Conceptul de carcinom preinvaziv, carcinom intra-epitelial, este sursa multor discutii etiologice, pato-genice si de atitudine terapeutica; epidemiologia CIN si a carcinomului cervical in general ridica suspiciunea rolului etiologic al papiloma virusului (HPV), si a
herpes virusului (HSV), prin anume tipuri (9, 11, 16).
De la prima descriere (termenul de "carcinom in situ\" a fost acceptat in 1962 la Congresul international de citologie exfoliativa), la descrierea neo-plaziei intraepiteliale CIN propus de Richart si apoi pana in prezent cand datele epidemiologice asupra
originii infectioase ale leziunii (7), posibilitatile de diagnostic, tratament si chiar profilaxie a leziunii (ce se intrevede pentru urmatoarele decade), conceptul asupra leziunii a suferit modificari, reevaluari etc.
Pornind de la aceste date CIS este considerat un neoplasm intraepitelial care evolueaza catre un carcinom invaziintr-un mare procentaj, daca nu chiar in toate cazurile in situatia in care nu se intervine terapeutic (8). Modificarile histologice sunt caracterizate prin proliferarea atipica a epiteliului scuamos imatur care nu penetreaza membrana bazala. Mitoze atipice, atipii nucleare, tahicromatie, pleiomorfism, ca si modificarea raportului nucleo-plasmatic sunt caracteristice (1, 10). Diferentierea scuamoasa progresiva diminua, ramanand caracteristica doar straturilor superficiale ale epiteliului. in leziunile mai avansate diferentierea este absenta si intreaga grosime a epiteliului este inlocuita in intregime de celule neoplazice. Displazia CIN (CIN I si CIN II) este o leziune mult mai subtila si mai controversata (4, 5, 12), din punct de vedere al diagnosticului citologic si histologic, de aceea este mult mai dificil de urmarit si obiectivat evolutia ei naturala catre carcinomul invaziv. Cu toate acestea, recunoasterea diferente.lor intre displazia severa si carcinomul in situ este dificila si necesita experienta deosebita din partea anatomo-patologului (17, 18, 19). Un pas important inainte in interpretarea frotiurilor citologice (Pap testul) a fost introducerea interpretarii acestora dupa tehnica Bethesda, tehnica ce permite eviuarea mai corecta a leziunilor de tip inflamator sau tumoral (. 7).
In ultimele doua decade, biologia moleculara a evidentiat cativa dintre factorii ce transforma epiteliul cervical in leziune neoplazica: inactivarea factorilor de supresie tumorala celulara, genele p53 si retinoblastoma prin proteine HPV, ca si alterari in expresia receptorilor factorului epidermal de crestere si a oncogenelor ras si myc (15).
Richart si Barron (cit. 6), urmarind complex un numar impresionant de paciente au aratat ca la aproximati50% din pacientele cu leziuni CIN II acestea evolueaza catre CIN III si carcinom invaziv, la 22% leziunile persista in ani si numai la 28% acestea regreseaza, tendinta de progresiune a leziunii fiind mai importanta la femeile tinere, decat la cele in climax.
Progresiunea - fara terapie - de la formele dis-plazice la CIS se face intr-un interval care variaza in functie de tipul displaziei de la 86 luni (displazie foarte usoara) la 12 luni (displazie severa) cu o medie de 44 luni. Cu toate acestea, studiind leziunea CIN I, Ostor (cit. 28) arata ca sansa de regresie a acesteia este de cea. 60%, cu numai 10% progresii spre CIN III si 1% spre cancer invaziv.
Factorii de risc si agentii epidemiologici sunt similari atat in CIN, CIS cat si in carcinomul invazisi acestia actioneaza in special la nivelul jonctiunii scuamo-cilindrice, zona de de intensa activitate metaplazica ciclica, unde agentii carcinogenetici pot influenta modificarea ADN-ului. Modificarile cromo-zomiale apar la displaziile moderate, iar aceasta modificare (aneuploidie) a fost propusa drept criteriu de diagnostic al displaziilor (CIN). Aneuploidia
pare sa fie corelata de asemenea cu leziunile cauzate de HPV (Human Papilloma Virus) si corelate cu modificarile induse de acesta celulelor ce evolueaza catre neoplazie adevarata. Modificarea genetica pare ca transmite generatiilor succesive de celule cervicale inabilitatea de inhibitie prin contact a proliferarii si un mecanism patologic al mi-tozelor (15).
Leziunile induse de HPV (16, 18, 33) si filiatiu-nea lor a fost dovedita pe modele experimentale in vitro de Kreider si colab. Acestea adauga noi dimensiuni conceptului etiologic de CIN. La nivel ultrastructural leziunea CIN se deosebeste de epiteliul cervical normal prin jonctiuni intercelulare patologice si scaderea numarului de desmozomi (16).
Pentru toate aceste date aratate mai sus pare normal sa consideram leziunea CIN ca pe o displazie moderata, dar persistenta, definita prin aneuploidie cromozomiala, modificari de "contact\" intercelular si care poate evolua natural catre carcinom in situ (CIS) si carcinom invaziv. Timpul de evolutie prin aceste secvente este impredictibil datorita factorilor individuali, dar pare ca este in scadere in ultimii ani (. 8).
Depistare si diagnostic
PAP testul (27) a evoluat intr-un excelent mijloc de screening precoce al leziunilor cervicale in general si al displaziilor CIN in special. O estimare generala a aratat ca CIN este cea mai comuna neoplazie la femei. Daca luam in considerare condilomatoza
cervicala ca facand pate din boala incipienta, aceasta ara;a frecventa mare a CIN-ului vazand ca 30 pana la 60% din pf3cientele cu con-dilomatoza vulvo-vaginala si aproximati42% din pacientele asimptomatice HPV, au modificari ale exocolului.
PAP testul nu este un mijloc diagnostic, . on-firmarea histopatologica fiind necesara pentru diagnostic, el este totusi un indicator al severitatii leziunii, dar trebuie pastrat in minte procentul de 15 rezultate fals negative pentru o singura recoltare. Cea mai mare dificultate in interpretarea PAP testului este confuzia posibila intre modificarile infla-mator-infectioase ale HPV si acelea lezionale ale CIN, aici intervenind vp\'oarfca si experienta dialogului.
Recoltarea se recomanda sa fie fscu\'a orin "ra-clarea\" suprafetei suspecte cu sca(u!a sau instrument ferm, tampoanele si bure :i fiind recomandati pentru endocol. Recent reintroducerea periutelor de recoltare au imbunatatit conditiile de recoltare. Oricum, colaborarea clinician, citolog, anatomopatolog este salutara pentru diagnostic.
Efectuarea anuala a PAP testului pare cu atat mai rezonabila cu cat varsta de dezvoltare a neo-plaziilor cervicale a scazut, a crescut frecventa infect-ilor !a virusi cu potenta neoplazica (16, 18 si 33) si multe paciente dezvolta rapid modificari lezionale de la cele infectioase cu HPV la CIN sever si carcinom invaziv. in definitiv, prezentarea pentru efectuarea unui PAP test "obliga\" pacientele la o examinare ritmica si aceasta este o realizare benefica pentru starea lor de sanatate.
Examenul citologic Babes-Papanicolau sporeste identificarea displazilor timpurii (CIN I si CIN II) la femeile tinere, acestuia i se adauga desigur in cazurile dubitative colposcopia,
biopsia si curetajul endocervical. Tehnica Bethesda de interpretare a frotiului citologic permite identificarea unui frotiu normal, a modificarilor inflamatorii (Candida albi-cans, Trichomonas vaginalis, vaginite bacteriene nespecifice, leziuni herpetice), a modificarilor reactive, (ca metaplazia), atrofia, ca si a celulelor maligne sau cu potential malign.
Trebuie sa amintim cu obligativitate rolul orientatial colposcopiei ca si al testului cu Lugol (Lahm Schiller) in evidentierea leziunilor si ghidarea biopsiei.
Diagnosticul CIN consta in eliminarea de la bun inceput a carcinomului invazisi apoi in definirea, localizarii si extensiei leziunii pentru un abord terapeutic optim.
Leziunile dubitative sunt abordate pentru diagnostic prin excizia intregii suprafete patologice fie chirurgical, prin conizatie clasica, fie, mai modern, prin rezectie cu ansa diatermica (ERAD). Chiar si aceasta tehnica, desi evita limitele biopsiei (recoltare incompleta, incorecta, de la marginea leziunii, fara corion, fara certitudinea ca o leziune neoplazica pa-tenia nu ne scapa), poate rata o leziune endocer-vicala.
O schema a abordarii diagnostice si terapeutice a CIN poate fi considerata urmatoarea:
Biopsierea tuturor leziunilor macroscopice suspecte este primul pas in diagnostic; daca nu sunt leziuni macroscopice, colposcopia poate directiona biopsia leziunii CIN. Daca nu putem efectua colposcopia, excizia cu ansa diatermica (ERAD) a leziunilor iod negative la testul Lahm-Schiller cu examen histopatologic este o metoda corecta de diagnostic.
Evaluarea colposcopica a leziunilor dupa prelevarea PAP testului presupune badijonarea exocolului cu solutie de acid acetic 3% si apoi evaluarea lor de catre un specialist cu mare experienta in materie. De obicei leziunile sunt mixte si intricate. Cele mai caracteristice modificari sunt cele ce privesc vascularizatia; apoi se trateaza exocolul cu sol. iod iodurata, Lugol, efectuandu-se astfel testul Lahm-Schiller. Modificarile CIN sunt foarte apropiate de cele viral induse si intregul examen poate fi modificat de prezenta
chisturilor Naboth, a infla-matiei locale (bacteriene, micotice cu protozoare), sarcinii, menopauzei si atrofiei secundare etc,.
Biopsia este un element crucial pentru diagnostic, indiferent ca este obtinuta cu pensa de biopsie, ansa diatermica sau bisturiu. Important este ca aceasta sa fie facuta perpendicular pe suprafata epiteliului pentru a recolta si zona membranei ba-zale si stroma subjacenta, elemente esentiale pentru diagnosticul invaziei unui eventual neoplasm sau definirea lui ca CIS. Biopsia este completata uneori de curetajul endocolului pentru silirea extensiei endocervicale.
Evaluarea finala a leziunii CIN cuprinde deci:
- citologia Babes-Papanicolau;
- colposcopia;
- biopsia si eventual chiuretajul endocervical. Toate aceste elemente trebuie sa fie concordante si compatibile inaintea instituirii terapiei.
Spre exemplu, daca citologia este Cil sau CIN, colposcopia arata o leziune bine circumscrisa, iod negaticu contur net, cu chiuretaj endocervical normal, iar biopsia CIN I sau CIN II (displazie moderata) leziunea poate fi tratata ca o leziune locala in consecinta.
Daca datele nu corespund, de exemplu avem un C IV cu exocolul normal dar endocol sugestipentru leziune maligna si biopsia arata CIS, cazul trebuie aprofundat prin completarea investigatiei fie prin conizatie fie mai modern prin ERAD.In mod obisnuit 60-80% din paciente sunt ingrijite ambulator; terapia consta in electrorezectie (ERAD), crioterapie (2) (distrugerea leziunii cu zapada carbonica) dar in ultimul timp laserul cu CO2 inlocuieste tehnicile clasice.
Terapia
Terapia ideala pentru CIN este distrugerea sau excizia zonei afectate. Odata ce extensia a fost corect estimata, severitatea leziunii sugerata de PAP test, confirmata de examenul histopatologic, iar posibilitatea microinvaziei inlaturata, metoda prin care se excizeaza sau distruge tesutul patologic, probabil ca nu este importanta.
Excizia chirurgicala (30), electrocauterizarea, crioterapia sau vaporizarea laser au fiecare avantajele sau dezavantajele lor, suporteri si oponenti.
Ideal fiecare pacienta trebuie evaluata individual iar terapia individualizata (31).
Oricare ar fi metoda terapeutica, toate pacientele trebuie urmarite cu atentie o perioada indefinita de timp, dat fiind riscul de CIS sau chiar carcinom in-vazicrescut fata de o populatie de referinta, recurenta putand apare si la 10 ani de la aparitie.
Histerectomia isi gaseste putine indicatii - si necodificate - in terapia CIN-ului.
Piesele obtinute prin histerectomie, dupa conizatie diagnostica spre exemplu nu au evidentiat in nici un caz leziune restanta dupa Kessler (cit. 31); alta cazuistica (Benedet, Anderson si colab.) arata ca numai 2 cazuri au dezvoltat recidive CIN la 4 si respecti11 ani. in mod obisnuit histerectomia se indica in cazul altor leziuni ginecologice asociate CIN-ului.
Urmarirea postterapeutica se face prin examene citologice de cel putin doua ori pe an si cel putin un examen colposcopic anual sau de cate ori examenul clinic sugereaza aceasta necesitate.
