Bolile comune ale adultilor (ca
hipertensiunea esentiala si schizofrenia) si bolile congenitale comune (precum keilopala-toschizis, spina bifida si bolile cardiace congenitale) au fost mult timp cunoscute ca and o componenta familiala, indicand o contributie genetica la etiologia lor. Aceste boli sunt
tulburari genetice complexe sau boli genetice multifactoriale. Este util a recunoaste heterogenitatea etiologiei acestor boli. in keilopa-latoschizis, cate cazuri se datoreaza defectelor unei singure gene, cate sunt rezultatul anomaliilor cromozomiale, iar majoritatea par a fi cauzate de factori genetici multipli si factori din mediul inconjurator. Conceptul de tulburari genetice complexe implica, ca in cele mai multe cazuri, factori multipli, ce determina un caz unic. in mod similar, etiologia bolilor coronariene este heterogena; o proportie mica de cazuri rezulta din defecte monogenice (de exemplu, hipercolesterolemia familiala), in timp ce majoritatea sunt multifactoriale (de exemplu, factori multipli contribuie la etiologia unor cazuri individuale). Tulburarile genetice complexe implica interactiunea mai multor gene si multiplii factori din mediul inconjurator cu rol in etiologia cazurilor individuale ce cauzeaza agregare familiala, fara un mod de transmitere de tip mendelian simplu.In tulburarile genetice complexe, componentele constitutionale (poligenice) sunt compuse din gene multiple la nivelul unor loci independenti, ale caror efecte interactioneaza intr-o maniera cumulati. Un individ care mosteneste o combinatie particulara a acestor gene are un risc relativ care se poate combina cu o componenta ambientala pentru a trece un "prag\" al semnificatiei biologice, astfel incat individul este afectat de boala. Pentru ca un alt individ din aceeasi familie sa aiba acelasi sindrom, o combinatie similara de gene ar prezenta riscuri similare. Din moment ce descendentii impart jumatate din genele lor, probabilitatea ca un urmas sa mosteneasca aceeasi combinatie de gene este de (l/2)n, unde n este numarul de gene necesare pentru expresia bolii (presupunand ca nici una din gene nu este legata).
Numarul de gene responsabile pentru tulburarile poligenice este necunoscut, iar estimarile riscului se bazeaza pe cifre de risc empirice (de exemplu, o proportie directa numarata de rude afectate de boala in familii anterior raportate). In contrast cu bolile monogenice, in care 25 sau 50% din rudele de gradul unu ale unui proband care nu este afectat sunt la risc, tulburarile genetice complexe afecteaza de obicei mai mult de 5 sau 10% din rudele de gradul unu. Mai mult, riscul recurentei pentru aceste boli riaza de la familie la familie si este influentat de doi factori: cu cat este mai mare numarul de rude afectate si cu cat este mai severa boala lor, cu atat este mai mare riscul altor rude de a face boala. De exemplu, riscul aparitiei keiloschizisului la fratii unui copil cu defect unilateral este de aproximativ 2,5%, dar, daca leziunea in cazul respectiv este bilaterala, atunci riscul creste la 6%.
Etiologia multifactoriala este considerata importanta in cazul multor boli care apar dupa adolescenta, iar bolile cu debut tardiv au in medie o transmisie ereditara scazuta. De exemplu, in unele boli multifactoriale a fost evident un declin in impactul genelor asupra bolii odata cu cresterea in rsta.
Ipoteza unei componente poligenice in modul de transmitere a bolilor mutifactoriale este sustinuta de obsertiile ca cel putin 28% din toti locii genetici prezinta alele polimorfice. Aceasta riatie la genele normale asigura un substrat pentru riatiile ce apar ca raspuns la factorii din mediul inconjurator, in momentul de fata, locii genetici cel mai evident asociati cu predispozitia la boli specifice sunt aceia care constituie sistemul major de histocompatibilitate sau complexul genelor HLA, localizat pe bratul scurt al cromozomului 6, constituit din loci multipli, distincti, dar strans legati (A, B, DR, DQ si DP). Produsele acestor gene sunt proteine aflate la suprafata celulelor implicate in recunoasterea imuna celulara. Fiecare locus HLA din populatie este alcatuit din alele multiple, fiecare din acestia produc o proteina distincta imunologic. De exemplu,
un individ poate mosteni oricare 2 din mai mult de 36 de alele de la nivelul locusului HLA-B. Mostenirea anumitor alele predispune la dezvoltarea anumitor boli, atunci cand individul este expus la modificari ce tin de mediul inconjurator (Vezi modulul 306).
Tulburarile genetice complexe au o etiologie heterogena, in sensul ca relati contributie a factorilor genetici ("gene de risc\") si a celor din mediul inconjurator riaza de la pacient la pacient. Asa cum s-a discutat si mai sus, printre fenotipurile comune care sunt amplu multifactoriale, cate cazuri se pot datora anomaliilor monogenice sau cromozomiale. De exemplu, desi boala cardiaca ischemica are de obicei o etiologie complexa, aproximativ 5% din pacientii cu infarct miocardic prematur sunt heterozigoti pentru hipercolesterolemia familiala, o boala monogenica care produce ateroscleroza, in absenta unui factor deosebit din mediul inconjurator ( modulul 341). Oricum, chiar si intr-o boala monogenica ca hipercolesterolemia familiala, alti loci, cum sunt genele pentru apolipoproteina B, apolipo-proteina (a), lipoproteinlipaza si apoproteina E, si factori nongenetici (dieta si fumat) pot influenta fenotipul. Complexitatea etiologiei pentru boala cardiaca ischemica este detaliata mai departe in modulul 242. Numerosi factori genetici si nongenetici afecteaza riscul. O apreciere a acestei heterogenitati etiologice si o atenta investigare a fiecarui pacient sunt conditii necesare pentru sfatuirea familiilor cu risc in cazul acestor boli.
Metode de evidentiere ale bazelor moleculare ale etiologiei multifactoriale includ analiza genelor candidate, folosind studii de asociere, analiza perechilor de descendenti si alte strategii. Antajele concentrarii pe riatiile moleculare care sunt importante in functionarea genei au fost accentuate. Complexitatea acestor abordari este frustranta, dar majoritatea locilor au fost identificati pentru un numar de boli multifactoriale, incluzind hipertensiunea ( "Tulburari genetice complexe\", mai sus) si
diabetul zaharat insulino-dependent, in care cati loci sunt implicati impreuna cu sistemul HLA.
