AGENTII ANTIDEPRESIVI

Tulburarile afective sunt modificari pe care le sufera pacientii psihiatrici si care sunt caracterizate prin schimbari ale starii emotionale sau tonusului psihic si depresie. Majoritatea oamenilor au experienta unei scurte perioade de depresie la un moment dat al existentei ce poate fi atribuita unor circumstante particulare asa cum ar fi esecul la un examen. Este normal. Starea patologica endogena sau depresia cronica fie nu are cauze evidente sau este cu mult mai profunda si de durata mai lunga decat ar presupune un anumit eveniment. pacientii depresivi evidentiaza o profunda tristete, senzatia de neajutorare si inadecvare reflectata in ruperea relatiilor personale si sociale acompaniate in general de apatie, miscari incete si laborioase, o pierdere serioasa a apetitului, somnului, libidoului si capacitatii de concentrare. In cazurile extreme, depresia poate determina suicid.

Cauzele depresiei

Unele dintre primele informatii ale cauzelor neurochimice ale depresiei vin de la inceputul acestui secol aparitia depresiei severe la pacientii tratati pentru hipertensiun cu rezerpina (un alcaloid extras din Rauwolfia serpentinA). Rezerpina previne stocarea aminelor (catecolamine dopamina, adrenalina, noradrenalinA) si indolaminelor in veziculele sinaptice, conducand la o crestere tranzitorie a eliberarii lor, urmata de o perioada lunga de depletie. Deoarece rezerpina trece bariera hemato encefalica, depletia aceasta apare si in SNC.
In paralel cu descoperirea ca rezerpina determina depresie s a descoperit ca unii pacienti tratati cu tuberculostatice (iproniazoL), evidentiau o crestere a tonusului psihic un grad de euforie. S a descoperit repede ca iproniazolul avea efecte neurochimice opuse rezerpinei crestea concentratia intraneuronala a aminelor prin inhibarea enzimei raspunzatoare de metabolizarea acestora, monoaminooxidaza (MAO). Astfel, s a nascut ipoteza monoaminica a depresiei: deficienta monoaminelor in SNC determina depresie si o crestere a monoaminelor inlatura depresia. Este desigur dificil a masura nivelele aminelor in creier la omul viu dar masurarea metabolitilor (cum ar fi 3 metoxi 4 hidroxi fenilglicoL), a confirmat o scadere semnificativa a concentratiei urinare a CSF la pacientii cu depresie si revenirea acestora la normal dupa tratament si recuperarea clinica.

Medicamente curente

Medicamentele disponibile in mod curent pentru tratarea depresiei endogene se impart, in general, in trei grupe: 1) inhibitorii MAO; 2) inhibitorii recaptarii I; 3) medicamente atipice.

INHIBITORII DE MONOAMINOOXIDAZ|
Primul grup este format de inhibitorii de MAO (de exemplu iproniaziD), desi aceste droguri sunt mai putin utilizate in clinica din cauza efectelor lor secundare. Compusii produc o crestere a concentratiei aminelor in terminatiile sinaptice. Probabil ca ele nu cresc eliberarea transmitatorului, dupa potentialele de actiune, dar pot determina legarea aminei de receptorii postsinaptici.
Cei mai multi dintre compusii din aceasta clasa inhiba ambele forme cunoscute ale MAO, MAOA si MAOB si sunt de aceea neselectivi. MAOA este responsabila mai ales de metabolizarea NA si % HT in timp ce MAOB este preferentiala pentru feniletilamine si dopamina. Forma predominanta a MAO in creierul uman este MAOB dar inhibitorii selectivi ai MAOB nu par sa fie antidepresanti. Inhibitorii selectivi MAOA (clorgylinE) are efect antidepresant sustinand ca transmitatorii NA si 5HT sunt in primul rand implicati in depresie.
Desi unii inhibitori de MAO, cum ar fi tranylcypromine, sunt reversibili, altii, cum ar fi phenelsine si isocarboxazid, se leaga covalent de enzima, fiind ei insisi distrusi. Ca rezultat, revenirea dupa o asemenea "inhibitie sinucigasa" va lua cateva zile, pana cand o noua enzima MAO va fi sintetizata de celule.

Probleme asociate inhibitorilor MAO

Exista multe probleme legate de utilizarea MAO. In primul rand dureaza cam 2 3 saptamani pana ca primele semne de ameliorare sa apara (in ciuda unei inhibitii rapide a activitatii MAO si cresterii activitatii motoriI).
In al doilea rand, multi inhibitori MAO produc blocada receptorilor muscarinici in periferie conducand la suprimarea salivatiei, cicloplegie (pierderea acomodarii ochiuluI), retentie fecala si urinara. Pot produce deasemeni hipotensiune cronica datorita acumularii de "falsi transmitatori" aminici care sunt mai putin activi decat NA in terminatiile nervoase simpatice si cresc ingestia de alimente. Au deasemenea o actiune stimulanta neta asupra SNC ce poate determina neliniste, insomnie (cu o deficienta a undelor REM), delir, tremuraturi.
In al treilea rand, probabil cel mai serios, inhibitia MAO poate provoca "reactia la branzeturi" Unele alimente, incluzand unele branzeturi, vinurile rosii, alunele, berea, ficatul, bananele si pestele, contin tiramina si alti derivati ai feniletilaminei, actionand indirect simpatomimetic. Acestea sunt distruse in mod normal de MAO in peretele intestinal dar dupa inhibitia MAO, concentratia lor in organism poate atinge rapid nivele la care poate avea loc o rapida deslocuire a NA in terminatiile nervoase simpatice, conducand la crize hipertensive ce pot fi fatale. O potentare asemanatoare va apare la utilizarae unor droguri cu efect simpatomimetic indirect (de exemplu efedrina, utilizata pentru proprietatile decongestionante nazalE). La fel, semiviata altor droguri metabolizate de MAO va fi crescuta.
Asa cum s a specificat anterior, inhibitorii MAO nespecifici, din cauza acestor pericole, nu mai sunt asa de populari in practica clinica. Agentii selectivi MAOA (clorgylinE), sunt inca utilizati deoarece activitatea MAOB este suficienta pentru metabolizarea aminelor in sistemul nervos periferic impiedicand "reactia la branzeturi". Peersista insa blocada muscarinica si cresterae apetitului.

Inhibitorii recaptarii I

In scopul cresterii concentratiei monoaminelor in spatiul extracelular, o alternativa este prevenirea inlaturarii aminelor eliberate ce se realizeaza prin recaptare in terminatiile nervoase si varicozitati ("uptake I"). Drogurile majore, avand aceasta proprietate, sunt antidepresantele triciclice (ADT), numite asa deoarece structura chimica de baza consta in trei inele adiacente. Aminele secundare, cum ar fi desipramina si nortriptilina au demonstrat o capacitate preferentiala de a inhiba captarea catecolaminelor in timp ce analogii tertiari imipramina si amitriptilina inhiba mai ales inlaturarea 5HT.
Compusii triciclici se leaga puternic de proteinele plasmatice si pot fi dezlocui te de alte droguri cum ar fi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate creste incidenta efectelor secundare. Drogurile triciclice sunt metabolizate in ficat prin N demetilare si hidroxilarea inelelor, desi unii metaboliti produsi pastreaza din activitatea farmacologica pana cand ei sunt eventual glucuronidati.
Acesti compusi sunt antidepresanti foarte eficienti si nu determina "reactia la branzeturi" (intr adevar, ei previn actiunea drogurilor cu activitate simpatica indirecta cum ar fi amfetamina si efedrina precum si a medicamentelor ce blocheaza neuronii adrenergici cum ar fi guanetidina deoarece ei previn captarea in terminatia nervoasa necesara acestor medicamentE).
Triciclicele induc un mare numar de efecte nedorite incluzand hipotensiunea posturala datorata unei blocade a alfa receptorilor, blocada receptorilor muscarinici (gura uscata, vedere tulbure, constipatiE) si un grad de sedare. Dea lungul saptamanilor se dezvolta un grad de toleranta la aceste efecte. Deasemenea, ele potenteaza efectul depresant al alcoolului asupra SNC. Acesta poate fi foarte accentuat conducand la moarte prin depresie respiratorie. Probabil cel mai mare pericol al ADT este capacitatea lor de a creste excitabilitatea cardiaca, conducand la disritmii si, potential, insuficienta cardiaca.
CA si pentru inhibitorii MAO, exista o latenta neconfortabila, de cateva saptamani, de la inceperea tratamentului si inlaturarea depresiei, nascand unele dubii in legatura cu relatia dintre inhibitorii MAO sau inhibitia "uptake I" si amelioarea clinica. Aceste dubii sunt accentuate cand se remarca faptul ca droguri ca amfetamina (care elibereaza monoaminele si inhiba recaptareA) sau cocaina (care inhiba recaptareA), au efecte stimulante si euforice marcate asupra SNC dar nu inlatura depresia (utilizarea cronica a amfetaminei conduce la depletia de catecolamine inducand depresie !). Ca rezultat, exista o continua cautare pentru noi modificari neurochimice in depresie si pentru o mai buna si mai rapida actiune a drogurilor, cu mai putine efecte secundare.

5 Hidroxitriptamina (5 HT)
Unul din rezultatele cercetarilor a fost orientarea atentiei de la teoria monoaminica a depresiei la 5 HT. Aici exista o corelatie mai buna intre activitatea antidepresanta a unor droguri si activitatea acestora asupra neuronilor continand 5 HT ( comparativ cu activitatea pe neuronii catecolaminicI). Inhibarea sintezei 5 HT (utilizand p clorofenilalaninA), poate preveni activitatea antidepresanta a antidepresantelor triciclice si inhibitorilor MAO. MAi mult, studiile pe creierul pacientilor depresati (care s au sinuciS), au evidentiat o scadere a continutului in 5 HT in unele arii ale creierului; de asemenea, exista o pierdere de neuroni 5 HT in special in cortexul cerebral frontal si o crestere a numarului de receptori 5 HT2 in unele arii. Aceasta a condus la introducerea compusilor cu selectivitate inalta in inhibarea captarii 5 HT, droguri cum sunt fluvoxamina, fluoxetina si citalopram. In mod sigur ca o varietate de droguri antidepresante precum si tratamentul cu electrosocuri in depresie, pot creste sensibilitatea neuronala la 5 HT prin cresterea numarului de receptori 5 HT1 si in particular a receptorilor 5 HT2. Exista dovezi ca diferite clase de droguir afecteaza acesti receptori la diferite situsuri, inhibitorii de MAO reducand numarul de receptori presinaptici inhibitori iar ADT crescand densitatea lor postsinaptica. Efectul net in ambele cazuri va fi de facilitare a neurotransmisiei mediate de 5 HT.
Drogurile antidepresante actionand asupra receptarii aminelor acopera limite plecind de la citalopram, cu o selectivitate de inhibare a recaptarii 5 HT mai mare de 5.000 de ori, pana la oxaprotilin, cu o selectivitate de recaptare pentru NA avand un raport de 25 milioane. Aceasta accentueaza dificultatea atribuirii activitatii antidepresante numai unui singur sistem neuronal.

Droguri atipice
Exista un numar de droguri care au activitate antidepresanta foarte neta dar mecanismul lor de actiune este incert; nu par a avea efecte notabile asupra recaptarii sau metabolizarii catecolaminelor sau 5 HT, de aceea sunt numite atipice. Includ mianserin, imprindol, buspirona si nomifensin.
Primele trei par sa aiba un efect relativ mic asupra captarii sau metabolizarii catecolaminelor sau 5 HT si nici un efect asupra receptorilor acetilcolinei sau histaminergici. Mianserin blocheaza alfa 2 receptorii presinaptici, prevenind efectul inhibitor normal si conducand la o crestere a eliberarii aminelor. Nomifensin este mai neobisnuit prin aceea ca inhiba foarte eficient captarea dopaminei ca si a NA dar nu are efect propriu asupra 5 HT (virtuaL); metabolitul sau major, 4 hidroxinomifensin, deprima captarea 5 HT. Amandoi acesti compusi persista o lunga perioada de timp in organism, nomifensin avand un T1/2 de aproape 24 ore si hidroxi derivatul sau, in jur de cinci zile. Nomifensin si buspiron au uneori efecte adverse serioase (hipersensibilitate si convulsiI), ce au determinat renuntarea la utilizarea lor in unele tari.
Trazodon nu are efect asupra sistemului catecolaminergic dar are activitate surprinzatoare, ca agonist partial 5 HT; in acelasi timp unul dintre benzodiazepinele cele mai populare, alprazolam, are proprietati antidepresive.

Un mecanism comun

In tendinta de a gasi un mecanism comun de actiune pentru toate antidepresivele, cele mai multe cercetari actuale s au concentrat pe rolul receptorilor aminici. Cand apare o schimbare a nivelelor transmitatorului disponibil in a actiona pe receptorii sai, apare de obieci o ajustare compensatorie a celulei prin modificarea numarului de receptori. Un agent care blocheaza receptorii, de exemplu, va conduce la cresterae numarului de receptori, o "reglare asecndenta", in timp ce unele droguri, prin cresterea nivelelor transmitatorului, ne asteptam sa produca o scadere a densitatii receptorilor "reglare descendenta" . Atata timp cat schimbarea numarului de receptori implica modofocari la nivelul reglarii genice (genomicE), este de asteptat ca acestea sa necesite cateva zile pana sa se produca. In cazul antidepresivelor, o astfel de intarziere paote ajuta in explicarea latentei lungi in inlaturarea depresiei.

* alfa receptorii

Cateva antidepresante, inculzand in particular unele atipice, pot bloca rapid receptorii alfa2 presinaptici inlaturand efectul inhibitor asupra eliberarii transmitatorului. Cresterae eliberarii transmitatorului poate determina la randul ei o "reglare descendenta" de lunga durata a receptorilor alfa 2 si o reducere a sensibilitatii la noradrenalina a receptorilor alfa 2 din creier (studii ale efectelor aminelor asupra ratei descarcarilor neuronale sustin aceastA).

* beat receptorii

Cele mai multe antidepresante pot reduce nivelul cAMP generat de stimularea receptorilor beta adrenergici. Aceasta adesea, dar nu totdeauna (acompaniata de "reglarea descendenta" a numarului de receptori beta in creieR), sugereaza ca in unele cazuri , receptorii beta pot fi decuplati de la sistemul adenilat ciclazei. Aceste efecte sunt observate la toate clasele de antidepresante, inclusiv unele cu efecte selective asupra captarii 5HT (dar nu la fluoxetiN). S a aratat deasemenea ca utilizarea drogurilor stimulante ale beta receptorilor, cum ar fi salbutamolul si clenbuterolul, poate avea efect antidepresant numai dupa cateva zile. Pot exista unele relatii intre reglarea alfa si beta adrenoreceptorilor, deoarece blocada alfa 2 poate creste "reglarea descendenta" a receptorilor beta de catre drogurile antidepresante. Asa cum s a aratat, cateva antidepresante tipice si atipice sunt capabile sa creasca numarul receptorilor 5HT.
Este interesant ca terapia cu electrosoc, care este capabila sa inlature depresia chiar la pacienti ce raspund putin sau deloc la terapia cu droguri, determina o "reglare descendenta" a receptorilor beta. Aceasta schimbare pare sa apara in paralel cu activitatea antidepresanta, de aproape 2 saptamani atat la modelele animale cat si la om. Exista deasemenea rapoarte asupra supraexprimarii beta adrenoreceptorilor in neuronii si limfocitele pacientilor cu depresie endogena. De aceea modularea numarului de receptori beta poate fi un factor critic in etiologia si tartamentul depresiei.
Oricum, ipoteza monoaminica originala, simplista, este inlocuita de ipotezele "disregulatoare" ce accentueaza importanta echilibrului corect intre toate aspectele functiilor monoaminelor in SNC si postuleaza ca o tulburare la unul sau cateva puncte poate duce la depresie. In concordanta cu aceasta, tratamentul farmacologic poate, potential, implica interferenta unuia sau mai multor locuri.

MANIA
Pana acum ne am ocupat de pacientii suferind de depresie, asa numita depresie unipolara, dar un procent mic de subiecti evidentiaza depresie bipolara sau psihoza maniaco depresiva in care ei penduleaza intre perioade de depresie profunda si perioade de hiperactivitate si hiperexcitabilitate cu iritabilitate, insomnie si judecata afectata. Acum pacientii demonstreaza o incapacitate de a sta linistiti si pot ramane in aceasta faza maniaca ore si zile inainte de a cadea intr o alta perioada de depresie.
Cel mai eficient tratament pentru manie este cationul monovalent de litiu, obisnuit administrat ca litiu carbonat. Litiu nu are efect in depresia unipolara dar in cea maniaco depresiva este capabil de a supresa mania si previne caderea in faza de depresie. Nimeni nu intelege cum actioneaza litiul. O ipotaza este ca prin inlocuirea sodiului, intr o anumita masura, reduce excitabilitatea neuronala, legarea neurotransmitatorului si captarea neurotransmitatorului care adesea este dependenta de concentratia sodiului. Desi concentratia litiului in organism este de numai 1 mmol/l, efectele sale pot fi mult mai importante prin inlocuirea sodiului din interiorul celulelor decit din afara (unde concentratia Na+ este de aproximativ 120 mmol/L). Cu siguranta litiul tinde sa se acumuleze intracelular si sa tulbure sistemul de transport membranar inclusiv "pompa de sodiu" ATP dependenta.
Litiul faciliteaza captarea noradrenalinei si 5HT si accentueaza eliberarea acestora si a acetilcolinei (ultima este interesanta pentru ca si alte colinomimetice pot preveni maniA). Tratamentul cronic cu litiu induce alte schimbari ale functiei transmitatorului, comuna cu a altor antidepresanti, incluzand "reglarea descendenta" a beta receptorilor. Litiul deasemenea accentueaza eliberarea 5HT din neuroni si deprima numarul de receptori 5HT2. Interesant, previne deasemenea "reglarea ascendenta" a receptorilor D2 observata dupa terapia cronica cu neuroleptice.
Alta posibilitate se bazeaza pe descoperirea ca litiul intrerupe ciclul metabolismului celular al fosfoinozitidelor. In particular, litiul blocheza resinteza PIP2 dupa hidroliza la IP3. Deoarece stimularea acestei hidrolize apare ca raspuns la activarea catorva tipuri de receptori, acest loc de actiune va interfera cu efectele activarii receptorilor de catre transmitator, incluzand receptorii muscarinici pentru acetilcolina. Din pacate, litiul este relativ toxic: concentratia terapeutica este in jur de 1 mmol/l iar peste 1 mmol/l poate cauza leziuni renale, confuzie mintala, convulsii, coma.
Desi nu la fel de eficace ca litiul, unele medicamente neuroleptice, cum ar fi haloperidolul, sunt capabile sa controleze episoadele maniacale si ele sunt cu mult mai sigure si mai putin toxice decat litiul. Drogul anticonvulsivant carbamazepin este utilizat deasemenea ca agent antimaniacal si cercetari recente sugereaza ca unele benzodiazepine si blocantele canalelor de calciu pot fi deasemenea eficiente.

TULBUR|RILE PSIHOTICE - DROGURILE NEROLEPTICE -

Introducere

Psihozele sunt acele forme severe de tulburari psihiatrice in care pacientul este, obisnuit, incapabil sa discearna ca este bolnav. Pacientii pierd contactul cu realitatea si exista numai in lumea psihologica individuala si unica (distinctia trebuie facuta cu nevrozele in care pacientii sunt esential normali cu exceptia unor tulburari relativ minore sau specifice ale personalitatii sau mentalului cum ar fi anxietate, obsesii, fobiI).
Cea mai comuna si bineinteleasa tulburare psihotica este schizofrenia care afecteaza aproximativ 1% din populatia peste 20 ani. In primele stadii, schizofrenia se caracterizeaza prin asa numite simptome pozitive sau active (tip 1), incluzand (A) halucinatii: acestea sunt obisnuit auditive si pot implica voci cu caracter istoric sau religios sau pot lua forma unei voci independente ce comenteaza advers orice actiune a pacientului; (B) tulburari de gandire: ea/el poate elabora concluzii periculos de eronate, bazate pe o logica distorsionata; (C) delir: comportamentul pacientului poate fi determinat de credinta ca ei sunt o figura politica sau religioasa majora, ca ei sunt urmariti sau persecutati (paranoiA) sau chiar ca oamenii au intentia sa l asasineze. Pacientul poate deveni, ca rezultat, o amenintare la adresa celorlalti indivizi.
In oareceare masura aceste simptome initiale pot fi tratate cu antipsihotice sau neuroleptice (formal numite tranchilizante majorE).
Din pacate uneori schizofrenia progreseaza la un stadiu in care comportamentul este caracterizat (tip 2) de simptome negative. Pacientul poate intrerupe total orice contact sau comunicare cu ceilalti oameni. In una din formele extreme pacientul poate deveni catatonic; pot sta asezati in picioare sau fixati intr o pozitie fara a se misca ore intregi. Unii dintre pacientii de tip 2 evidentiaza o fluctuatie a afectului: nu arata nici un raspuns emotional la evenimente majore ale vietii cum ar fi decesul unui membru al familiei. Intr adevar, unii pacienti arata raspunsuri afective inadecvate pot rade cand se vorbeste despre moarte sau accident serios si se pot arata profund afectati cand li se vorbeste despre ceva amuzant. Aceste simptome negative par sa se coreleze cu degenerarea, atrofia creierului si dilatarea ventriculilor cerebrali. Sunt in general imposibil de tratat.

Etiologie

Una din primele ipoteze ale schizofreniei a venit de la constatarea ca pacientii care consumau amfetamina pentru cateva saptamani sau luni (fie ca stimulante sau supresante ale apetituluI), puteau dezvolta tulburari aproape de nedistins de schizofrenie psihoza amfetaminica. Amfetaminele produc o eliberare a monoaminelor in SNC si sistemul nervos periferic. Dimpotriva, daca pacientilor schizofrenici li se da rezerpina (care depletizeaza neuronii de monoaminE), simptomele schizofrenice de tip 1 se reduc. S a descoperit ca cea mai consistenta schimbare postmortem in creierul schizofrenicilor era o crestere a concentratiei dopaminei in lobul temporal, in special in amigdala si o crestere a numarului de receptori dopaminergici, in special D2 si D4 . Exista cateva dovezi pentru modificari in locus ceruleus si neuronii noradrenergici, pentru implicarea 5HT si mai recent pentru o legatura intre transmisia mediata de glutamat si schizofrenie. Pana acum nu sunt droguri antipsihotice care sa afecteze selectiv unul din aceste sisteme de transmitere, desi compusi cu proprietati relativ selective cum ar fi antagonisti ai receptorului 5HT3 promit in modelele de testare experimentala.

Mecanism de actiune

Aproape toate drogurile neuroleptice disponibile acum sunt de fapt antagonisti dopaminergici. Exista o remarcabila corelatie intre capacitatea drogurilor de a deplasa liganzii radioactivi de pe receptorii pentru dopamina si dozele utilizate clinic pentru suprimarea simptomelor schizofrenice de tip 1.
Se considera ca neurolepticele actioneaza in doua locuri asupra neuronilor dopaminergici. In primul rand blocheaza receptorii D2 postsinaptici de pe neuronii caii mezolimbice. Acesta este un mod foarte direct de a contracara prezenaa unui numar crescut de receptori si o posibila crestere a eliberarii de dopamina.
In al doilea rand, neurolepticele sunt capabile sa blocheze autoreceptorii dopaminergici inhibitori localizati pe corpurile celulare ale neuronilor mezolimbici si tegmentum ventrali. Acestia sunt normal activati de eliberarea dopaminei din stroma si dendrite sau din ramurile recurente ale axonilor ascendenti. Prin blocarea acestor locuri, neurolepticele determina o crestere a frecventei descarcarilor, initial, care duce la supradepolarizare si astefel inactivare dupa un numar de saptamani. De aceea dupa acest timp, neuronii dopaminergici inceteaza de a mai descarca si elibera dopamina.

Simptomele extrapiramidale (parkinsonisM)

Drogurile neuroleptice poseda un dezavantaj major cele mai multe sunt incapabile sa distinga intre neuronii dopaminergici mezolimbici si cei ai caii nigrostriale. Consecutiv blocadei receptorilor dopaminergici si inhibarii activitatii neuronale vor aparea (ducand la aceeasi constelatie de simptome ce se vad la pacientii parkinsonieni ce sufera de o degenerare patologica a acestor caI): tremor, rigiditate, bradikinezie. Acestea sunt cunoscute ca simptome extrapiramidale (EPS) fiind adesea reversibile daca drogurile neuroleptice sunt intrerupte suficient de repede dupa aparitia lor. Este necesara cresterea selectivitatii drogurilor pentru neuronii mezolimbici precum si reducerea unor efecte nedorite cum ar fi sedarea si hipotensiunea pe care cateva clase diferite de medicamente neuroleptice o dezvolta.

Clase de medicamente

FENOTIAZINELE

Fenotiazinele au fost primii compusi utilizati in tratamentul schizofreniei si au fost dezvoltati dupa ce clorpromazina a fost introdusa ca antihistaminic si antiemetic, moment cand s a descoperit ca ameliora simptomele din schizofrenie. S a stabilit mai tarziu ca blocheaza receptorii pentru dopamina.
Exista cateva subtipuri de fenotiazine, in functie de lantul lateral (R1):un grup alifatic (clorpromazinA), un grup piperazina (flufenazinA) sau grup piperidina (tioridaziN).
Drogurile cu grup alifatic tind sa fie mai neselective, blocand 1n periferie si receptorii pentru acetilcolina (muscarinicI), NA (alfA), 5HT si histamina (H1), precum si dopaminergici. Aceasta determina o multitudine de efecte secundare incluzand hipotensiune posturala, gura uscata, vedere tulbure si constipatie.
Unele dintre cele mai importante efecte secundare la nivelul SNC, probabil datorat blocarii receptorilor muscarinici si histaminici, este sedarea. Aceasta poate fi bineinteles avantajoasa la pacientii hiperactivi sau agresivi. Efectul antiemetic al acestui grup de medicamente poate fi util si este datorat blocadei receptorilor dopaminergici D2 in zona chemoreceptoare "trigger".
Fenotiazinele piperazinice sunt in general mult mai puternice decat precedentele si blocheaza mai putin receptorii non dopaminergici. Consecutiv, sunt cu mult mai putin sedative. Atat derivatii alifatici cat si cei piperazinici pot induce simptome de parkinsonism (extrapiramidalE) marcate.
Derivatii piperidinici au proprietati sedative intermediare intre alte fenotiazine. Deasemenea par sa blocheze mai putin receptorii alfa, 5HT sau pe cei histaminergici dar pastreaza efecte puternice antagoniste muscarinice centrale. Deoarece parkinsonismul poate fi tratat cu antagonisti muscarinici, fenotiazinele piperidinice poarta in ele "apararea" anti parkinsoniana, ceea ce inseamna ca putini pacienti dezvolta simptome parkinsoniene cu aceste droguri. Toate fenoriazinele sunt capabile sa potenteze efectele depresante ale alcoolului asupra SNC, pana la un grad (potentiaL), periculos.

TIOXANTENE

Tioxantenele (exemplu flupentixoL), sunt din punct de vedere structural foarte asemanatoare cu fenotiazinele si amintesc de fenotiazinele piperazinice in proprietatile farmacologice. Sunt cel mai putin sedative dintre toate fenotiazinele dar determina o mai mare blocada a receptorilor muscarinici centrali. Consecutiv, sunt cel mai putin in stare sa produca EPS in stadiile initiale de tratament. Oricum, asta nu exclude posibilitatea ca unii pacienti sa progreseze catre diskinezie tardiva ireversibila.

BUTIROFENONE
Btirofenonele (exemplu, haloperidoluL), au rezultat din cautarea de antagonisti dopaminergici cu putere si selectivitate mare. Intru cat aceasta in mod cert elimina cele mai multe dintre interferentele cu functia autonoma periferica si sedarea, ea inlatura si securitatea viitorului blocadei muscarinice centrale. Unii pacienti sunt de aceea mai predispusi de a dezvolta simptome parkinsoniene decat cu celelalte droguri. In practica, pacientii schizofreni primesc la inceput butirofenone (din cauza selectivitatiI) si mai tarziu se schimba tratamentul daca incep sa dezvolte parkinsonism.

NEUROLEPTICE ATIPICE

Inplus fata de medicamentele discutate mai inainte, mai exista cateva grupe de compusi care predispun cu mult mai putin la EPS si sunt cunoscute ca antipsihotice "atipice". Sunt incluse aici difenilbutilpiperidinele (pimoziD), benzamidele (cum ar fi sulpiriD) si dibenzodiazepinele (clozapiN). ltimul medicament va fi discutat mai in detaliu.

Clozapin si receptorii D4
Clozapin a fost privit ca cel mai eficient drog in tratamentul schizofreniei. Motivul eficacitatii sale nu este, cu certitudine, ca are o eficacitate relativ scazuta pentru receptorii D2 si deasemenea blocheaza receptorii D1. Exista unele dovezi ce implica si caile 5HT in schizofrenie iar clozapin este capabil sa blocheze receptorii 5HT 2 si 5HT3 ca si pe cei dopaminergici.
Recent s au descoperit noi tipuri de receptori pentru dopamina in SNC, in special D3 si D4, subtipuri pentru care, pe tesuturile cerebrale umane, clozapin a aratat ca are o afinitate de 10 ori mai mare decat pentru alti receptori dopaminergici. Aceasta ridica problema ca schizofrenia poate implica o supraexprimare a receptorilor D4 si ca eficacitatea clozapinului rezulta din selectivitatea pentru aceste situsuri. Localizarea receptorilor D4 in sistemul mezolimbic ajuta deasemenea in explicarea relativei absente a EPS in tratamentul cu clozapin. In plus, acest drog are proprietati antimuscarinice centrale marcate ce ajuta la prevenirea EPS si astfel este foarte posibil sa nu se produca diskinezia tardiva.
De ce nu este clozapinul drogul antipsihotic major ? Din pacate a trebuit sa fie intrerupt in 1984 din cauza ca unii pacienti au dezvoltat tulburari sanguine fatale (agranulocitozA). Numai recent s a reintrodus pentru pacientii refractari la alte tratamente; tratamentul este monitorizat prin analize ale sangelui la intervale de 2 saptamani si tratamentul este intrerupt daca apare vreun semn de depletie a leucocitelor.

Efecte secundare ale drogurilor antipsihotice

Tendinta unor droguri de a induce tulburari vegetative prin blocarea receptorilor muscarinici sau alfa receptorilor (hipertensiune ortostaticA), a fost mentionata anterior. Sedarea provocata de blocarea receptorilor muscarinici si histaminici centrali este deasemenea comuna iar EPS a fost mentionat ca problema majora.
O alta consecinta a blocarii receptorilor dopaminici este aparitia hiperprolactinemiei cu dezvoltarea sanilor, la ambele sexe. Aceasta rezulta din blocarea receptorilor care in mod normal sunt responsabili de inhibarea eliberarii prolactinei din hipofiza anterioara.

Diskinezia tardiva

O alta problema este aceea ca atunci cand unii pacienti au fost tratati cu neuroleptice cativa ani, ei pot dezvolta tardiv (dezvoltare inceatA), diskinezie (abnormalitati motoriI). Aceasta deobicei implica fata si gura si se manifesta ca miscari continui ale buzelor, gurii si limbii. Se crede ca sunt rezultatul unei "reglari ascendente" a receptorilor dopaminergici, ca o compensare a blocadei receptorilor de catre neuroleptic. Oricum, intreruperea tratamentului nu stopeaza diskinezia (obisnuit, este ireversibilA); o teorie relativ recenta se bazeaza pe o aparenta degenerare nigrostriatala si a altor neuroni ce pleaca din striat si care contin GABA. Aceasta va inlatura controlul inhibitor al neuronilor palidali si talamici implicati in miscare si vor conduce la realizarea miscarilor involuntare.

Receptorii sigma
O alta orientare, recenta, este aceea ca unii agenti antipsihotici puternici cum ar fi haloperidolul, se poate lega cu afinitate inalta de un receptor nedopaminergic numit situs sigma (deoarece acest loc mai leaga unii compusi opioid like, cum ar fi pentazocinA). Rolul acestor receptori sigma, haloperidol sensibili, este un mister si nu se stie daca exista un ligand natural endogen care sa se cupleze cu el. Oricum, derivati ai haloperidolului cu efecte selective asupra situsurilor sigma sunt investigati ca viitoare droguri neuroleptice.

SEDATIVE SI ANXIOLITICE

Introducere

In general tratamentul medicamentos al anxietatii si tulburarilor somnului sunt similare. Unele autoritati in domeniu definesc drogurile sedative ca fiind cele ce reduc anxietatea si hipnotice cele care promoveaza somnul dar termenii de droguri anxiolitice si sedative/hipnotice respectiv, sunt de preferat deoarece fac rationamentul utilizarii lor mai clar (unele medicamente fiind capabile de a reduce anxietatea fara a produce sedare semnificativA).

Somnul

Majoritatea oamenilor dorm 8 ore pe zi cu faze ale somnului ce constau in perioade alternate de miscari rapide ale globilor oculari (REM) si fara aceste miscari (non REM). Somnul non REM el Insusi consista din patru stadii (I IV), caracterizate prin EEG cu scadere progresiva a frecventei si amplitudinii undelor (unde deltA). Stadiul IV al somnului reprezinta somnul profund in care creierul tinde sa recupereze in primul rand dupa o perioada de deprivare de somn. Perioadele de somn cu unde REM, care dureaza aproximativ 10 30 minute la un moment dat, reapare la fiecare aproximativ 90 minute si reprezinta perioadele in care visurile tind sa apara. Creierul incearca sa recupereze somnul REM deasemenea, cu mare prioritate, dupa deprivare de somn.
S a estimat ca 1/3 din adulti necesita ajutor la un moment dat pentru unele tulburari ale somnului. Drogurile sedative (hipnotice, daca in doze mari ele induc si somnuL), sunt utilizate pentru a reduce latenta demararii somnului si pentru a prelungi perioadele de somn continuu, asistandu se in acest fel creierul in a atinge in mod deosebit stadiul IV non REM si somnul REM.

Anxietatea

Oricine este anxios, ingrijorat in legatura cu ceva, candva. Pentru motive care nu sunt clare, unii oameni evidentiaza o anxietate mult mai profunda si prelungita, adesea fara nici un raport proportional cu ceea ce ei invoca drept factor. Aceasta poate conduce la cefalee seroasa, transpiratii profunde, agresiune, depresie si o incapacitate de a se concentra asupra muncii. La unii pacienti aceste simptome pot sa evolueze fara nici o cauza fizica aparenta si fara nici un factor tinta evident.
Unele forme extreme de anxietate sunt specifice si iau forma fobiilor, cum ar fi agarofobia (frica de spatii deschisE) si opusul ei, claustrofobia (frica de spatii inchisE). Reactiile la aceste situatii sunt numite adesea "atacuri de panica" si par sa raspunda mai bine la antideporesante decat la anxiolitice.

DROGURI UTILIZATE CA SEDATIVE SAU ANXIOLITICE

Barbiturati

In prezentacestia sunt de importanta istorica, unii fiind formal utilizati ca promotori ai somnului, cu durata lunga de actiune si ca anxiolitice. Ei determina, oricum, o reducere initiala a somnului REM si, daca administrarea este stopata brusc, un "rebound" puternic al somnului REM. Aceasta poate fi asociata cu vise agitate, cosmaruri ce determina mai departe insomnie sau anxietate, rezultatul fiind ca pacientii tind sa reia administrarea drogului. In plus se poate dezvolta dependenta fizica asa incat o intrerupere brusca a barbituratilor determina greturi, varsaturi, anxietate, halucinatii si convulsii. Barbituratii sunt astfel considerati addictivi si dat fiind faptul ca ei determina o depresie respiratorie marcata, sedare diurna, inductia enzimelor hepatice, ei au fost inlocuiti pe scara larga de benzodiazepine. Intr adevar, barbituratii sunt prescrisi singuri (raR), pentru sedare, ca pentobarbiton (pentobarbitaL). Toleranta apare relativ rapid la efectul sedativ, in 10 14 zile. Aceasta este numai partial datorata inductiei enzimelor microsomale hepatice (care sunt responsabile de metabolismul barbituratilor si altor multe clase de drogurI) si este in primul rand o toleranta functionala deoarece toleranta la alte efecte (cum ar fi depresia respiratoriE), apare mult mai incet. Aceasta prezinta riscul, in special la batrani, ca pacientii sa si creasca doza de pentobarbitona si/sau sa repete doza si sa decedeze prn insuficienta respiratorie datorata supradozarii.

Benzodiazepinele
Benzodiazepinele formeaza o clasa mare de compusi in care sunt prezenti, la o structura de baza triciclica, o varietate de subunitati. Dintre acestia, cel mai comun utilizti in clinica sunt triazolam, lorazepam, clordiazepoxid, nitrazepam, flurazepan si diazepam. Difera mult in durata lor de actiune, exemplele deja mentionate avand o durata de semiviata plasmatica in jur de 4, 12, 15, 30, 40 si respectiv 50 ore. Oxazepam (T1/2 de aproximativ 10 orE) este un produs de metabolism al catorva benzodiazepine.
Desi diferiti membri ai seriei benzodiazepinelor sunt utilizate ca sedative sau anxiolitice, anticonvulsivante sau relaxante musculare, fiecare membru al acestui grup are un oarecare grad de selectivitate. Ca sedative, de exemplu, sunt preferate nitrazepamul, temazepamul si flurazepamul in timp ce diazepamul, lorazepamul si clordiazepoxidul sunt mult mai eficiente ca anxiolitice (midazolamul este folosit pentru inductia anestezica iar clonazepamul ca anticonvulsivanT). La multi pacienti se dezvolta toleranta pentru activitatea sedativa, anticonvulsivanta si miorelaxanta dar nu si la efectele anxiolitice.
Benzodiazepinele determina putine efecte secundare daca sunt luate corect (ca dozA). Exista deasemenea si un antagonist al benzodiazepinelor, flumazenil, care poate fi injectat pentru a facilita trezirea pacientilor dupa supradozare si a preveni deprimarea excesiva a SNC. Ocazional, pacientii pot evidentia o agresiune paradoxala sub tratament cu benzodiazepine. Confuzia usoara si discreta incoordonare motorie, la inceputul tratamentului, pot crea probleme in conducerea autovehicolelor sau in efectuarea muncilor de precizie. La subiectii in varsta, confuzia mintala poate exacerba declinul mintal datorat varstei putand fi confundata cu dementa. Toate benzodiazepinele potenteaza efectul depresant al alcoolului. Recent, triazolamul a retinut atentia, dupa unele rapoarte care aratau ca administrarea cronica a fost asociata cu episoade psihotice violente. Oricum el este un drog util, cu actiune scurta (T1/2 de aproximativ 3 orE) si poate induce rapid sedare profunda si amnezie. Poate produce deasemenea o confuzie marcata, recurenta.
S a crezut multi ani ca intreruperea administrarii benzodiazepinelor nu era asociata cu un simptom clar de abstinenta. Este acum recunoscut ca aproape 25% din pacientii tratati cu doze mari din aceste droguri, pentru perioade lungi de timp (3 luni sau mai mulT), acuza cefalee, insomnii, cresterea anxietatii, greturi, la incetarea tratamentului, in special daca drogul este intrerupt rapid.

LIGANZI ENDOGENI
Situsurile de legare pentru benzodiazepine sunt ceva misterios. Au existat sugestii precum ca pot fi receptori pentru peptide endogene modulatoare ale GABA (GABA modulina si inhibitor al legarii diazepamuluI) si chiar ca sunt produse benzodiazepine de catre creier. Moleculele benzodiazepin like in creierul subiectilor care nu au primit droguri, oricum, pot sa si aiba originea in dieta sau ca rezultat al metabolizarii constituientilor dietei.
O clasa de compusi care se stie ca exista in creier si actioneaza pe locurile benzodiazepinelor sunt b carbolinele. Acestea sunt produse ale condensarii 5HT cu alcooli sau aldehide. Unele b carboline sintetice se leaga de situsurile benzodiazepinice dar au efect opus, de scadere a functiei GABA, de aceea ele sunt cunoscute ca agonisti inversi. Ele produc sau cresc anxietatea, mai mult decat o reduc, scad pragul pentru convulsii, mai mult decat il cresc. Este fascinant de speculat ca daca anxietatea este dependenta de prezenta b carbolinelor endogene, atunci anxioliza rezulta din antagonismul realizat de benzodiazepine. Flumazenilul blocheaza efectele b carbolinelor ca si pe cele ale benzodiazepinelor.
In final trebuie de reamintit ca unele efecte pot fi produse numai indirect. Sa presupunem, de exemplu, ca anxietatea implica o tulburare primara a neuronilor 5HT (vezi mai departE); o crestere a inhibitiei realizata de GABA a acestor neuroni, poate conduce la o "reglare ascendenta" compensatorie a receptorilor 5HT care inlatura simptomele.
Trebuie accentuat din nou ca benzodiazepinele sunt in uz nu numai ca anxiolitice dar si anticonvulsivante, relaxante musculare, sedative, inductoare ale anesteziei. Utilizarea lor larga ca premedicatie in anestezia generala rezulta din capacitatea lor de a reduce aprehensiunea pacientului si tonusul muscular (pentru interventie chirurgicalA). Sunt utilizate pentru sedare in conditiile unor proceduri medicale neplacute cum ar fi endoscopia sau operatiile sub anestezie locala, pentru realizarea sedarii pe durata procedurilor stomatologice precum si pentru prelungirea sedarii in unitatile de terapie intensiva.

Sedative diverse/agenti hipnotici
Sunt disponibile pentru utilizare, ca sedative, un numar aditional de alte droguri, desi in general ele nu sunt la fel de bine tolerate ca diazepinele iar utilizarea lor necesita o supraveghere medicala mai apropiata.
Cativa antagonisti ai receptorilor histaminergici H1, care trec bariera hemato encefalica (cum ar fi difenilhidraminA) vor produce o sedare marcata (adesea acesta este un efect secundar nedorit al utilizarii drogurilor in suprimarea "raului de miscare", actiune care este in legatura mai mult cu blocada muscarinica centrala decat oricare efect al asupra receptorilor histaminergici; efectul sedativ poate fi datorat partial blocadei histaminergicE).
Exista un grup neomogen de compusi, incluzand meprobamat, metaqualona si paraldehida, care au efecte sedative. Desi inca in uz (paraldehida sau cloralhidratul pot fi administrate intrarectal la copii micI), ei au fost in mare masura inlocuiti de catre benzodiazepine in utilizarea la adulti.
Antagonistii b adrenoceptorilor sau b blocantele, cum ar fi propranololul, se afirma ca trec bariera hemato encefalica si reduc anxietatea. Cea mai mare parte a utilitatii lor rezida probabil din blocarea activitatii simpatice periferice ce determina tensiune laringiana, cresterea activitatii cardiace (palpitatiI) si tremuraturi ale mainilor. Prin prevenirea acestor semne de nervozitate, b blocantele fac ca individul sa se simta mai bine subiectiv redandu i increderea in sine. Se poate lua in considerare o actiune anxiolitica/sedativa adevarata a propranololului asupra SNC dar aceasta a fost atribiuta izomerului, care nu blocheaza b adrenoceptorii.

Anxietatea si drogurile legate de 5HT
Agonistii receptorilor 5HT1A au demonstrat pe modele animale o activitate anxiolitica. Cativa din acesti compusi, cum ar fi buspirona, au fost introdusi in practica clinica pentru tartamentul anxietatii deoarece actiunea anxiolitica nu este acompaniata de sedare sau probleme motorii. Anxioliza se observa dupa 1 2 saptamani de tratament, ridicand posibilitatea, ca si pentru antidepresante, ca sa fie responsabile efectele indirecte. Aceasta poate include inhibitia neuronilor pentru 5HT sau neuronilor ce poseda receptori 5HT1A si o reglare "ascendenta" sau "descendenta" compensatorie a receptorilor 5HT.

TULBUR|RI DE MI{CARE

Introducere

Oamenii sunt afectati de o varietate de tulburari motorii serioase dintre care unele nu pot fi tratate cu droguri. Scleroza laterala amiotrofica (ALS sau boala motoneuroniloR), presupune o pierdere progresiva a motoneuronilor spinali si corticali determinand initial ("clumsiness"), ce progreseaza spre paralizie totala la unii pacienti. Nu se cunoaste cauza mortii neuronilor desi date recente sugereaza o activare excesiva a receptorilor kainat de catre glutamat (vezi cap.4) sau poate fi implicata prezenta radicalilor liberi cum ar fi OH*. Desi exista cercetari asupra utilizarii analogilor tirotropinei, opiaceelor kappa, gangliozidelor, factorului de crestere si lamotriginei ca agenti terapeutici, pana in prezent nu exista nici un tratament eficient.
Boala Parkinson
Boala a fost descrisa pentru prima data la Londra (in 1817) de catre James Parkinson. Se caracterizeaza prin trei simptome majore: (A) un tremor usor, fin (3 5 HZ), vizibil mai ales la maini; (B) rigiditate musculara ce determina ca pacientul sa adopte o postura de flexie si lipsa de expresie faciala; (C) bradisau hipokinezie. Partial, din cauzele (A) si (B), pacintii au tendinta de a executa putine miscari si acestea foarte lent. au dificultati in initierea miscarilor si mai tarziu in cursul bolii, pot fi fortati sa stea in picioare sau asezati, imobili, pentru perioade lungi de timp, pana cand sunt capabili de a se misca mai departe. odata inceputa miscarea, pacientii au dificultati in a se opri.
In mod obisnuit, boala apare dupa varsta de 60 de ani si pare a fi in primul rand datorata degenerarii neuronilor dopaminergici a partii "compacta" a substantei negre care se proiecteaza in mod normal in neostriatum (tractul nigrostriataL). Exista deasemenea o pierdere de neuroni noradrenergici in locus ceruleus si in neuronii ce elibereaza 5HT din nucleul refeului. Obisnuit, aceasta boala este idiopatica. Exista o descrestere, la 20%, a continutului in dopamina a striatului (sau mai putiN), in creierul de control si o scadere corespunzatoare a metabolitului dopaminei, acidul homovanilic (HVA) in L.C.R. (dupa cum a aratat in 1960 HornykiewicZ). Implicarea acestei cai particulare este sustinuta de faptul ca rezerpina (care depletizeaza depozitele neuronale de catecolaminE) si drogurile neuroleptice (care blocheaza receptorii dopaminergicI), pot induce simptome de parkinsonism, adesea numite simptome extrapiramidale (EPS). S a observat deasemenea parkinsonism sever in addictia la droguri (la cei care consuma inadecvat compusul 1 metil 4 fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridina MPTP). Acest agent este oxidat de MAO B la un metabolit care este preluat selectiv de neuronii dopaminergici, ducand consecutiv la moartea lor.
De aceea nu este surprinzator ca cele mai multe tratamente cu droguri sunt destinate sa compenseze specific pierderea neuronilor dopaminergici. Insasi dopamina nu poate fi administrata ca atare pentru ca nu trece bariera hemato encefalica dar produsul sintetic, Dopa, este un aminoacid care este transportat prin endoteliul vascular de catre transportori de aminoacizi .
L DOPA (LevodopA)
Cel mai eficxient agent in boala Parkinson este L Dopa (izomerul levo al 3,4 dihidroxifenilalanineI), obisnuit cunoscut ca Levodopa. Dopa este un component al caii normale de biosinteza a dopaminei si administrarea dozelor mari de L Dopa singura (2 10 g/zI), pare sa creasca cantitatea de dopamina sintetizata in creier. Conversia poate avea loc in unele terminatii nervoase ce elibereaza noradrenalina si 5HT ca si in unii neuroni dopaminergici ce au supravietuit.
Una dintre cele mai mari probleme cu Levodopa este ca 99% din doza administrata oral este metabolizata de L aromatic aminoacid decarboxilaza (dopa decarboxilazA), in peretele intestinal, plasma si tesutuir. De aceea in practica, dopa este administrata impreuna cu compusi care inhiba aceasta enzima in periferie, dar care nu pot penetra in creier. Cei doi inhibitori majori ai dopa decarboxilazei periferice sunt carbidopa si benzerazid. Combinarea levodopa cu unul din acestia cresc biodisponibilitatea cerebrala a L dopa administrata oral, de la 1% la aproximativ 10% astfel incat dozajul poate fi redus cu aproape 75 %. Exista incercari de dezvoltare a inhibitorilor selectivi periferici si a altor enzime metabolizatoare de amine (catecol O metiltransferaza COMT), care pot creste biodisponibilitatea la aproximativ 60%.
Administrarea Levodopa poate produce o imbunatatire spectaculoasa a starii pacientilor parkinsonieni. Pacientii care erau "legati" de pat, virtual incapabili de a se misca, de a se imbraca sau hrani singuri, se transforma, dupa aproximativ o ora intr o normalitate aparenta, mergand si comportandu se ca si subiectii normali. Din pacate, acest tratament aparent miraculos, nu raspunde la toate problemele pacientului parkinsonian. Pe masura ce progreseaza degenerarea neuronilor nigrostriali, cu pierderea dopa decarboxilazei din striat, Levodopa devine mai putin eficienta. Pentru unii pacienti, tratamentul este ineficace dupa cativa ani de boala.
In plus, multi pacienti evidentiaza efecte "on off" foarte deconcertante, in care eficacitatea drogului pare a fluctua rapid. Un pacient se paote misca normal apoi sa se aseze ca apoi 5 minute mai tarziu sa fie incapabil sa se ridice. Dupa alte 20 minute sau o ora va reveni la aparenta normalitate. Cauza efectelor "on off" este necunoscuta dar probabil este legata de farmacocinetica L DOPA: aceste efecte sunt cu mult mai putin evidente la administrarea intravenoasa a medicamentului si par a fi cele mai rele dupa pranzuri, probabil datorita competitiei dintre aminoacizii din dieta si L DOPA, pentrutransportorii de aminoacizi spre/in creier. O alta cale de inlaturare a fenomenului (cand reprezinta o problema majorA), este de a utiliza agonistii dopaminergici, apomorfina, ce se poate administra prin injectare continua sau la solicitarea pacientului.
Alte doua efecte secundare ale terapiei cu Levodopa sunt interesante in alte contexte. In primul rand, tratamentul prelungit poate determina sindrom schizofrenic like la unii pacienti. Dezvoltarea acestor simptome este interesanta in perspectiva credintei ca schizofrenia este ea insasi cauzata de o activitate dopaminica in exces.
In al doilea rand, tratamentul prelungit cu Levodopa poate duce la paritia de miscari involuntare noi cum ar fi atetoza (lentoare in miscari, misacri scuturatE) si miscari coreiforme (rapidE). Unele din aceste miscari amintesc de coreea Huntington.
At1t dificulattile psihiatrice si de miscare se pot dezvolta pana la limita la care lel devin sever incapacitante si unii pacienti pot prefera chiar dificultatile asociate simptomelor parkinsoniene celor ce sunt efecte secundare ale L DOPA.
In etapele initiale ale tratamentului cu Levodopa, multi pacienti prezinta greturi (datorate stimularii receptorilor dopaminergici din zona chemoreceptoare trriger a medulei oblongatA), disritmii cardiace (datorate dilutiei noradrenalinei in nervii simpatici, de catre metaboliti inactivi, "falsi mediatori", ai dopa si dopamineI). Greata tinde sa dispara dupa cateva saptamani si poate dealtfel prevenita cu unantagonist periferic al dopaminei, domperidon.

DEPRENIL (SELEGILINE)

Este un inhibitor al MAOB, forma predominanta a MAO in creierul uman si izoenzima responsabila primar de oxidarea dopaminei. Deprenilul singur poate creste nivelele dopaminei in creier suficient pentru a trata cazurile incipiente, moderate de boala Parkinson si adesea este utilizat impreuna cu levodopa pentru ai creste eficacitatea. Exista deasemenea dovezi recente ca deprenil poate chiar cobori rata degenerarii nigrostriatale.

AMANTADINA

Utilizata pentru prima data ca drog antiviral, a fost descoperit, accidental, de a imbunatati mobilitatea pacientilor parkinsonieni. Se cunoaste ca determina (promoveazA) eliberarea dopaminei din neuronii intacti si ca inhiba captarea dopaminei. De aceea, ca si Levodopa, ea este eficienta in prezenta unor terminatii dopaminergice; in prezent este putin folosita. Oricum, utilizata in stadiile initiale ale parkinsonismului, poate intarzia necesitatea administrarii L DOPA, aceasta determinand intarzierea debutului posibil al efectelor secundare psihiatrice (schizoidE).

BROMOCRIPTINA

Exista cateva droguri care actioneaza ca agonisti asupra receptorilor dopaminergici D2 si care au fost demonstrate a fi eficace in boala Parkinson. Acesti compusi includ bromocriptina, pergolid si lisurid. Sunt utilizati in particular in stadile avansate ale bolii, cand degenerarea dopaminergica este completa dar raman receptorii postsinaptici. Un efect secundar la acestor alcaloizi de ergot este supresia eliberarii prolactinei pituitare datorata activarii receptorilor dopaminergici din hipotalamus; din punct de vedere clinic, aceasta nu este o problema majora.

DROGURILE ANTICOLINERGICE

Efectele inhibitorii ale dopaminei asupra neuronilor striatali, sunt in mod normal contrabalansate de efectele excitatorii ale eliberarii de acetilcolina din neuronii intrastritali, acetilcolina care actioneaza asupra receptorilor muscarinici. Pierderea cailor nigrostriatale va avea ca efect o activitate colinergica excesiva, nebalansata. Suprimand aceasta cu antagonisti muscarinici, simptomele parkinsoniene pot fi controlate; multi clinicieni recomanda terapia, in stadiile initiale ale bolii Parkinson, cu amantadina sau droguri anticolinergice in scopul de a intarzia nevoia de L DOPA. Cateva droguir anticolinergice sunt disponibile si care actioneaza preferential pe receptorii muscarinici din SNC si astfel nu produc probleme excesive prin blocada parasimpatica periferica. Aceste droguri includ benzotropin, trihexifenidil, prociclidin si orfenadrin. Pot intari confuzia la batrani (la care de fapt, acum, sunt rar folositE).

SPASTICITATEA

Secundar lezarii ariilor motori si cailor din creier, apare frecvent o crestere a tonusului muscular iar aceasta rigiditate determina deficite severe ale comportamentului motor si coordonarii. Aceasta stare este cunoscuta ca spasticitate. Cel mai eficient tratament este cu droguri care actioneaza asupra SNC producand scaderea tonusului muschilor scheletici prin suprimarea activitatii in caile polisinaptice excitatorii.
BACLOFEN Baclofen este un antagonist al populatiei de receptori GABAB si dtermina atat o inhibitie directa a interneuronilor cat si o diminuare a eliberarii de transmitatori excitatori cum ar fi glutamat. Inhibitorul transaminazei GABA, vigabatrin, creste nivelele GABA la nivelul creierului si este eficient in controlul spasticitatii. Benzodiazepinele sunt deasemenea utile, probabil din cauza ca ele accentueaza tonusul inhibitor in SNC si dtermina relaxare musculara.
Alt medicament care poate fi utilizat in spasticitate este dantrolenul; acesta nu actioneaza asupra sistemului nervos ci direct asupra muschilor prin reducerea eliberarii calciului necesar contractiei, din reticulul sarcoplasmatic (realizeaza decuplarea excitatiei de contractiE).

EPILEPSIA

Tulburarile majore ce implica crize sau convulsii, sunt epilepsiile. Afecteaza 0,5 1% din populatie si pot fi idiopatice (cauza necunoscutA) sau rezultat al unor afectiuni cerebrale cum ar fi tumorile, infectiile SNC sau tarumatisme. Atacurile epileptice par sa inceata ca o descarcare anormala a unui grup de neuroni, numit focar. Boala poate lua forme variate, incluzand:
(A) simple partiale sau crize jacksoniene in care misacarile motorii apar intr o portiune restransa a corpului si gradat, se raspandesc in alte regiuni;
(B) (B) coplexe partiale sau psihomotorii, in care pot apare subit modificari afective sau lae tonusului psihic acompaniate de miscari coplexe, ritmice, stereotipe ce par a fi cu un scop (de exemplu, scuturarea repetata a mainii, asezarea paruluI)
(C) (C) tonico clonice generalizate, in care initial miscarile pot apare localizat dar repede este cuprins tot corpul, sub forma de convulsii tonico clonice; faza tonica implica rigiditate a musculaturii dupa care apare faza clonica, faza ce implica contracturi spasmodice violente in aceasta faza bolnavii pierd cunostinta. Daca este prelungita (ca in statusul epileptiC), exista riscul de sufocare, insuficienta respiratorie, leziuni cerebrale serioase, sau chiar moartea (in 10% din cazurI).
Inregistrarea EEg (voltaj inalt, frecventa inalta, adesea cu aspect de "varf unda"), este adesea folosita pentru sustinerea diagnosticului epilepsiei si pentru localizarea focarului ce genereaza criza (diagnosticul corect este esential deoarece multe tulburari, cum ar fi panica, dificultatile de somn, respiratia anormala sau unele forme de otraviri pot determina convulsii ce pot evolua mai rau daca se administreaza medicamente folosite in epilepsie !).
(D) crizele de absenta, cunoscute ca episoade "petit mal", nu presupun convulsii, fiind lipsuri tranzitorii ale constientei. Pacientii, in mod obisnuit copii, nu realizeaza ca au fost lipsiti de constienta pentru cateva secunde si se comporta ca si cand nimic nu s ar fi intamplat. Episoadele pot fi detectate clinic prin monitorizarea modificarilor asociate ale EEG (voltaj inalt, frecventa joasA). Aceste episoade, daca sunt frecvente, pot fi foarte nefaste educatiei copilului: experienta este ca atunci cand asculti o lectura in timpul careia microfonul, in mod repetat, merge in gol la un moment dat, cate 10 sau 15 secunde.

MEDICAMENTE UTILIZATE IN EPILEPSIE

BENZODIAZEPINELE Benzodiazepinele au fost discutate mai inainte in legatura cu proprietatile lor sedative si anxiolitice, dar cativa compusi sunt mai utili in tratamentul unor tulburari epileptice. Printre cei mai folositi sunt clonazepamul, lorazepamul si diazepam, ultimul fiind adesea drogul de preferat, in administrare injectabila, in statusul epileptic (pentru rezolvarea rapida a acestuiA).
HIDANTOINELE Hidantoinele, cum ar fi fenitoinul (5,5 difenilhidantoiN), sunt frecvent utilizate ca droguri antiepileptice in crizele partiale simple. Fenitoinul are un indice terapeutic relativ scazut si poate determina o varietate de efecte secundare incluzand vertij, confuzie, insomnie, ataxie si anemie megaloblastica. Cel mai neplacut este faptul ca enzimele care l metabolizeaza sunt saturate, la nivele plasmatice terapeutice. De aceea eliminarea urmeaza o cinetica de ordinul zero iar schimbari mici in dozaj pot produce fluctuatii largi in concentratia plasmatica cu posibilitatea acumularii pana la nivele toxice. Este astfel important de a lua in considerare abilitatea multor medicamente (cimetidina, valproaT), de a inhiba enzimele hepatice metabolizatoare care, potential, pot cauza cresteri dramatice ale concentratiei plasmatice a fenitoinului, ce conduc la semne toxice. Fenitoinul, ca si barbituratii cu care este inrudit chimic, este un inductor al enzimelor microzomale.

Mecanism de actiune

Fenitoinul are multe proprietati comune cu anestezicele locale si pot bloca canalele de sodiu intr o maniera dependenta de utilizare. Este astfel capabil sa stabilizeze descarcarea neuronala, producand o abolire a activitatii acelor neuroni ce descarca rapid in focarul epileptic in timp ce are un efect slab asupra neuronilor cu descarcari mai normale ca frecventa. In plus, fenitoinul este capabil de a accentua activitatea pompei sodiu/potasiu ATP dependente, reducand excitabilitatea neuronilor ce evidentiaza un influx mare de sodiu datorat descarcarilor excesive. S a demonstrat ca medicamentul mai inhiba calmodulin proteinkinaza calciu dependenta care se crede ca este implicata in eliberarea neurotransmitatorilor.
CARBAMAZEPIN Popularitatea acestui drog ca anticonvulsivant este in continua crestere deoarece este relativ netoxic. Principalul metabolit, carbamazepin 10,11 epoxid, are deasemenea activitate anticonvulsivanta. Analogul 10 keto al carbamazepinului, oxcarbazepin, a fost realizat ca o alternativa la carbamazepin, cu putine efecte secundare raportate pana in prezent.

Mecanism de actiune

Carbamazepinul aminteste de fenitoin in blocarea canalelor de sodiu si astfel produc o stabilizare a neuronilor ce incearca sa descarce rapid (anestezic likE), pe durata activitatii epileptice.
VALPROAT Sarea sodica a acidului valproic este unul dintre cei mai eficienti agenti pentru controlul pe termen lung a crizelor tonico clonice si altor tipuri de crize. Deoarece determina sedare de slaba intensitate si este relativ netoxic, este in mod special util in tratament la copii.

Mecanism de actiune

Se crede ca valproatul actioneaza partial ca fenobarbitona, crescand duarta de deschidere a canalelor de clor ca raspuns la activarea GABA si partial, prin cresterea concentratiilor sinaptice ale GABA in SNC. Aceasta din urma poate fi rezultatul inhibarii transaminazei GABA si succinic semialdehid dehidrogenazei, cele doua enzime principal responsabile de metabolismul GABA.
VIGABATRIN Este un simplu derivat al GABA, gamma vinil GABA. Este un inhibitor "sinucigas" puternic al GABA transaminazei (formeaza o legatura covalenta cu enzima din care nici drogul nici enzima nu se recupereazA).
ETOSUXIMID Etosuximid este unul dintre putinele droguri care este util, selectiv, pentru crizele de absente; poate chiar precipita convulsiile tonico clonice la indivizi susceptibili. Desi inrudit structural cu barbituricele, mecanismul de actiune este necunoscut.
CLORMETIAZOL Este unul dintre putinele droguri, care, ca si diazepamul, poate fi dat intravenos pentru a intrerupe status epilepticus. Stopeaza crizele foarte rapid, probabil prin intarirea inhibitiei GABA mediate, desi mecanismul detaliat nu se cunoaste.
BARBITURA}II Barbituratii sunt derivati substituiti ai acidului barbituric, cu largi limite ale proprietatilor, depinzand de natura substituientilor. Pentobarbitona (fenobarbitaL), are un raport relativ util al activitatilor anticonvulsivante si sedative si este singurul barbiturat utilizat de rutina in epilepsie, desi pentobarbitona este de utilizat in statusul epileptic refractar. Ca toti barbituratii, fenobarbitona produce o depresie respiratorie marcata si este un inductor al enzimelor microzomale hepatice metabolizatoare. Astfel insusi metabolismul fenobarbitonei este crescut precum si a altor droguri cum ar fi contraceptivele orale, dexametazona, vitamina D, beta blocantii, antidepresivele triciclice, anticoagulantele, etc., si dozajul acestora trebuie crescut. Dimpotriva, dozajul trebuie corectat in sensul scaderii, dupa intreruperea tratamentului cu barbiturati. Intreruperea poate conduce deasemenea la insomnie, anxietate, hipotensiune, delir si convulsii. Natural, pacientii vor incerca sa evite aceste simptome de "abstinenta" prin continuarea administrarii de barbiturati, cand nu mai este necesar (prezinta addctie serioasA).
Ca depresanti SNC, vor potenta alcoolul, conducand la coma si posibila oprire respiratorie. Enzima delta acid aminolevulinic sintetaza este una dintre enzimele induse de barbiturati si la pacienti susceptibili, cresterea formarii precursorilor porfirinici poate exacerba porfiria cuta determinand dureri abdominale, fotosenzitivitate, varsaturi, confizie si paralizie.

Mecanism de actiune

Barbituratii cresc capacitatea neurotransmitatorului inhibitor GABA de a deschide canalele de clor in membrana neuronala. Drogul se leaga la un situs asociat chiar cu canalul; odata activate de receptorul GABAA, complexul ramane deschis mai mult. Locul de legare al barbituratilor este acel situs la care antagonistul GABA, picrotoxina, actioneaza blocand miscarea clorului prin canal. In plus, barbituratii sunt deasemenea capabili de a bloca receptorii pentru transmitatorii excitatori (glutamaT), in special populatia locurilor sensibile la AMPA.
PRIMIDON Daca este inlaturat oxigenul de la al 3 lea carbon al fenobarbitonei, rezulta deoxibarbiturat sau primidon. Primudon este metabolizat in organism partial la fenobarbitona si farmacologia este de aceea foarte asemanatoare, desi in general este mai putin potenta si induce mai putine efecte secundare serioase.
MEDICAMENTE ALE VIITORULUI
Deoarece nici unul dintre drogurile disponibile nu este ideal, se fac eforturi mari in realizarea de compusi imbunatatiti. Acestia includ:
(A) prodroguri GABA cum ar fi progabid, care penetreaza in SNC unde este hidrolizat dand nastere la GABA si astfel determinand inhibitia descarcarilor neuronale;
(B) inhibitori ai recaptarii GABA cum ar fi tiagabid;
(C) analogi GABA cum este gabapentin;
(D) blocanti ai canalelor de calciu cum ar fi flumarizin care reduce excitabilitatea neuronala si eliberarea transmitatorului;
(E) antagonistii glutamatului, compusi experimentali care blocheaza receptorii NMDA s au aratat promitatori ca droguri anticonvulsivante;
F) inhibitori ai eliberarii glutamatului din neuroni, cum ar fi lamotrigin.stimulantele s.n.c.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor