitratilor administrati sublingual. Utilizarea lor terapeutica este mult mai restrinsa.
Indicatii: cardiopatia ischemica (angina pectorala, infarctul miocardiC).
Contraindicatii: hipertensiunea intracraniana (datorita efectului vasodilatator intens in teritoriul cerebraL); cardiopatia hipertrofica obstructiva (deoarece accentueaza evacuarea ventricularA).
Efectele adverse apar in special la doze mari si se constau in: hipotensiune arteriala; lipotimii; cefalee pulsatila (prin dilatatia vaselor meningeE); cresterea presiunii intraoculare; methemoglobinemie (prin combinarea ionului nitrit cu hemoglobinA); toleranta apare in conditiile administrarii sublinguale frecvente (de mai multe ori pe zI) timp de peste o saptamina si dispare dupa citeva zile de la intreruperea administrarii.
In practica medicala, toleranta apare cel mai frecvent cind se folosesc preparate retard, care asigura concentratii plasmatice ridicate pe toata durata zilei. In cazul acestora, o pauza de 8 ore pe zi in administrarea preparatului previne instalarea tolerantei.a2. Nitroprusiatul de sodiu (nitrofericianura de sodiU) este un vasodilatator puternic al carui mecanism de actiune este asemanator cu cel al nitratilor organici (conduce la formarea de oxid nitric in fibra musculara neteda vasculara.
Farmacocinetica Nitroprusiatul se administreaza intotdeauna parenteral, in perfuzii i.v.; nu poate fi administrat oral deoarece se degradeaza in tubul digestiv inainte de a fi absorbit. Solutia proaspata de nitroprusiat are culoare slab bruna si are tendinta (mai ales cind este expusa la luminA) de a-si schimba culoarea catre albastru - datorita formarii prin hidroliza de tiocianat, compus care se transforma in cianat feros (de culoare albastrA). Datorita acestui fapt, solutia de nitroprusiat trebuie preparata extemporaneu si administrata i.v. in cel mult 4 ore de la preparare, iar flaconul va fi invelit in hirtie neagra. Nitroprusiatul se metabolizeaza in ficat la tiocianat, timpul sau de injumatatire plasmatica fiind de citeva minute.
Farmacodinamie
Spre deosebire de nitrati, care la doze obisnuite dilata preferential vasele de capacitanta, nitroprusiatul actioneaza in mod egal atit pe vene cit si pe artere. Administrarea de nitroprusiat va conduce astfel la o scadere atit a presiunii venoase centrale cit si a tensiunii arteriale; debitul cardiac nu sufera modificari importante datorita tahicardiei reflexe. Durata efectului este foarte scurta (citeva minute de la oprirea perfuzieI).
Nitroprusiatul are efect antianginos mai puternic decit nitratii si poseda mai putine efecte adverse. Cu toate acestea, utilizarea sa este mult limitata de particularitatile farmacocinetice si de modalitatea de administrare.
Indicatii: insuficienta ventriculara stinga; encefalopatia hipertensiva; feocromocitom; glomerulonefrita acuta; controlul tensiunii arteriale in cursul anesteziei generale; alte situatii patologice in care se impune o scadere rapida a tensiunii arteriale.
Contraindicatii: sarcina; HTA compensatorie (ex. coarctatia de aortA).
Efecte adverse: dureri abdominale; palpitatii; fibrilatii ale musculaturii striate; dupa administrari prelungite se poate produce intoxicatie cu tiocianat, manifestata prin greturi, varsaturi, fenomene de hipotiroidie.

II.B.2.b. Cresterea concentratiei de cAMP se poate realiza prin doua mecanisme:
* cresterea productiei de cAMP prin stimularea adenilat-ciclazei;
** inhibarea degradarii cAMP la 5i-AMP prin inhibarea fosfodiesterazei.
Acumularea de c-AMP in fibra musculara neteda stimuleaza o proteinkinaza specifica ce realizeaza fosforilarea lantului usor al miozinei, fosforilare urmata de o succesiune de evenimente moleculare ce conduc la relaxare musculara.
Activitatea adenilat-ciclazei este crescuta de mai multe categorii de agenti farmacologici:
- stimulante beta-adrenergice

- unii icosanoizi

Fosfodiesteraza din fibra musculara neteda vasculara poate fi inhibata prin:
I) Metilxantine;iI) Papaverina si derivatii sai.
I) Metilxantinele
Metilxantinele naturale - teofilina, teobromina, cafeina, prezinta efect relaxant asupra musculaturii netede vasculare, dar de intensitate redusa.
Mecanismul de actiune al metilxantinelor este neclar. Aceste substante inhiba fosfodiesteraza, dar la concentratii mai mari decit cele realizate in doze terapeutice. Numeroase date experimentale arata ca acest grup de substante au si o actiune blocanta pe receptorii pentru adenozina, dar nici aceasta explicatie nu lamureste deplin efectele lor farmacologice. In mod clasic, metilxantinele sunt incluse in categoria inhibitorilor fosfodiesterazei.
Desi au fost folosite mult timp ca vasodilatatoare, aceasta aplicatie terapeutica este astazi practic abandonata, datorita dezvoltarii unor medicamente mai eficiente. Metilxantinele naturale sunt in continuare folosite pentru efectul stimulant la nivelul SNC (cafeina, teofilinA) si pentru efectul bronhodilatator (teofilinA).
Metilxantinele de sinteza
Pentoxifilina este un derivat metilxantinic sintetic, avind unele proprietati farmacodinamice particulare, care il deosebesc mult de analogii sai naturali.
Farmacocinetica Se absoarbe rapid din tubul digestiv si circula in singe legata intr-o buna masura de eritrocite. Se metabolizeaza in hematii si in ficat. Eliminarea se realizeaza predominant urinar, sub forma de metaboliti si este aproape completa dupa 12 ore.
Farmacodinamie Principalele efecte farmacologice ale pentoxifilinei sunt:
1. cresterea deformabilitatii eritrocitare cu favorizarea curgerii hematiilor (care au un diametru de 7-8 M) prin capilare (cu diametrul de 3-5 M);
2. inhibarea adezivitatii plachetare si a tendintei de aglutinare a hematiilor, aceste efecte avind drept consecinta reducerea viscozitatii sangvine;
3. vasodilatatie periferica de intensitate modesta, totusi superioara metilxantinelor naturale.

In consecinta, pentoxifilina amelioreaza microcirculatia si favorizeaza nutritia si oxigenarea tisulara in afectiunile vasculare obstructive cronice.
Indicatii: arteriopatii obstructive periferice cronice de natura aterosclerotica, diabetica etc.; sindrom Raynaud; insuficienta circulatorie cerebrala.
Contraindicatii: infarct miocardic recent; insuficienta cardiaca.
Efectele adverse sunt rare si de importanta minora (greturi, gastralgii, palpitatiI).iI) Papaverina, alcaloid izochinolinic, prezinta efect vasodilatator datorat probabil inhibarii fosfodiesterazei, dar si altor mecanisme de actiune. Utilizarea papaverinei ca vasodilatator este practic abandonata.

II.B.3. Vasodilatatoare care actioneaza prin deschiderea canalelor membranare pentru potasiu
Unele substante sunt capabile sa relaxeze fibra musculara neteda prin deschiderea unor canale membranare pentru K+, efluxul rapid de K+ determinind hiperpolarizare membranara si inhibarea generarii potentialului de actiune. Deschiderea acestor canale ionice este declansata de scaderea concentratiei intracelulare de ATP. Vasodilatatoare cum sunt diazoxid, minoxidil, pinacidil, cromokalim, actioneaza antagonizind efectul ATP de deschidere a acestor canale ionice.a. Diazoxid este un medicament cu structura chimica asemanatoare diureticelor tiazidice, care poseda si ele efecte vasodilatatoare dar de intensitate mai redusa.
Farmacocinetica Diazoxidul se absoarbe digestiv, dar efectul vasodilatator intens pe care il poseda apare numai dupa administrare i.v., cind se realizeaza rapid concentratii plasmatice inalte. Circula in plasma legat in proportie mare (90%) de proteinele plasmatice, in special de albumine. Datorita capacitatii saturabile de legare a acestora, variatii mici ale dozei produc modificari ample ale fractiei libere (fractia activa farmacodinamiC), si in consecinta se produc variatii mari ale raspunsului biologic in functie de doza administrata. De asemenea, legarea masiva la albumine explica de ce durata actiunii diazoxidului este mult mai scurta (1-4 ore decit timpul sau de injumatatire plasmatica (circa 30 orE).
Diazoxidul traverseaza bariera hematoencefalica si placentara; se elimina in secretia lactata.
Farmacodinamie Principalul efect farmacodinamic al diazoxidului este vasodilatatia predominant arteriolara urmata de scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice, tahicardie reflexa si cresterea debitului cardiac.
Desi este inrudit structural cu diureticele tiazidice, diazoxidul are un efect opus acestora, inhibind eliminarea urinara de Na+ si apa. Determina hiperglicemie prin inhibarea eliberarii de insulina si inhiba eliminarea urinara de acid uric (ambele efecte se regasesc si la diureticele tiazidicE).
Indicatii: crize de HTA; realizarea hipotensiunii arteriale controlate; hiperinsulinism.
Contraindicatii: alergie la tiazide; HTA de cauza malformativa (sunturi arterio-venoase, coarctatia de aorta etc.).
Efecte adverse: retentie hidrosalina; hiperglicemie; insuficienta circulatorie coronara sau cerebrala; hipertrihoza; hiperuricemie; aritmii cardiace.b. Minoxidil este un vasodilatator puternic, cu durata lunga de actiune.

Farmacocinetica Se absoarbe in proportie mare dupa administrare orala, se metabolizeaza aproape complet la nivel hepatic si se elimina urinar ca metaboliti. Timpul de injumatatire plasmatica este de circa 4 ore.
Farmacodinamie Efectul vasodilatator al minoxidilului se manifesta predominant la nivelul arteriolelor Prin riposta simpatica determina tahicardie si cresterea debitului cardiac. Produce retentie hidrosalina severa manifestata uneori prin edeme generalizate, hepatomegalie, staza pulmonara, hidropericard. Produce hipertrihoza la majoritatea bolnavilor tratati, de aceea a fost incercat in administrare topica pentru combaterea calvitiei.
Indicatia principala o constituie hipertensiunea arteriala, insa datorita efectelor sale adverse este pastrat ca medicatie de rezerva.
Contraindicatii: hipertensiunea pulmonara din stenoza mitrala; infarctul miocardic recent.
Efecte adverse: agravarea anginei pectorale; modificarea trasaturilor fetei; tulburari digestive; eruptii cutanate.

II.B.4. Vasodilatatoare cu mecanism de actiune necunoscut
Hidralazinoftalazine (hidralazinE)
Hidralazina si dihidralazina sunt vasodilatatoare cu actiune predominant arteriolara.
Farmacocinetica Se absorb bine dupa administrare orala sau parenterala, se metabolizeaza hepatic prin acetilare si se elimina urinar ca metaboliti, dar si in forma nemodificata. Timpul de injumatatire plasmatica depinde de "statusul acetilator" al individului, de aceea, la "acetilatorii lenti" riscul aparitiei fenomenelor toxice este mai ridicat. De asemenea, hidralazinele prezinta o cinetica saturabila (de ordin 0), existind riscul cumularii in conditiile administrarii repetate. Ca urmare se impune ajustarea dozei in functie de bolnav.
Farmacodinamie Hidralazinele produc scaderea tensiunii arteriale, in special a celei diastolice, ca urmare a scaderii rezistentei vasculare periferice prin arteriolodilatatie. Prin riposta simpatica se produce tahicardie si cresterea debitului cardiac la care se adauga o crestere a activitatii reninei plasmatice. Aceste fenomene pot anula efectul hipotensor in conditiile administrarii cronice. Pentru indepartarea acestui neajuns este utila asocierea cu saluretice si beta-blocante.
Hidralazinele scad colesterolul plasmatic, uneori pentru o durata care depaseste cu luni sau ani perioada tratamentului.
Indicatii: HTA; toxemia gravidica; glomerulonefrita acuta.
Contraindicatii: cardiopatie ischemica; tahicardie; miocardite.
Efecte adverse: cefalee, greturi, palpitatii, transpiratii - la inceputul tratamentului; lupus eritematos hidralazinic (colagenoza cu aspect clinic de lupus eritematos sistemiC ) sau poliartrita reumatoida la doze mari (peste 400 mg/zI); fenomenele se remit dupa sistarea administrarii; polinevrite, manifestate prin parestezii, modificari ale reflexelor etc. Se combat prin asocierea vitaminei B6 la tratamentul cu hidralazina.
Etanolul are efect vasodilatator periferic manifestat prin roseata cutanata, dar este fara valoare terapeutica.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor