Imunodeficienta comuna variabila (IDCV) este un defect de imunitate umorala, caracterizat prin nivele serice scazute ale tuturor izotipurilor de imunglobuline, inabilitatea de a produce anticorpi specifici dupa expunerea la antigene, infectii recurente, cu risc crecut de elutie spre boala autoimuna.
Acest tip de imunodeficienta intruneste caracteristicile unui sindrom heterogen, de unde si terminologiile diferite care i s-au atribuit: disgamaglobulinemie, hipogamaglobulinemie dobandita sau hipogamaglobulinemie cu debut la adult.
Cuprins:
este considerată ca fiind cea mai frecventă imunodeficienţă primară care captează interesul medical.
Aspectul clinic şi gradul de deficienţă al imunoglobulinelor(Ig) serice variază de la pacient la pacient, de unde şi numele de "variabil".
Incidenţa IDCV este de 1/ 100000 īn populaţia generală.
Debutul poate apărea la orice vārstă, dar descoperirea bolii este mai frecventă īn a doua şi a treia decadă de viaţă. Limita medie a vārstei la care s-a stabilit diagnosticul de IDCV a fost de 6 luni.
Sunt studii care susţin că acei copii la care diagnosticul a fost stabilit īnaintea vārstei de 5 ani, dezvoltă cel mai des boala autoimună.
Concluzia mai multor cercetări este faptul că diagnosticul de IDCV a fost stabilit după 1-3 ani de la debutul infecţiilor recurente.
IMUNOGENETICĂ |
sus  |
Această dezordine imună poate avea o varietate de cauze de unde şi heterogenitatea tabloului imunologic.
Defectul imunologic primar care conduce la apariţia acestui sindrom rămāne necunoscut.
Modul de transmitere genetică este discutabil. 10 % din cazuri au un caracter familial cu transmitere autosomal dominantă sau recesivă.
S-a suspectat o bază genetică comună īntre IDCV şi deficitul selectiv de IgA, deoarece īn familiile pacienţilor diagnosticaţi cu IDCV, s-au găsit şi membrii purtători de deficit de IgA(20 %).
S-au raportat cazuri cu imunodeficit de IgA care au dezvoltat pe parcurs IDCV, forma reversibilă sau definitivă.
De altfel, se cunoaşte că 20-30 % din subiecţii cu deficit de IgA asociază şi un deficit de subclase de IgG, cel mai frecvent de IgG2 sau IgG4.
Studiile genetice au descoperit mutaţii la nivelul unei gene care codifică diferiţi receptori la nivelul limfocitelor B cum ar fi:
TACI-(transmembrane activator and calcium-modulator)
BAFF- secretat de limfocitele din foliculii limfoizi periferici care se leagă de receptorii proteici la nivelul limfocitelor B- respectiv BAFF-R.
BCMA- antigene de maturare ale limfocitelor B.
BAFF este implicat in diferenţierea şi supravieţuirea celulelor B native.
Şoarecii purtători ai unei gene BAFF, produc titruri īnalte de autoanticorpi, dezvoltānd manifestări sistemice, lupus-like, pe cānd şoarecii cu deficienţa de BAFF prezintă un deficit sever īn dezvoltarea limfocitelor B, cu absenţa aproape completă a celulelor B native īn sāngele periferic dar şi la nivelul organelor limfoide periferice: splina şi ganglioni.
APRIL este o proteină care stimulează proliferarea celulelor tumorale, fiind īnrudită cu BAFF,( face parte din familia TNF) avānd 33% din structura sa identică cu BAFF. Spre deosebire de BAFF, nu are rol īn supravieţuirea celulelor B, deoarece şoarecii cu deficit de APRIL au valori normale de limfocite B īn toate stadiile de dezvoltare. Singurele defecte imune detectabile la şoarecii APRIL homozigoti sunt nivele serice scăzute de IgA, cu răspuns foarte slab la imunizarea orală.
Receptorii BAFF, TACI şi BCMA sunt membrii ai unei superfamilii de receptori : TNF-R.
Şoarecii TACI- deficienţi, au nivele scăzute de IgA şi evoluează cu răspuns deficitar la imunizarea cu antigene TI-2( antigene timus independente din clasa a II-a cum ar fi polizaharidele capsulare bacteriene care nu pot induce diviziunea directă a limfocitelor B.). Aceşti şoareci dezvoltă antiimunitate, ceea ce sugerează că TACI ar juca rol reglator la nivelul celulelor B.
Anumite cazuri de IDCV la om s-au dovedit recent ca fiind asociate cu mutaţii TACI.
TACI= transmembrane activator and calcium modulator and cyclophiline ligand interactor, face parte din familia de receptori ai TNF de la nivelul limfocitelor B.
Mutaţia TACI a fost raportată la 10- 15% din pacienţii cu IDCV atāt la formele familiale cāt şi sporadice, precum şi la un număr de 10% din pacienţii cu deficit de IgA.
Studiile efectuate īn familiile cu mai multe cazuri de IDCV şi deficit de IgA, au descoperit o incidenţă crescută a deleţiei la nivelul genei C4A apartinānd MHC clasa III de pe cromozomul 6p.
Schaffer a efectuat un studiu asupra a 43 de familii īn care existau membrii purtători ai unui deficit imun de tip IDCV sau de IgA, şi a raportat anomalii la nivelul cromozomului 16q cu transmitere autosomal dominantă.
Alte mutaţii genice asociate cu IDCV se gasesc: -la nivelul genei ICOS( ireductible costimulator of activated T cells) pe cromozomul 2q
- CD 19 de pe cromozomul 16p
- TAFRSF 13 B ( care codifica proteina TACI) la nivelul cromozomului 17p
Un studiu recent efectuat īn America īn familii cu membrii afectaţi de IDCV sau deficit de IgA, au găsit frecvent următoarele haplotipuri: HLA-DR3; HLA- B8; HLA- A1.
STUDII DE LABORATOR |
sus |
Diagnosticul de IDCV de bazează pe deficitul formării de anticorpi , interesānd īn mod obişnuit scăderea titrului de IgG şi IgA.(dar nu absenţa lor), scăderea IgM şi extistenţa altor cauze de deficit de anticorpi.
Nivelul seric de Imunoglobuline se va măsura prin metoda de imunodifuzie radială sau prin metoda imunoturbidimetrică. Imunoelectroforeza nu este o metodă satisfăcătoare din punct de vedere tehnic pentru cuantificarea imunoglobulinelor.
Alte studii se referă la producţia de anticorpi după imunizarea activă cu antigene polizaharidice. Toţi indivizii(cu excepţia celor 3% din populaţia cu grup sanguin AB), dezvoltă isohemaglutinine īn timpul primului an de viaţă.
80% din copiii complet imunizaţi anti DTP sau vaccin HiB conjugat au anticorpi detectabili faţă de cele 3 antigene īn timpul primului an de viaţă.
După 4 săptămāni de la imunizarea acivă se pot determina nivelul anticorpilor de tip IgG faţă de antigenele administrate. Titrurile izohemaglutininelor şi ale anticorpilor specifici īmpotriva antigenelor bacteriene sunt de obicei scăzute sau absente la cei cu IDCV.
Răspunsul faţă de antigenele polizaharide este dependent de LyT, de aceea acest raspuns este slab la pacienţii sub vārsta de 2 ani. Acesta este cazul după vacciarea antipneumococică (cu vaccin neconjugat) sau după vaccinarea antimeningococică. Polizaharidele antigenice nu sunt prezente īn vaccinul antipneumococic conjugat.
Īn vivo, funcţia limfocitelor T poate fi măsurată prin detectarea hipersensibilităţii cutanate, avānd ca prototip testul la tuberculină.
Testul A pozitiv este .., pentru că un test negativ pune probleme dificil de interpretat.
Studiile stimulării cu antigene/mutagene sunt utile īn evaluarea funciţiei limfocitare .
Număr de LymB şi T prin citometrie de debit
Absenţa limfocitelor B este sugestivă pentru a-gamaglobulinemia X linkată dar nu pentru IDCV.
La pacienţii diagnosticaţi cu IDCV, dar cu un număr nedectabil de limfocite B īn sānge, va trebuii studiată mutaţia pentru gena BTK.
Mitogene de tipul PHA (phyto-hemaglutinin), ConA (concanavalin A), stimulează proloferarea limfocitelor T.
PWM (pokeweed mitogen) stimulează proliferarea limfocitelor T şi ale limfocitelor B, sau răspunsul blastogenic.
Teste pentru producţia de autoanticorpi sunt necesare la cei cu IDCV.
Teste genetice pentru mutaţia TNF-RSF, TACI
Studii Imagistice
-CT cu īnaltă rezoluţie pentru bolnavii cu suferinţă pulmonară, alături de examene radiologice şi teste funcţionale.
-bronhoscopii şi endoscopii
-biopsie pulmonară
-studii bacteriologice pentru identificarea agenţilor infecţioşi
Examinări Histologice
-Biopsierea nodulilorn limfoizi la pacienţii cu IDCV care prezintă hiperplazie foliculară limfoidală sau infiltraţie granulomatoasă
-Biopsia intestinală pentru a demonstra -------- sau infiltrate cu Cryptosporidia sau Giardia
Fiziopatologie
IDCV este un defect al formării anticorpilor
Defectul limfocitelor B
La baza IDCV stă un defect de diferenţiere al limfocitelor B ceea ce se reflectă īn periferie prin valori scăzute ale diferitelor izotipuri de imunoglobuline.
Limfocitele B ale acestor pacienţi nu se diferenţiază īn celule producătoare de imunoglobuline la stimularea cu mitogene: PWM (pokeweed mitogen) īn vitro, īn cultură cu limfocite T normale. Cauza lipsei de diferenţiere a
limfocitelor B se datoreşte alterării expresiei moleculelor de pe suprafaţa limfocitelor B (CD19). Această lipsă de expresie este cauzată de un defect genetic: gene care codifică TACI (transmembrane activator and calcium modulator and cyclophylin ligand interactor, TNFRSF 13 B ). CD 19 joacă un rol crucial īn răspunsul limfocitelor B la antigene.
TACI este un membru al superfamiliei de receptori ai TNF (tumor necrosis factor). TACI joacă un rol definintiv, indispensabil şi īn trasformarea prolifică a limfocitelor B, independent de limfocitele B.
Mutaţia TACI a fost indentificată la 15% din pacienti cu IDCV.
Alte studii au subliniat creşterea expresiei moleculelor CD95 (APO-1/FAS) la nivelul membranelor Lym B, la subiecţii cu lipsă de producere a IgG si IgA, odată cu accentuarea apoptozei acestor celule.Alte rapoarte subliniază
pierderea memoriei LymB-IgM, ceea ce se corelează cu o patologie
respiratorie severă: pneumonii recurente şi bronşiectazie.
Defectul Lym T
Sunt studii care sugerează că o mare parte din pacienţii cu IDCV au LymB intacte dar imature fenotipic.Aproximativ 40% din pacienţii cu IDCV au o slabă expresie a moleculei CD40 ligand, la activarea cu LymT. Aceşti subiecţi au o producţie scăzută de Il-2 īn sāngele periferic.
Reducerea expresiei ICOS ( ) a fost raportată la formele cu AR a IDCV, legată de mutaţia hemozigotă a genelor ICOS.
Deficitul de ICOS are drept rezultat lipsa de răspuns a Lym B la acţiunea Lym T helper.
Alţii au raportat la pacinetii cu IDCV o creştere a producţiei de IFN- la nivelul LymT-CD8, creşterea numărului de celule T-DR+/CD4 cu scăderea expresiei FAS şi creşterea ratei aplaziei.
Creşterea nivelului de cAMP (cyclic adenosine monophosphate) din LymT la pacienţii cu IDCV a fost asociată cu activarea unei protein kinaze A-tip 1 ( PKAI) īn celulele T şi descreşterea răspunsului proliferativ la stimulare (anti-CD3-stimulated proliferativ responses), īn mod particular īn Lym T-CD4+. Aproximativ 30% din cei cu IDCV au o creştere a LymT-CD8+ şi cu număr scăzut de LymT-CD4+, cu reducerea raportului CD4/CD8 sub 1.
Aceasta creştere a fost oservată la pacienţii cu splenomegalie şi bronşiectazie.
Aproximativ 60% din pacienţii cu IDCV au o diminuare a raspunsului proliferativ al LymT la stimulare şi scăderea expresiei genelor pentru Il-2, Il-4 şi interferon gama.
Producţia de TNF de către LymT şi monocite este crescută la subgrupul de pacienţi cu granulomatoză īn cadrul IDCV. Testul standard de testare a funcţiei LymT, se referă la răspunsul la mitogene (subnormal la 50% din cei cu IDCV).
Aceste rezultate susţin ipoteza că cei mai mulţi pacienţi cu IDCV au un deficit de anticorpi secundar unei anormalitaţi a LymT, īn cooperarea LymT cu LymB.
Alte defecte
Descreşterea numărului de celule dendritice (DCs) īn sāngele periferic a fost notată la pacienţii cu IDCV şi boală granulomatoasă.
DCs joaca un rol īn creşterea şi diferenţierea LymB īn plasmă şi īn secreţia de imunglobuline.
Creşterea capacităţii funcţionale īn activarea clasică şi alternativă a complementului la pacienţii cu IDCV a fost semnalată la pacienţii cu IDCV şi manifestări autoimune.
Alţii raportează o corelaţie inversă īntre nivelul lectinei şi frecvenţa mai scăzută a bolilor tractului respirator şi a bronşiectaziei la bolnavii cu IDCV.
Īn SUA incidenţa IDCV este estimată īn populaţia generală la 1 caz pentru 10000-50000.
Morbiditate Mortalitate |
sus |
Mortalitatea este legată de evoluţia bolii pulmonare cronice, a bronhopneumoniei, a bronşiectaziei, eventual a complicaţiei autoimmune sau maligne.
Supravieţuirea bolnavilor cu IDCV după 20 de ani de la stabilirea diagnosticuluii a fost de 64% la sexul masculin şi de 67% la sexul feminin.
Pe serii largi, cea mai frecventă cauză deces a fost limfomul malign.Alte cauze: cordul pulmonar cronic, insuficienţa respiratorie cronică cu malnutriţie, boala inflamatorie intestinală cu malnutriţie.
Anomalii serice asociate cu mortalitate crescută au fost: procentajul scăzut de LymB īn periferie, nivelul foarte scăzut de IgG şi raspunsul slab al LymT la stimulare cu phytohemaglutinine.
Vārsta de debut |
sus |
După diverse statistici, precizarea diagnosticului la copiii necesită un peak īntre 1 si 5 ani şi la persoanele īntre 16-20 ani. După alte statistici peak-ul s-ar situa īntre 6 ş 10 ani iar apoi īntre 26-30 ani. Mai mult de 1/3 dintre pacienţi sunt adulţi (>21 ani) īn momentul precizării diagnosticului.
Manifestări clinice |
sus |
Manifestările clinice includ: boli autoimmune, hiperplazie limfoidală, boli granulomatoase şi neoplazii.
Infecţiile, īn special cu bacterii īncapsulate afectează mai frecvent tractul respirator şi sinusurile. Pot debuta īn perioada copilăriei sau după pubertate. Germenii mai frecvent īntālniţi sunt: Streptococcus Pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae şi Moraxella cataralis.
Īn formele mai severe se semnalează infecţia cu germeni oportunişti: Pneumocystis carinii, micobacterii sau variaţi fungi. La adolescenţi frecvent apare infecţia cu Mycoplasma pneumoniae.
Cazuri frecvente de bolnavi cu IDCV dezvoltă diaree cronică şi malabsorbţie cauzate de Giardia lamblia. Alţii fac recurente infecţii cu Herpes simplex şi Herpes zoster (aproximativ 20% din pacienţii cu IDCV).
Unii pacienţi pot dezvolta infecţii cu enterovirusuri (meningoencefalite cronice cu enterovirus).
S-au raportat cazuri cu IDCV care au dezvoltat poliomielită paralitică la 7 ani după administratrea de vaccin anti polio trivalent, oral.
Bolile autoimune şi IDCV
Īn contrast cu agamaglobulinemia X-L, IDCV se asociază cu o frecvenţă mult mai mare cu bolile autoimune şi granulomatoase: artrite reumatoide, anemie hemolitică, trombocitopenie şi neutropenie autoimună, tiroidită, vitiligo,keratoconjunctivită(Sicca).
Aproximativ 20% din aceşti pacienţi fac o gastroenteropatie severă care impune diagnosticul diferenţial cu boala inflamatorie a intestinului, boala celiacă sau hiperplazia limfoidă nodulară.
Un mic număr de pacienţi dezvoltă aclorhidrie şi anemie pernicioasă, hepatită autoimună, ciroză biliară primitivă, alopecie izolată, vasculită sau pneumonie interstiţială limfoidă.
Hiperplazia limfoidă şi bolile granulomatoase
La 1/3 din pacienţii cu IDCV s-a raportat o hiperplazie limfoidă atipică legată de expansiunea clonală a limfocitelor B sau T. Cele mai afectate organe de procesul limfoproliferativ sunt: tractul gastro-intestinal, pielea, splina, ficatul şi glanda parotidă. Nodulii limfoizi prezintă o hiperplazie foliculară, hiperplazie atipică sau inflamaţie granulomatoasă.
Granuloamele au fost raportate la aproximativ 8-22% din pacienţii cu IDCV.Aceşti pacienţi au un deficit de proliferare a LymT la antigene şi mutagene.Din studiile publicate pānă īn prezent s-au identificat 22 de pacienţi cu IDCV şi sarcoidoză.
S-au raportat succese īn tratamentul granuloamelor din IDCV cu anticorpi monoclonali īmpotriva receptorului Tnf-α.
Un singur raport subliniază rolul posibil al Herpesvirusului uman tipul 8 (HHV-8) īn dezordinile limfoproliferative la pacienţii cu IDCV. Autorii au mai raportat multe copii ale HHV-8 (genom) īn celulele monoclonale din sāngele periferic şi īn nodulii limfoizi.
La pacienţii cu IDCV creşte riscul de a dezvolta neoplazii: limfom non-Hodgkin, carcinoame gastro-intestinale. Multe dintre acestea au un imunofenotip cu celule B şi frecvent sunt asociate cu EBV.
Limfoamele sunt de 300 de ori mai frecvente la sexul feminin. Limfoamele maligne la pacienţii cu IDCV sunt mai frecvente din decada a patra pānă īn decada a şasea se viaţă.
Cele mai frecvente tumori maligne sunt limfoamele non-Hodgkin cu celule B.
Pacienţii cu IDCV dezvoltă de 47 de ori mai frecvent carcinom gastric faţă de persoanele sănătoase.
Alte malignităţi posibile sunt: cancerul de colon, cancerul gastric, cancerul de prostată şi ovar, cancerul oral
Terapia IMUNODEFICIENŢA |
sus |
1.Antibioticele īn tratarea infecţiilor acute
Profilaxia antiinfecţioasă numai īn infecţiile cornice sau recurente
2.Terapia de substituţie cu Ig pe cale iv (Ig-iv). Limita inferioară a Ig-G trebuie să se menţină peste 300 mg/dl.
3.Folosirea cu prudenţă a corticoterapiei īn bolile autoimuine
Terapia de subsituţie cu Ig, pe cale intravenoasă sau subcutanată
Cei mai mulţi pacienţi cu IDCV şi boli sinopulmonare sau bronşiectazie trebuie să beneficieze de programul de terapie substitutivă lunară.
Dintre bolnavii care au beneficiat de terapie substitutivă lunară, foarte puţini au ajuns să dezvolte bronşiectazie.
Deşi reduce rata infecţiilor nu schimbă cursul prgresiei spre manifestări autoimune la pacienţii cu IDCV.
Cei mai mulţi autori pledează pentru adaptarea dozei īn funcţie de frecvenţa infecţiilor şi a titrului de IgG.
Cel mai frecvent se apelează la o doză īntre 400-600mg/kg la 3-4 săptămāni. Cei cu boli cornice pulmonare primesc 600-800 mg/kg pe lună.
Reacţiile adverse la administrarea de Ig iv sunt de tip anafilactic, nonanafilactic, risc foarte rar de transmitere a unor agenţi infecţioşi.
Reacţiile anafilactice sunt rare. Pacienţii care au şi deficit de IgA nedetectabil pot dezvolta reacţii de tip IgE faţă de IgA.
Atenţie īn timpul administrării de Ig iv la pacienţii cu IDCV şi cu IgA nedetectabilă.
Nonanafilactic reacţii: greaţă, febră, vărsături īn primele 30 de minute după iniţierea perfuziei.
Alte recţii rare după administrarea de Ig iv sunt: meningită aseptică, exudat pleural, limfocitoză, trombembolism, hemoliză imună.
Infuzia subcutanată de Ig( sc Ig) este o metodă alternativă pentru pacienţii cu acces venos periferic dificil. Efectul este comparabil cu iv-Ig.
VIVAGLOBIN(ZLB Bering) este primul produs care a fost aprobat īn USA pentru sc-Ig, terapie pentru prevenţia infecţiilor la pacienţii cu Imunodeficienţă primară. Administrarea se face saptamānal īn doză de 100-200 mg/kg subcutanat, doză care se poate adpta īn funcţie de răspunsul clinic şi de nivelul deric de IgG. Se poate administra la domiciliu de către pacienţii instruiţi.
S-a dovedit a fi o bună terapie şi la pacienţii care prezentau reacţii adverse la administrarea de Ig iv.
Vivaglobin este contraindicată la cei cu istoric de anafilaxie sau cu răspuns sistemic sever la preparate de imunglobuline. Vivaglobin este un preparat din plasmă umană.
Tratamentul manifestărilor autoimune cu corticoterapie sistemică sau alte imunosupresoare
Cei mai mulţi pacienţi cu IDCV şi manifectări artritice răspund bine la tratamentul repetat cu Ig iv.
Bolile gastro-intestinale asociate cu IDCV nu beneficiază de infuzia regulată de Ig iv.
La pacienţii cu boli autoimune sunt necesari corticosteroizi sau alte imunosupresoare. Ciclosporina A are un rol favorabil la pacienţii cu IDCV şi pneumonie interstiţială limfoidă.
Anticorpii monoclonali anti CD 20 şi anti TNF se pot administra īn citopeniile imune. Anticorpii monoclonali anti TNF (Infliximab), au fost utilizaţi cu succes īn tratamentul granulamelor cutanate la pacienţii cu IDCV.
Interleuchina 2- preparatul de Il-2 conjugat cu polyetilen glycol (PEG) a fost administrată la un grup selecţionat de pacienţi cu IDCV, pentru că s-a observat că limfocitele la cei cu IDCV, cānd sunt activate īn vitro produc o scădere marcată de Il-2. Efectul pe termen lung al acestei terapii rămāne de văzut.
Urmărirea evoluţiei pacienţilor cu IMUNODEFICIENŢA |
sus |
Urmărirea atentă, frecventă este necesară la pacienţii cu simptome recurente sau severe. Frecvenţa consultaţiilor poare fi lunară īn funcţie de simptome.
Semnele şi simptomele care sugerează malignitatea (ex: adenopatii persistente īn afara infecţiei, palparea sau evidenţierea imagistică a unei formaţiuni abdominale) trebuie evaluate cu promptitudine .
FRECVENŢA
