Sistemul imun
Self si nonself. Sistemul imun, format din limfocite si anticorpi, are abilitatea unica si scop principal de a distinge intre self si non-self, adica intre macromoleculele produse de genele pro¬prii ale individului si cele diferite de acestea.
Specificitate. O macromolecula patrunsa in organism actioneaza ca antigen si stimuleaza sistemul imun exclusiv impotriva acesteia sau a unei parti numite epitop.
Limfocitele B si T. Limfocitele care nu au venit in contact cu antigenele lor sunt numite naive. In cazul stimularii antigenice, limfocitele B naive se transforma in plasmocite care sintetizeaza anticorpi. Acest raspuns imun se numeste umoral. Stimularea antigenica a limfocitelor T le induce diferentierea in celule T activate, care secreta o serie de proteine biologic active: citokinele. Acesta poarta denumirea de raspuns imun mediat-celular.
Prototipul raspunsului imun umoral este polinoza, iar a celui celular reactia la tuberculina.
Limfocitele T helper si T citotoxice. Limfocitele T helper si proteinele lor de semnal, citokinele, controleaza intregul raspuns imun. Acestea joaca un rol important in sinteza IgE si in recrutarea si activarea celulelor inflamatorii din reactia alergica IgE-mediata. Limfocitele T citotoxice sau efectoare distrug celulele care contin antigenul prin contact direct si eliberarea de citokine.
Protectia imunologica si boala imunologica. Termenul de hipersensibilitate indica un raspuns specific amplificat anormal, dependent de reactia dintre antigen si anticorp sau limfocitele sensibilizate. Pentru practica clinica este important a face distinctie intre protectia immunologica (impotriva infectieI) si boala imunologica (alergie si boli autoimunE).
Definitia alergiei. Termenul de alergie este folosit in cazul in care antigenul, care nu este nociv in sine, cauzeaza un raspuns si reactie imuna care duce la aparitia simptomelor si a bolii numai intr-o proportie redusa a indivizilor predispusi. In acest curs este tratata in special alergia IgE-mediata. Antigenul care induce un raspuns IgE se numeste alergen.
Tipurile I-IV ale reactiilor de hipersensibilitate
Stimularea antigenica a sistemului imun duce la un raspuns imun integrat cu implicarea atat a limfocitelor cat si a anti¬corpilor. Desi clasificarea Gell si Coombs este depasita, impartirea reactiilor de hipersensibilitate in patru tipuri este inca utila din motive didactice.
Tipul I sau reactia IgE-mediata. Cand alergenul se cupleaza cu IgE fixat pe suprafata mastocitului si bazofilului, acestea se degranuleaza si elibereaza histamina si alti mediatori chimici. Simptomele apar in cateva minute, de aceea tipul I de reactie este denumita si imediata. Reactia imediata este urmata de inflamatia eozinofilica, cauzata de secretia de citokine de catre limfocitele T si mastocite. Rinita alergica este un exemplu de boala de tip I.
Tipul II sau reactia citotoxica are loc intre antigenul fixat de celule si anticorpii circulanti de tip IgG si IgM. Reactiile transfuzionale, anemia hemolitica indusa-medicamentos sunt exemple de reactie de tip II.
Tipul III sau boala complexelor imune are loc intre anti¬genul circulant si anticorpi de tip IgG. Se mai numeste fenomen Arthus. Exemple clasice sunt boala serului si vasculitele imune.
Tipul IV sau reactia mediata-celular. Limfocitele T acti¬vate reactioneaza cu celulele ce contin antigenul si induce tipul clasic de hipersensibilizare intarziata in care simptomele apar la 24-48 ore dupa expunere la antigen. Reactia de tip tardiv apare ca o consecinta a unei infectii microbiene persistente, un exemplu cunoscut al acestui tip fiind reactia la tuberculina Mantoux. Un alt exemplu este eczema alergica de contact.
Celulele prezentatoare de antigen
Limfocitul T nu poate recunoaste antigenul in solutie. Are nevoie sa fie prezentat de o celula prezentatoare de antigen (CPA) ca de exemplu macrofagele, celulele dendritice si celulele Langerhans. La nivelul pielii si cailor respiratorii cele mai impor¬tante sunt celulele Langerhans. Acestea capteaza antigenul, scindeaza molecula proteica in fragmente peptidice mici ce pot fi recunoscute de limfocitele T. Activarea limfocitelor T are loc in nodulii limfatici regionali.
Receptorii celulari
Prima treapta in raspunsul imun o reprezinta prelucrarea antigenului de catre CPA. Treapta urmatoare, care este fie stimularea limfocitelor T fie formarea de anticorpi, necesita recunoasterea specifica a antigenului. Aceasta este realizata de receptorii celulari, molecule proteice ale membranei celulare prin care celula comunica cu exteriorul. Receptorul celular prezinta specificitate pentru o alta molecula proteica numita de cuplare.
Receptorii celulari sunt necesari pentru ca limfocitele sa recunoasca specific antigenele. Receptorul de suprafata al limfo¬citelor T care recunoaste antigenul este numit receptor antigenic limfocitar T, iar cel de pe suprafata limfocitelor B este o imuno¬globulina de membrana.
Markerii CD. Fiecarui receptor celular i s-a atribuit un numar CD, care este utilizat si pentru identificarea diferitelor tipuri celulare. De exemplu, limfocitele T sunt numite CD3+ fiindca au receptori CD3. Limfocitele B sunt numite CD20+, limfocitele citotoxice CD8+. Limfocitele CD4+ sunt cel mai bine cunoscute fiindca markerul CD4 este din nefericire receptor si pentru infectia cu HIV.
Citokinele
Citokinele sunt molecule de proteine solubile produse de o celula care modifica comportamentul sau proprietatile unei alte celule.
Terminologie. Unele citokine mai sunt denumite inter-leukine (de la IL-1 la IL-7), altele granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), interferoni (IFN) si factorul de necroza tumorala (TNF).
Rolul in comunicarea intercelulara. Intr-un sistem imun functional celulele trebuie sa-si coordoneze activitatea similar cu sistemul nervos. Aceasta coordonare este efectuata de citokine, care actioneaza ca proteine-semnal.
O serie de citokine actioneaza in colaborare, formand o retea de citokine, indispensabila derularii raspunsului imun si inflamatiei. Fiecare citokina este un `cuvant` in `propozitia` instructiunilor transmise de la o celula la alta. Citokinele au un rol crucial in mecanismele de baza ale bolilor alergice.
Efecte. Citokinele actioneaza ca factori hematopoetici de crestere si factori chemotactici (chemokinE). Au rol regulator al raspunsului imun, efecte proinflamatorii si citotoxice.
Unele citokine sunt deosebit de importante in alergie. IL-3 stimuleaza cresterea precursorilor eozinofilelor, bazofilelor si mastocitelor. IL-4 actioneaza asupra limfocitelor B inducand asa-numita comutare izotipica IgE si sinteza de IgE. IL-5 este un factor de crestere si diferentiere pentru eozinofile, carora le prelungeste durata de viata. IL-5 este, cel putin in parte, respon¬sabila de eozinofilia din bolile alergice.
Celulele generatoare de citokine. Citokinele importante in bolile alergice sunt produse de limfocitele T (subclasa Th2), mastocite, eozinofile, celule epiteliale, dar si de alte tipuri de celule.
Limfocitele Th1 si Th2
Limfocitele Th1 si Th2 au profile citokinice diferite. Limfocitele Th1 sunt stimulate preferential de antigeni microbieni, iar limfocitele Th2 de alergene (si parazitI). Limfocitele Th1 produc IL-2 si IFN-. Limfocitele Th2 produc IL-4, IL-5 (IL-10 si IL-13), iar amandoua IL-3 si GM-SCF.
In timp ce profilul citokinic al limfocitelor Th1 duce predominent la hipersensibilitate de tip intarziat si la siteza IgG, citokinele Th2 induc sinteza IgE si hipereozinofilia. Este important de notat ca, prin eliberarea citokinelor, cele doua sisteme sunt reciproc supresive (figura 1.1)

IgE

IgE este produsa de limfocitele B si plasmocitele din caile respiratorii, tractul gastro-intestinal si nodulii limfatici regionali. Concentratia lor este foarte mica, sub 0.0001% din imunoglobu¬linele circulante.
Formarea initiala a IgE depinde de semnalele de la limfo¬citele Th2 si IL-4. Deoarece IFN-, produs de limfocitele Th1, poate antagoniza acest proces, raportul dintre limfocitele Th2 si Th1 activate este factorul decisiv in reglarea IgE.
Receptorii de IgE
Injectarea IgE poate sensibiliza pielea la alergen pentru perioade mai lungi. Aceasta capacitate de sensibilizare cutanata este datorata faptului ca IgE se leaga de mastocite si bazofile, care au receptori cu afinitate ridicata pentru IgE (FcR1). Receptorii cu afinitate scazuta (FcR2) sunt prezenti pe suprafata altor celule (limfocite T, eozinofile, CPA), dar rolul lor in reactia alergica este incert.

Secventa exacta a aminoacizilor IgE si a receptorilor este cunoscuta.
Figura 1.1

Mastocitele si bazofilele

Aceste celule intra primele in reactia alergica mediata de IgE avand receptori cu afinitate ridicata pentru IgE si fiind capabile de a sintetiza si elibera histamina si alti mediatori. Rolul lor este foarte important in declansarea simptomelor rinitei alergice si urticariei, dar in astm si dermatita atopica rolul lor pare sa fie mai putin semnificativ.
Caracteristici celulare. Mastocitul este o celula tisulara, localizata preponderent la nivelul pielii, cailor respiratorii si tractului gastro-intestinal. Caracteristica lor principala este densi¬tatea mare de granule care contin histamina, leucotriene si prostaglandine.
Sunt doua tipuri de mastocite: din tesutul conjuctiv (Mctc, care contin triptaza si chimazA) si din mucoase (MCt, care contin numai triptazA).
Bazofilul actioneaza ca un `mastocit circulant`, care mediaza reactiile alergice sistemice.
Hematopoeza. Precursorii mastocitelor si bazofilelor sunt formate in maduva osoasa sub influenta citokinelor IL-3 si GM-CSF. Precursorii celulari sunt eliberati in circulatia sanguina si migreaza in tesuturi. IL-5 este un factor de crestere si diferentiere specific pentru bazofile (si eozinofilE).
Degranularea. Alergenele cauzeaza activarea si degranularea celulelor prin interactiunea cu IgE, fixat de receptorii FcR1. Degranularea si eliberarea mediatorilor se poate produce si prin factori non-imunologici. Mai importanti sunt: trauma mecanica si termica, veninuri, activarea cascadei complementului, unele citokine, medicamente si substante bioactive (plasma-expanderi, miorelaxante, morfina, substante iodate de contrast, codeinA).
Degranularea mastocitara are loc nu numai in afectiuni alergice, dar si in astmul si rinita non-alergice, polipoza nazala si urticarie. Mecanismului principal de declansare este necunoscut.

Mediatorii chimici

Mediatorii eliberati din mastocite si bazofile sunt fie preformati si stocati in granule (histaminA), fie sintetizati din lipidele membranei celulare. Fiecare mediator are multiple efecte tisulare. Rolul exact al fiecaruia in fiziopatologia bolilor alergice nu este inca clar.
Histamina stimuleaza terminatiile nervoase, contracta musculatura neteda si creste permeabilitatea vasculara. La piele induce reactia clasica papula-eritem. La nivelul nasului cauzeaza prurit, rinoree si blocaj nazal. Inhalarea bronsica a histaminei duce la bronhospasm. In socul anafilactic nivelul plasmatic este ridicat. Toate aceste efecte sunt mediate de receptorii H1.
Mediatorii lipidici sau de membrana sunt leucotrienele (LTB4, LTC4, LTD4 si LTE4), PGD2, tromboxanul si factorul de agregare plachetar (PAF). Spre deosebire de histamina, formarea acestora nu este atribuita mastocitelor si bazofilelor. Sinteza mediatorilor lipidici este indusa de perturbari ale membranelor tuturor celulelor nucleate, inclusiv ale eozinofilului. Sunt media¬tori potenti care produc contractia musculaturii netede, secretia de mucus si cresterea permeabilitatii vasculare. Mediatorii lipidici, in special leucotrienele joaca un rol important in patogenia astmului.

Eozinofilul

Proteinele eozinofilului. Eozinofilul este o celula impor¬tanta in inflamatia alergica. Este usor de identificat datorita granulelor de culoare rosie, formate din proteine specifice (proteina bazica majora - MBP- si proteina cationica eozinofilica - ECP). Aceste proteine sunt citotoxice si contribuie la leziunile descuamative ale mucoasei bronsice in astm.
Hematopoeza. Eozinofilul se formeaza in maduva osoasa sub controlul factorilor de crestere citokinici, GM-CSF, IL-3, IL-5, toti produsi de limfocitele Th2.
Moleculele de adeziune si eozinofilia. Eozinofilele circula in sange cateva zile. Ele parasesc patul vascular cand moleculele de adeziune sunt activate in tesutul inflamat. Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale si leucocitelor joaca un rol foarte important in contactul fizic intercelular. Impreuna cu proteina de cuplaj induc aderenta celulara si mentin celulele impreunate atat cat este necesar pentru a `comunica`.
Moleculele de adeziune sunt grupate in selectine, superfamilia de imunoglobuline (ICAM-1, VCAM-1) si integrine. In zonele inflamate, citokinele activeaza aceste molecule de adeziune una cate una. In aceste situatii, eozinofilele circulante se ataseaza de celulele epiteliale, se deruleaza incet de-a lungul lor, se turtesc (selectinE), migreaza printre celule (ICAM-1, VCAM-1) si se indreapta spre tesutul conjuctiv (integrinE) prin migrare directionata de factorii chemotactici.
In tesuturi, eozinofilul devine activat si secreta proteinele citotoxice si unii mediatori lipidici (LTC, PGE, PAF). In tesutul inflamat durata sa de viata este prelungita considerabil.

Testul de provocare cu alergen

Provocarea cu alergen este un model simplu de studiu al inflamatiei si fiziopatologiei bolilor alergice. Prin acesta se induce raspunsul alergic precoce si tardiv (figura 1.2).
Raspunsul precoce incepe la cateva minute dupa stimu¬larea alergenica, cu o durata pana la o ora. Se datoreaza degranularii mastocitului.
La nivelul pielii raspunsul precoce se manifesta cu prurit si papula-eritem, blocate aproape complet de H1-antihistaminice, indicand implicarea histaminei.
La nivel bronsic raspunsul consta in contractia musculaturii netede, prevenita si restabilita de beta2-stimulentele inhalative. Antagonistii de leucotriene si antihistaminicele au efecte partiale.
Stranutul, rinoreea apoasa, si blocajul nazal sunt blocate variabil de antihistaminice. Acestea inhiba aproape complet pruritul ocular si hiperemia conjunctivala.
Raspunsul tardiv se instaleaza la 4-6 ore de la expunerea initiala, fara o noua stimulare. In timpul raspunsului tardiv se acumuleaza si activeaza limfocitele Th2, eozinofilele si alte celule, care la un loc, prin intermediul eliberarii de citokine, mediatori si proteine citotoxice, contribuie la reactia inflamatorie. Corticostero¬izii blocheaza eficient aparitia reactiei tardive in toate tesuturile.
Raspunsul bronsic precoce este de obicei urmat de cel tardiv. Curba functiilor pulmonare prezinta un aspect tipic bifazic (figura 1.2). Fiind asociat cu cresterea reactivitatii bronsice, raspunsul tardiv este un model mai bun in cercetarea fiziopatologiei astmului cronic decat raspunsul precoce.

Figura 1.2

Inflamatia alergica
Dermatita atopica. La nivelul pielii creste numarul de celule Langerhans, limfocite Th2, mastocite si eozinofile.
In astm se constata: 1) cresterea numarului de mastocite epiteliale (tip MCT) cu semne de degranulare; 2) cresterea limfocitelor Th2 activate care secreta IL-5 cu rol in acumularea eozinofilelor; 3) activarea moleculelor de adeziune (ICAM-1) in vase si la suprafata epiteliului bronsic; 4) cresterea numarului de eozinofile activate si eliberarea de proteine proprii citotoxice (figura 1.3); si 5) descuamarea epiteliala, mai ales in astmul sever.
In rinita alergica creste numarul celulelor Langerhans, al eozinofilelor si mastocitele de tip MCt din epiteliu.
Conjunctivita. Inflamatia alergica este mult mai exprimata in kerato-conjunctivita vernala decat in cea alergica.

Hiperreactivitatea

Inflamatia alergica se caracterizeaza prin faptul ca o serie de stimuli fizici si chimici care nu cauzeaza reactii la subiecti normali, induc stranut, tuse, wheezing, prurit. Aceasta hiperreactivitate este cel mai bine studiata in astm.
Eozinofilele au un rol major in inducerea hiperreactivitatii bronsice prin proteinele lor citotoxice (ECP, MBP) care produc leziuni ale celulelor epiteliale. Astfel, receptorii senzitivi devin mai expusi la iritanti (figura 1.3).
Pacientii cu astm persistent au o hiperreactivitate bronsica stabila. Pe acest fond, expunerea la alergene, substante chimice sensibilizante, noxe gazoase si infectii virale ale tractului respira¬tor induc exacerbari, cu agravarea fenomenelor bronhoobstruc¬tive.

Figura 1.3

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor