I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE

Histamina (imidasol etilaminA) exercita actiuni fiziologice si patologice
Distributie:
. in mastocite (granulatii cu histamina inactivA)
. piele, intestin, mucoasa gastrica si plamini (locuri de contact ale organismului cu mediul exterioR).

Surse exogene (au mica importantA)

endogene, prin decarboxilarea aminoacidului histidina

Factori eliberatori

- veninul de sarpe si de albine
- enzimele proteolitice, unele macromolecule (dextraN)
- baze organice (d tubocurarina, morfina, substanta 48/40)
- arsuri, traumatisme, socul anafilactic, reactiile alergice, in urma iradierii

Farmacocinetica

Parenteral produce efecte specifice (administrata per os, este inactivata in mare partE).
Metabolizata la nivelul ficatului, rinichiului si intestinului sub actiunea histaminazei, apoi este acetilata.
Eliminare - in cea mai mare parte sub forma inactiva prin urina.

Receptorii

H1 = implicati in manifestarile alergice;

H2 = rol semnificativ in realizarea secretiei acide gastrice, in functionarea sistemului imunitar si in mecanismul de feed back al eliberarii de histamina;
H3 = modularea neurotransmisiei colinergicein arborele respirator, in functionarea SNC si in controlul feed back al sintezei si eliberarii de histamina.
Au fost identificati receptori nonH1, nonH2, nonH3, implicati in transmiterea mesajelor intercelulare cu ajutorul histaminei.
- isi exercita actiunile prin intermediul proteinelor de tip G:
receptorul H1 = cuplul de mesageri IP3/DG

receptorul H2 = prin cAMP

Localizare receptorii H1: in musculatura neteda bronsica, vase;

receptorii H2: mucoasa gastrica, artere;

receptorii H3: bronsic siin SNC.

Farmacodinamie.

Injectabil dilata capilarele si arteriolele, scade tensiunea arteriala, independent de inervatie.
Determina cefalee (creste presiunea L.C.R. ului si dilata vasele cerebralE).
Local (injectare intradermicA) = reactia Lewis congestie la locul administrarii inconjurata de o zona de edem, extravazare din capilare.

Efectele stimularii receptorilor H1.
Stimuleaza contractia muschilor bronsici, secretia glandelor bronsice (similar crizei de astm bronsiC), muschii netezi digestivi, secretia salivara, sucul gastric (sarac in enzime si bogat in acid clorhidriC).
Dozele mari: produc inrosirea pielii, dispnee, cefalee, tulburari de vedere, varsaturi, hipotensiune colaps. Administrarea de adrenalina si de antihistaminice indeparteaza aceste efecte.
Efectele actiunii histaminei asupra receptorilor H2.
* creste secretia gastrica acida;
* creste permeabilitatea epiteliului respirator;
* se inhiba eliberarea de histamina din bazofile;
* se inhiba capacitatea chemotactica a bazofilelor, eosinofilelor, neutrofilelor;
* creste cAMP in eosinofile;
* induce aparitia factorului supresor al limfocitelor;
* activarea celulelor T supresoare;
* reduce capacitatea citolitica, proliferarea limfocitelor;
* reduce productia de imunoglobuline si limfokine;
* inhiba secretia proteinelor complementului in monocite;
* se inhiba producerea de peroxizi, superoxizi si eliberarea lizozomala.

Utilizarile:
test clinic = functia secretorie gastrica (subcutanat 0,1 mg/kgC), masurarea timpului de circulatie, diagnosticul feocromocitomului.
un agonist H1, betahistina (Extovyl®), creste debitul sanguin al arterelor labirintice si bazilare propus pentru tratamentul vertijului Meniere.

I.A. Antihistaminice
Substantele antihistaminice, in functie de actiunea sedativa, pot fi:
Nume generic Nume comercial Prezentare

GENERATIA I (cu actiune sedativa variabilA)

Clorpiramina Nilfan sirop, tablete, fiole
Prometazina Romergan sirop, tablete, fiole
Difenhidramina Benadryl solutie, capsule, fiole
Clemastina Tavegyl solutie, capsule, fiole
Hidroxizin Atarax sirop, capsule

Feniramina Avil sirop, capsule

GENERATIA II (fara sedarE)

Terfenadina Seldane suspensie

Astemizol Hismanal suspensie

Loratadina Claritin tablete

Azelastina Astelin tablete

Actiuni farmacologice Au proprietatea comuna de a se opune total sau partial efectelor produse de histamina.
Actiunile (prin mecanism competitiv pe receptorii histaminicI):
= determina protectia in diferite grade la doze mortale de histamina;
= la nivelul unor organe si aparate suprima efectele histaminice (mai evident pe musculatura neteda bronsica si digestivA). Antihistaminicele nu influenteaza spasmul dat de acetilcolina;
= efectele cardiovasculare sunt doar partial antagonizate de catre antihistaminice;
= substantele sintetice (metiamida, cimetidina, ranitidinA), au proprietatea de a combate secretia gastrica indusa de histamina;
= unele antihistaminice (mai ales derivatii fenotiazinicI) au efecte anestezice locale.

Antihistaminicele

 rol de protectie in socul anafilactic (dar nu combat toate manifestarilE).

La nivelul sistemului nervos central;

 efecte stimulante (agitatie, nervozitate si insomniE);
 deprimante derivatii fenotiazinici (tip prometazinA) determina somnolenta, stari confuzionale, scaderea sensibilitatii si a reflexelor diminuarea capacitatii de munca si miscare.
Farmacocinetica Bine absorbite oral. Actiunea lor debuteaza dupa 10 30 de minute de la ingestie; durata actiunii este in functie de preparat, unele avind o durata lunga de actiune: prometazina si clorciclizina (active 10 14 orE). Antihistaminicele sunt metabolizate in ficat si rinichi.

Indicatii terapeutice
 reactii alergice cu caracter acut. In cazul socului anafilactic, urticariile, edemul angioneurotic, boala serului, febra de fan si rinite alergice;
 tratamentul raului de miscare (ciclizina, meciclizinA), derivati fenotiazinici (prometazina, proclorperazinA);
 reactii alergice cu caracter subacut si cronic: urticarie cronica, prurigo, neurodermite, dermatoze profesionale, dermatite de contact;
 alte indicatii: tratamentul parkinsonismului (unde scad intensitatea tremuraturiloR), in narcoza (scad varsaturile postoperatoriI), sindromul Meniere si in hibernatia artificiala.
Terapia este simptomatica de aceea sunt necesare masuri de indepartare a alergenului si tratamente de desensibilizare specifica sau nespecifica. La bolnavii care isi pot continua activitatea in timpul tratamentului si mai ales la conducatorii de vehicule se va evita administrarea de antihistaminice in timpul zilei (se recomanda a fi administrate seara, inainte de culcarE).
Efecte adverse generatia I = sedarea, neplacuta, se insoteste de toropeala si fenomene atropinice: uscaciunea gurii, retentie urinara, vedere tulbure, palpitatii. Pot determina rar dermatite alergice si agranulocitoza.

Posologie.

Efecte utile ale deprimarii centrale = indepartarea prin antihistaminice a raului de miscare (preparatele din generatia a II a de antihistaminice sunt lipsite de efect sedatiV).
Amintim pe cele care se utilizeaza mai frecvent la noi in tara si anume:
Feniramin (Avil®) antihistaminic cu durata medie de actiune (4 6 orE).
Nilfan®, Anafilin® antihistaminic de durata medie. Este contraindicat la copii sub 7 ani.
Clorfenoxamina (Systral®) antihistaminic cu durata ceva mai lunga de actiune (8 10 orE). Are si actiuni anticolinergice.
Prometazina (Romergan®) antihistaminic cu durata lunga de actiune. Poseda si puternice proprietati sedative si anticolinergice; moderata actiune anestezica locala.
Proclorperazina (Emetiral®) actiune antiemetica de 4 ori mai puternica decit cea a clorpromazinei. Indicata in varsaturi de diverse etiologii si este contraindicat in abdomenul acut, insuficienta hepatica si la copiii sub 6 ani.
Tratamentul trebuie individualizat dupa forma clinica si toleranta bolnavului.
** Preparatele anti-H2 sunt tratate la capitolul farmacologiei aparatului digestiv.

II. SEROTONINA (5 hidroxitriptaminA)
Farmacocinetica Sinteza 5 HT din L triptofan (acid aminat exogen furnizat de alimentatiE).
Dupa sinteza, amina este depozitata sau inactivata rapid.

Mecanismele de stocare si recaptare = doua sisteme:
 primul sistem permite transportul transmembranar neuronal; aceasta recaptare este dependenta de Na+ si temperatura, proces saturabil si cu mare afinitate pentru 5 HT;
 al doilea sistem, localizat intracelular, permite transportul serotoninei catre granulele de stocaj (impreuna cu alti hormoni peptidici: somatostatina, substanta P sau VIP ).

Structuri bogate in serotonina (5 HT):

- tractul gastrointestinal (celulele cromafine si neuronii entericI);

- 90% din cantitatea totala de 5 HT;

- trombocite 8%

- sistemul nervos central restul.

*** La om, 5 HT nu se gasestein mastocite.
Este eliberata ca raspuns la stimuli mecanici si neuronali.
Din plasma:
- transportata in ficat sau captata si dezaminata de catre celulele endoteliale, in particular pulmon (MAO => 5 HIAA, este excretat urinar indicator al productiei de serotoninA);
restul este captat de plachete prin mecanism "carrier" activ si stocata in granule sau precursor in sinteza melatoninei la nivelul glandei pineale.

**Mecanismele sintezei, stocarii, eliberarii, recaptarii si degradarii 5 HT sunt asemanatoare cu cele ale noradrenalinei, multe medicamente afectindu le nediscriminator.

Farmacodinamie: 3 tipuri de locusuri de legare 5 HT1, 5 HT2 si 5 HT3. Receptorii 5 HT1 sunt clasificati in patru subtipuri: A,B,C, si D.
Receptorii 5 HT1 in SNC, neuronii enterici si vasele sanguine (dar si in stomac, plexurile coroidE). Efectele neuronale sunt inhibitorii. Actioneaza prin inhibarea adenilat ciclazei (cu exceptia 5 HT1C, prin intermediul carora este stimulata formarea de IP3).
Receptorii 5 HT2 in SNC, musculatura neteda, trombocite. Efectele musculare si neuronale sunt excitatorii.
Receptorii 5 HT3 in sistemul nervos periferic (aferentele neuronale nociceptive si neuronilor entericI). Stimularea lor creste eliberarea de noradrenalina si acetilcolina.

Efectele sunt excitatorii, mediate de receptori cuplati direct cu canale ionice.
Cele mai importante actiuni ale 5 HT sunt:
 cresterea motilitatii gastrointestinale (prin excitarea directa a musculaturii netede si indirect prin intermediul neuronilor entericI);
 contractia altor muschi netezi (bronhii, uteR);
 contractie vasculara (prin intermediul inervatiei simpaticE) si dilatatie vasculara (dependenta de endoteliU); in teritoriul vascular al SNC, serotonina actioneaza diferit, in functie de calibrul vaselor: contracta vasele cu un diametru mai mare de 200 microni si dilata vasele cu diametru mai mic de 70 microni;
 stimularea terminatiilor nervoase nociceptive; excitatia/inhibitia neuronilor SNC;
 cresterea permeabilitatii microvasculare.
Implicatii fiziologice si fiziopatologice ale 5 HT:

*in periferie:

- peristaltica, voma, agregarea plachetara si hemostaza, medierea inflamatiei, sensibilizarea nociceptorilor si controlul microvascularizatiei;

*in SNC:

- controlul apetitului, somnul, halucinatiile, comportamentul stereotip, perceptia durerii si voma.
- Implicata in diverse tulburari mintale cum ar fi depresia.
- Regleaza eliberarea hormonilor peptidici din hipofiza anterioara.
- Eliberarea serotoninei determina unele simptome din sindromul carcinoid, cum ar fi cresterea motilitatii intestinale.
- Constrictor puternic al vaselor cerebrale - implicata in cefaleea din migrena (nu exista dovezi directe ca 5 HT ar fi agentul cauzaL).
In clinica, serotonina nu se foloseste ca agent terapeutic.

II.A. Agonisti serotoninergici

Agonistii 5 HT sunt utilizati in special ca antidepresanti si anxiolitici, analgezici si anorexigeni. Drogurile mentionate in tabel nu au specificitate de actiune.

Indicatia Nume generic Mecanism de actiune Nume comercial

Depresie 5 hidroxitriptofan cresterea sintezei de mediator Pretonine
clomipramineamitriptilintrazodonefluvoxamine inhibarea recaptarii mediatorului Anafranil

Laroxyl

Pragmarel

Floxyfral

toloxatone inhibarea MAO A Humoryl
Anxietate buspironeipsapiron agonist 5 HT1A Buspar
Analgezie amitriptilin ? ?
Migrena HTA sumatriptan, RU 24969 agonist5 HT1A central
Antiprogestativ (mefepristoN) ? ?

Obezitate

fenfluramindexfenfluramin

Ponderal Isomeride

?

?

II.B. Antagonisti serotoninergici
Antagonistii serotoninergici sunt utilizati in tratamentul migrenelor, afectiunilor cardiovasculare, anorexiilor si unor boli digestive.
Antagonisti 5 HT1

Spiperon

antagonist selectiv al receptorilor 5 HT1B din SNC; are si actiune antagonista puternica pe receptorii dopaminergici si noradrenergici; este utilizat in terapie pentru actiunile sale neuroleptice.

Antagonisti 5 HT2

Ketanserin, Mianserin
indicati in tratamentul HTA si in unele tulburari vaso motorii: vasospasmul din sdr.Raynaud, migrena (indicatie controversatA).

ALCALOIZII DIN ERGOT

Actioneaza in primul rind ca antagonisti 5 HT dar unii dintre ei au si actiune de agonisti partiali ai receptorilor adrenergici si dopaminergici.
Derivatii de ergot au trei efecte majore:
- contracta musculatura neteda (efect evident mai ales asupra musculaturii netede vasculare si uterinE);
- determina blocada alfa adrenergica;
- au efecte adverse asupra SNC: greturi, cefalee, stare de rau, confuzie, dementa.
Chiar daca derivatii de ergot actioneaza si asupra receptorilor 5 HT, efectele terapeutice nu par a fi legate de mecanisme serotoninergice.
Indicatii Alcaloizii de ergot au aplicatii limitate, in tratamentul cefaleei de natura vasculara.

Ergotamina pentru diagnosticul si tratamentul initial al cefaleei migrenoase. Ergotamina nu este indicata in tratament de lunga durata deoarece determina vasoconstrictie periferica severa cu riscul aparitiei gangrenei.

Metisergid, congener al metilergonovinei si LSD, este un antagonist puternic al serotoninei.
Este indicat in:
prevenirea crizelor de migrena (nu este eficient in criza migrenoasa declansatA);
sindromul carcinoid.

Efecte adverse

. greturi, stare de rau, insomnii, modificari de comportament;
. complicatie severa dar inconstanta, dupa tratamente indelungate, este fibroza inflamatorie ce poate afecta plaminul, tesutul retroperitoneal si alte organe; acest efect advers limiteaza tratamentul cu metisergid.

Ciproheptadina Antiserotoninic 5 HT2 ce are si actiune antihistaminica (H1 centralI).
Este indicata in:
. sindromul carcinoid: diminua hipermotilitatea intestinala, scade eliminarea metabolitilor serotoninei (5 HIAA), reduce dimensiunile metastazelor hepatice;
. profilaxia migrenei;

. afectiunile dermatologice pruriginoase;

. anorexie asociata cu tulburari de comportament (efectul sedativ realizat de actiunea pe receptorii H1 este benefic in astfel de situatiI);
. accelerarea cresterii la copii (probabil prin influentarea secretiei hormonului de cresterE).

Antagonisti 5 HT3

Prezinta un interes particular pentru tratamentul greturilor si varsaturilor cauzate de drogurile utilizate in chimioterapia anticanceroasa (ex. cisplatiN), deoarece este postulat ca serotonina este neurotransmitatorul reactiei emetice.
Metoclopramida (care are si actiune de antagonist dopaminergiC) a fost primul agent folosit pentru prevenirea si tratamentul greturilor si varsaturilor induse de chimioterapia anticanceroasa.
Recent a fost introdus in practica ondansetronul (Zofran®), un antagonist selectiv si puternic al receptorilor serotoninici superior metoclopramidului in controlarea reactiei emetice la cisplatin.
Efecte adverse: antagonistii receptorilor 5 HT3 determina la unii pacienti cefalee.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor