Farmacodinamia generala este acea ramura a farmacologiei care studiaza efectele medicamentelor si mecanismele de actiune ale acestora asupra organismelor vii, la diferite nivele. Daca farmacocinetica poate fi privita ca ramura farmacologiei care studiaza modificarile pe care le sufera medicamentele ca urmare a interactiunii lor cu organismele vii, farmacodinamia studiaza modificarile pe care le sufera organismele ca urmare a interactiunii lor cu medicamentele.
Activitatea biologica a substantelor medicamentoase presupune o interactiune initiala de tip chimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materiei vii. Aceasta interactiune primara, la nivel molecular, declanseaza un complex de reactii, o cascada de fenomene fizico-chimice la nivel celular, tisular, in organe si sisteme si in final asupra organismului in intregime, and ca rezultat efectul farmacologic global, adica raspunsul organismului la medicamente.
Cuprins:
Actiunea medicamentelor la nivel molecular |
sus  |
In funcţie de natura lor, mai exact în funcţie de structura chimică a substanţei farmaceutice, medicamentele pot exercita asupra organismelor vii două tipuri de acţiuni: acţiuni specifice şi acţiuni nespecifice.
Acţiunea specifică a unui medicament se datorează proprietăţii sale de a interacţiona cu anumite structuri macromoleculare componente ale materiei vii, ca urmare a afinităţii fizico-chimice şi/sau conformaţionale dintre medicament şi aceste macromolecule endogene, denumite f a r m a c o r e c e p t o r i, existente în cantitate mică în componenţa organismelor.
Acţiunea nespecifică a unui medicament se datorează interacţiunii acestuia cu anumite molecule componente ale materiei vii, dar prin intermediul unor mecanisme fizice sau fizico-chimice simple, cum sunt:
reacţiile de neutralizare acido-bazice pe care se bazează efectul antiacidelor gastrice;
reglarea echilibrului osmotic (acţiunea manitolul ca diuretic osmotic, a purgativelor saline şi a substituenţilor coloidali de plasmă);
modificarea fluidităţii membranelor neuronale de către anestezicele locale, care are ca urmare blocarea transmiterii impulsului nervos;
dezorganizarea brutală a structurilor celulare, produsă de dezinfectante, cu consecinţa inactivării unor sisteme enzimatice esenţiale pentru suprevieţuirea celulei
Farmacoreceptorii şi interacţiunea medicament-farmacoreceptor
Farmacoreceptorii sunt macromolecule componente ale organismelor vii, care, datorita structurii lor chimice si conformaţiei lor spaţiale au capacitatea de a lega în mod specific substanţe active cu moleculă relativ mică, formând cu acestea complexe capabile de a exercita anumite acţiuni biologice.
Farmacoreceptorii multor medicamente sunt macromolecule care pot forma complexe şi cu alte molecule endogene, care îndeplinesc anumite funcţii fiziologice cum sunt: neurotransmiţătorii, hormonii, autacoizii sau alţi compuşi activi biologic, proprii organismului.
Majoritatea farmacoreceptorilor sunt proteine sau acizi nucleici şi pot avea funcţii enzimatice, în sens de biocatalizatori, funcţii de transport prin membrane sau pot reprezenta componente structurale importante pentru biologia celulară.
Dacă un farmacoreceptor este un component al unui sistem funcţional răspândit în mai multe sisteme anatomice, valabil deci pentru mai multe categorii de celule, efectul va fi resimţit în la nivelul întregului organism. Dacă receptorul este propriu unei anumite categorii de celule, efectul se va resimţi doar la nivelul ţesutului corespunzător. Intervenţia la nivelul unor sisteme vitale poate avea repercursiuni terapeutice majore, dar în acelaşi timp poate prezenta şi un risc major al unor reacţii toxice severe.
Interacţiunea medicamentului cu receptorul este posibilă datorită faptului că pe suprafaţa macromoleculei receptorului există un sediu de legare, complementar din punct de vedere chimic, electric sau spaţial cu molecula medicamentoasă, ceea ce face ca receptorul să recunoscă în mod specific semnalul chimic reprezentat respectiva moleculă. Prin analiza relaţiilor între structura chimică şi activitatea unor medicamente s-au putut stabili caracteristicile indispensabile pentru fixare, adică pentru acţionarea receptorilor şi prin deducţie, caracteristicile suprafeţei active a acestora.
În general, legaturile intre medicament si farmacoreceptor sunt instabile. Ele se bazează pe forţe de atracţie electrostatică, punti de hidrogen, forte van der Waals, care consolidează mai mult sau mai puţin complexul, făcându-l să reziste la energia agitaţiei termice. Complexele de acest fel sunt labile, medicamentul legându-se si deslegându-se de pe receptor rapid si de mai multe ori. Mai rar, între medicament şi farmacoreceptor se formează legături covalente, puternice, care conduc la formarea de complexe stabile, determinand un efect prelungit, uneori toxic. Medicamentele ce conţin ioni metalici pot forma complexe coordinative la nivelul sediilor de legare de pe suprafaţa macromoleculei receptor.
Capacitatea unui medicament de a se fixa specific de anumiti receptori reprezinta afinitatea medicamentului.
M e d i c a m e n t e a g o n i s t e sunt substantele medicamentoase care au capacitatea de a forma complxe medicament-receptor, care declanşează o secvenţă de procese fizice-chimice si biochimice cu repercusiuni functionale. În acest caz medicamentul are pe lânga afinitate si o activitate intrinseca, adică provoaca fenomene cu repercusiuni functionale. Se presupune ca declansarea fenomenelor functionale se datoreaza initial unor modificari conformationale ale macromoleculei receptor, ca urmare a interacţiunii cu molecula de medicament, ceea ce determina, direct sau indirect, modificari de permeabilitate a membranei, de activitate enzimatica, modificări ale unor mecanisme transportoare.
Fig. X. Modificarea conformaţională a unei macromolecule receptoare inclusă în membrană ca urmare a acţionării specifice de către o moleculă medicamentoasă
(fig.13, Stroescu)
Cuplul medicament-receptor initiaza intrarea în funcţiune a unor mecanisme amplificatoare - reactii enzimatice secventiale in cascada, transformari energetice, ceea ce explica consecintele functionale majore ale unor interactiuni foarte modeste cantitativ.
M e d i c a m e n t e l e a n t a g o n i s t e au de asemenea afinitate pentru receptori, insa fixarea de receptori este imperfecta şi ca urmare nu pot declanşa mecanisme amplificatoare şi fenomene cu consecinţe funcţionale, responsabile de activitate biologica. Ele împiedică însă fixarea de receptori a altor molecule endogene care au afinitate pentru receptorul respectiv, precum şi a medicamentelor agoniste, întrucăt intra in competitie cu acestea pentru sediul de legare de pe macromoleculele receptoare. Prin urmare, medicamentele antagoniste împiedică efectul moleculelor agoniste.
Urmatoarea schema reprezinta comportarea medicamentelor antagoniste si agoniste - A si respectiv B - la nivelul receptorilor R.
In concluzie, medicamentele care se fixează pe receptori şi îi acţionează, provocând efecte specifice sunt de tip agonist. Cele care se fixează de receptori, dar nu îi acţionează sunt de tip antagonist. Prin urmare, antagoniştii blochează receptorii, făcându-i indisponibili pentru fixarea agoniştilor şi deci indisponibili pentru exercitarea acţiunii agoniştilor.
Elucidarea structurii farmacoreceptorilor a pornit de la structura suprafeţei de legare, bazându-se pe caracterul complementar al acesteia cu moleculele pe care le recunoaşte şi a avansat ca urmare a folosirii unor tehnici complexe de identificare, izolare, purificare şi analiză chimică, bazate pe utilizarea de liganzi specifici. În acest mod s-au evidenţiat diferite familii, tipuri şi subtipuri de receptori.
Tipuri de farmacoreceptori
În funcţie de structura lor şi de sistemele cu care sunt conectaţi, farmacoreceptorii se împart în 4 superfamilii:
1. Receptorii memebranari înglobând un canal ionic sunt alcătuiţi dintr-o proteină alosterică cu structură tetramerică sau pentamerică, fiecare subunitate traversând de 4 ori membrana celulară; porţiunile terminale (NH2, COOH) ale catenei polipeptidice sunt localizate extracelular. Faţa hidrofilă a unuia din segmentele intramembranare delimitează canalul ionic membranar efector, adică responsabil de efectul farmacologic. Interacţiunea acestui tip de receptor cu un agonist specific are ca urmare deschiderea sau închiderea canalului membranar, ceea ce are ca urmare modificarea încărcării electrice membranare, fie prin depolarizarea membranei şi fenomene de excitaţie, fie prin hiperpolarizarea membranei şi fenomene de inhibiţie.
2 Receptorii membranari cu funcţie enzimatică sunt proteine transmembranare care se caracterizează prin faptul că fixează agonistul la nivelul porţiunii extracelulare şi au un sediu catalitic, responsabil de o activitate enzimatică în porţiunea intracelulară, dinspre citoplasmă. Interacţiunea cu aceşti receptori determină nemijlocit modificarea funcţiei lor enzimatice, cu consecinţe metabolice şi funcţionale.
Receptorii membranari în serpentină cuplaţi cu proteine reglatoare au o alcătuire complexă, în care intră:
- o proteină receptoare a semnalului reprezentat de agonist, proteină care traversează de 7 ori membrana celulară şi ale cărei capete terminale sunt situate astfel: extracelular (NH2) şi respectiv intracelular (COOH);
- o altă proteină (de cuplare) cu funcţie reglatoare (multe din aceste proteine sunt proteine G, adică proteine reglatoare dependente de GTP);
- un sistem efector, constând într-un canal ionic sau o enzimă membranare.
Agonistul se fixează pe suprafaţa externă a primei proteine cu funcţie receptoare propriu-zisă pe care o activează, determinând o modificarea conformaţională care se transmite la o proteină G (există mai multe tipuri de proteine G). Proteina G se cuplează apoi fie pozitiv (stimulator), fie negativ (inhibitor), cu o enzimă membranară, capabilă să pună în funcţiune anumiţi metaboliţi celulari majori, denumiţi mesageri secunzi (mesagerii primi ai informaţiei sunt reprezentaţi de moleculele care interacţionează cu receptorii).
Principalele enzime membranare care pun în funcţiune mesageri secunzi sunt adenilat-ciclaza şi fosfolipaza C.
Adenilat-ciclaza catalizează transformarea ATP în AMPc (adenozin monofosfat ciclic). Adenilatul ciclic este un mesager secund care activează protein-kinaze specifice, declanşând astfel procese de fosforilare şi activare enzimatică secvenţială.
Fosfolipaza C este o enzimă membranară care descompune fosfatidilinozitolul în inozitoltrifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG). Aceşti metaboliţi reprezintă un sistem mesager secund, care funcţionează astfel:
ITP stimulează eliberarea de ioni de calciu din depozitele celulare; calciul, cuplat cu calmodulina (o proteină specifică), activează anumite protein-kinaze, care catalizează apoi fosforilări consecutive în lanţ.
DAG, împreună cu ionii de calciu activează protein-kinaza C, o altă enzimă fosforilantă;
Funcţionarea acestor sisteme mesagere secunde, reprezentate de adenilatul ciclic şi de ITP-DAG/Ca2+ poate fi modificată, ca urmare a activării anumitor farmacoreceptori specifici, de către catecolamine, serotonină, acetilcolină, peptidele opioide, astfel manifestându-se o parte din efectele acestor neurotransmiţători.
Proteină receptoare
↓
Proteină G
↓
Adenilat ciclază
↓
AMP ciclic
↓
Protein-Kinaze
AMPc dependente
↓
6. Răspuns celular 1. Proteină receptoare
↓
Proteină G
↓
Fosfolipază C
↓
ITP-DAG/Ca
↓
Protein-Kinaze Ca2+
calmodulin dependente
↓
6. Răspuns celular
Fig. Etapele care urmează activării receptorilor cuplaţi cu proteina G - 1,2; 3 – enzima membranară modificată consecutiv; 4 – mesagerul secund; 5 – enzimele activate de mesagerul secund; 6 – răspunsul celular consecutiv
4. Receptorii nucleari, sunt receptori care au o componentă citoplasmatică şi o alta la nivelul cromatinei, de unde şi denumirea de receptori nucleari. Moleculele (hormoni steroidici, hormoni tiroidieni, vitamina D) care acţionează asupra acestor receptori sunt solubile în grăsimi şi pătrund cu uşurinţă în celulele ţintă. Aceşti receptori au o structură complexă, fiind alcătuiţi dintr-o porţiune nespecifică ce conţine o secvenţă de aminoacizi comună şi 3 domenii funcţionale specifice. Primele două domenii sunt situate în aceleaşi două poziţii relative pentru toţi receptorii.
un domeniul care leagă molecula agonistă şi este cuprins în regiunea carboxi-terminală;
al doilea domeniu, prin care se realizează legarea de ADN se află în porţiunea de mijloc a proteinei;
al treilea domeniu este reprezentat de regiunea ce conţine grupa amino-terminală şi are funcţia de reglare a transcripţiei genice.
Moleculele de agonist care trec prin membrană şi ajung în celulă se leagă de receptorii nucleari specifici. Consecutiv, aceştia sunt activaţi şi complexul agonist-receptor se fixează de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului şi de rearanjare a cromatinei. Receptorii de acest tip pot fi homodimeri (receptorii pentru glucocorticoizi, mineralicorticoizi, androgeni, progesteron) sau heterodimeri (receptorii pentru hormonii tiroidieni, vitataminele D, acizii retinoici). Legarea de ADN este urmată de activarea funcţiei transcripţionale, receptorii nucleari acţionând ca factori de transcripţie. Efectul final se datorează modificării sintezei unor proteine enzimatice sau de altă natură.
Reactivitatea tisulară la medicamente este influenţată de mecanisme de reglare care intervin mai ales în cazul receptorilor pentru care există agonişti endogeni.
Un factor de reglare important este echilibrul ionic. În anumite cazuri (receptorii dopaminergici şi al peptidelor opioide), legarea agonistului este condiţionată de o concentraţia optimă a ionilor de Na. Agoniştii, prin prezenţa sau absenţa lor pot regla capacitatea de fixare a receptorilor, funcţionalitatea şi numărul lor. Minusul cronic de agonist face să crească reactivitatea tisulară la acesta, după cum plusul diminuează reactivitatea.
Interacţiuni medicament - farmacoreceptor
În cazul agoniştilor, cuplarea de receptor se traduce prin efect. Pentru elucidarea diferitelor aspecte calitative şi cantitative ale interacţiunii medicament - farmacoreceptor se folosesc două teorii şi anume teoria ocupaţională şi teoria activităţii intrinseci.
Teoria ocupaţională se bazează pe principiul că efectul farmacologic este proporţional cu numărul receptorilor ocupaţi. Interacţiunea moleculei de medicament cu receptorul se conformează, de regulă, legii acţiunii maselor. Cantitatea de receptori ocupaţi (Cmr) este proporţională cu cantitatea de medicament (Cm) şi cantitatea de receptori disponibili (Cr), prin intermediul a două constante: constanta vitezei de asociere (k1) şi constanta vitezei de disociere (k2), raportul k1/k2 reprezentând constanta de echilibru a reacţiei sau constanta de afinitate k
Cmr = Cm Cr k1/ k2 sau Cmr = Cm Cr k3
Deoarece concentraţia complexului medicament-receptor corespunde efectului (E), se poate scrie că:
E = Cm Cr k3
Prin urmare: efectul este proporţional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili şi afinitatea pentru receptori.
Reprezentând grafic variaţia efectului în funcţie de doza de medicament (adică relaţia doză-efect) se obţine o curbă hiperbolică cu convexitatea în sus (A). Reprezentarea grafic variaţia efectului în funcţie de logaritm din doza de medicament se obţine o curbă sigmoidă (B), care are avantajul de a cuprinde un domeniu de doze mai larg şi de a permite detalierea datelor referitoare la dozele mici.
Fig. Curba hiperbolică doză - efect (A) şi curba sigmoidă log (doză – efect). Curba sigmoidă are avantajul că permite redarea unui domeniu mai larg de doze şi, în acelaşi timp, permite detalierea datelor corespunzoare dozelor mici.
Când două medicamente acţionează asupra aceloraşi receptori, producând acelaşi tip de efect, forma curbelor sigmoide este aceeaşi; când mecanismul de acţiune e diferit, forma curbelor se deosebeşte.
Centrul de simetrie al acestei curbe, din porţiunea ei de mijloc, care de fapt este o linie dreaptă, corespunde pe abscisă dozei care produce 50% din efectul maximal. Efectul maximal este efectul rezultat ca urmare a cuplării substanţei cu toţi receptorii disponibili. Acest efect maxim, respectiv eficacitatea maximă, indică intensitatea de acţiune a unui medicament şi corespunde proiecţiei pe ordonată a înălţimii curbei sigmoide log doză – efect În funcţie de natura lor, adică de structura lor chimică, substanţele medicamentoase au afinităţi diferite pentru receptori, conform constantei de echilibru ka. Aceasta explică de ce substanţe diferite, deşi interacţionează cu aceeaşi receptori, sunt active în doze diferite, ceea cxe înseamnă că au potenţe diferite.
Potenţa unui medicament exprimă domeniul dozelor eficace, corespunzător proiecţiei pe abscisă a curbei sigmoide log doză – efect (B).
Atunci când moleculele de medicament ocupă 50% din receptori, deci la 50% din efectul maximal, concentraţia medicamentului corespunde inversului constantei de afinitate, 1/ka, parametru folosit pentru definirea potenţei unui medicament.
Aplicarea simplă a legii acţiunii maselor, teoria ocupaţională, nu poate explica toate aspectele cantitative ale interacţiunii medicament-receptor. Astfel, dacă efectul ar depinde numai de cantitatea de receptori ocupaţi, substanţele care interacţionează cu acelaşi receptor ar trebui să aibe aceeaşi intensitate de acţiune, ceea ce, uneori nu corespunde realităţii.
Conform teoriei activităţii intrinseci, fixarea de receptori poate declanşa, în funcţie de substanţă, efecte de intensitate diferite. Conform acestei teorii există agonişti deplini, care au o activitate intrinsecă maximă, respectiv provoacă un efect maximal şi agonişti parţiali, care provoacă efecte submaximale (în comparaţie cu agoniştii deplini). Se poate considera că există o gamă largă de valori ale activităţii intrinseci, între 0 (pentru antagonişti) şi valoarea maximală pentru agoniştii deplini.
Agonist parţial: substanţă care acţionează în mod tipic asupra aceluiaşi receptor ca alţi agonişti endogeni sau exogeni (medicamente), dar nu poate produce răspunsul biologic maxim caracteristic unui agonist deplin, indiferent de doză.
Activitate intrinsecă a unui agonist: constanta de proporţionalitate între capacitatea agonistului respectiv de a activa receptorul specific şi capacitatea de activare a aceluiaşi receptor de către compusul cu activitate maximă dintr-o serie de agonişti analizaţi. Astfel, activitatea intrinsecă a unui agonist deplin este 1, iar a unui antagonist este 0. Activitatea intrinsecă este comparativă cu constanta Michaelis (Km) a enzimelor.
Pentru anumiţi receptori au fost descrise suprafeţe de fixare multiple, active sau inactive, care pot fi independente sau în interrelaţie prin modificări alosterice. Acestea complică relaţia doză-efect, dar poate explica anumite particularităţi ale acestora.
Actiunile medicamentelor la nivelul diferitelor structuri celulare |
sus |
Actiunea medicamentelor asupra canalelor membranare
C a n a l e l e m e m b r a n a r e sunt pori inclusi in proteinele membranare sau marginiti de acestea.
Aceste canale (pori) permit trecerea prin d i f u z i u n e c o n t r o l a t a a ionilor de Na+, K+,Ca2+, Cl-, etc conform gradientului de concentratie , precum si traversarea anumitor molecule, hidrosoolubile de dimensiuni mici.
Trecerea pasiva a ionilor de Na+ si de Ca2+, determina depolarizarea, generand un potential post sinaptic excitator si potentialul de actiune cu excitatie consecutiva.
Efluxul ionilor de potasiu si influxul ionilor de clor determina hiperpolarizarea, respectiv potentialul post sinaptic inhibitor.
Fig....reprezinta permeabilitatea membranelor prin medicamentele cu translocare ionica consecutiva:
A- depolarizare si generarea potentialului excitator(PPE)
B- hiperpolarizare, potential postsinaptic inhibitor(PPI)
Canalele membranare sunt prevazute cu mecanisme tip filtru si cu mecanisme tip poarta.
Mecanismele tip filtru confera canalelor specificitate fata de anumiti ioni, fiind dependente de anumite forme, dimensiuni, grupe chimice ale ionilor.
Exista canal separate pt. ionii de Na+ si K+ la nivelul membranei axonice, si canale comune la nivelul membranei sinaptice, canale pt. Ca, Cl- si altii.
Mecanismele tip poarta inchid si deschid canalele. Aceste mecanisme pot fi actionate electric, prin modificarea potentialului membranelor(ex. canalele de sodiu si potasiu din membrana axonala sau canalele de Ca2+ din miocard si muschi netezi vasculari). Alte mecanisme de tip poarta pot fi actionate chimic,ca urmare a modificarilor conformationale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptori specifici: astfel canalele comune pt. Na+ si K+ din membranele sinaptice pot fi deschise sub influenta transmitatorului chimic (neurotransmitatorului) sau a unor molecule analoage.
Pompele ionice sunt mecanisme de transport specific si reprezinta o alta modalitate de asigurare a trecerii prin membrane a ionilor si a altor molecule. Ele functioneaza specific pentru anumiti ioni, transportandu-i cu consum de energie, impotriva gradientului de conc.
Pompele de Na+/K+ si cea de Ca2+ sunt ATP-aze specifice, sensibile la ionii respectivi care mentin concentratia fiziologica a acestora. Glicozidele cardiace modifica functia acestor pompe la nivelul miocardului.
Pompa protonica H+ este o K+-ATP-aza care asigura secretia ionilor de H+ de catre celulele parietale din mucoasa gastrica, cu formare de HCl. Omeprazolul, medicament antrulceros, blocheaza aceasta pompa si impiedica astfel secretia de acid.
Actiunea medicamentelor la nivelul nucleului si al unor organite celulare
In afara de glucocorticoizi, hormoni steroidici, vitamine D, care actioneza asupra unor receptori nucleari, functionand ca factori de prescriptie, exista si o serie de medicamente care actioneaza la nivel intracelular, dupa cum urmeaza:
- ADN-ul poate fi afectat de unele medicamente anticanceroase care provoaca toxicitate sau impiedica sinteza de novo a acestui acid nucleic;
- ribozomii sunt sedii ale sintezei proteice si suporta de asemenea influente medicamentoase. De exemplu, unele antibiotice intervin in functia ribozomilor bacterieni, inhiband sinteza proteica bacteriana sau generand formarea de polipeptide anormale.
- formatiunile veziculare sau granulare de depozit din anumite celule contin substante endogene - acetilcolina, hixtamina, 5-hidroxitriptanina, GABA, peptide, depozitate sub forma inactiva. Aceste substente pot fi eliberate, in forma activa, functionand ca neurotransmitatori, modulatori ai transmisiei sinaptice, neurohormoni sau hormoni, autocoizi, cu functii importante. Disponobilizarea lor biochimica si fiziologica poate fi influentata (modificata) prin interventie medicamentoasa sau toxica.
Actiunea medicamentelor la nivel molecular
