Schema coagularii sangvine.
Coagularea este procesul care se declanseaza in urma contactului dintre sange si o suprafata straina endoteliului vascular. Este un proces fizico-chimic care consta in transformarea moleculelor de fibrinogen solubil intr un gel de fibrina insolubila. Acest proces este deosebit de complex si se realizeaza cu participarea trombocitelor, ficatului, sistemului reticulo-endotelial care sintetizeaza si elibereaza factorii coagularii.

Factorii de coagulare sunt urmatorii:

I Fibrinogenul VIII Factorul antihemofilic A

II Protrombina. IX Factorul antihemofilic B

III Tromboplastina X Factorul Stuart
IV Calciul (Ca++) XI PTA (Plasma Thromboplastin AntecedenT)
V Proaccelerina XII Factorul Hageman
VI Accelerina XIII FSF (Factorul stabilizator al fibrineI)
VII Convertina

ANTICOAGULANTE

Anticoagulantele sunt substante capabile sa impiedice prin mecanisme diverse procesul coagularii intervenind asupra unuia sau mai multor factori ai acestui proces. Se cunosc doua categorii de anticoagulante si anume:

. directe, de tipul heparinei;

. indirecte, cum sunt antivitaminele K.
Trebuie mentionat faptul ca anticoagulantele cu actiune directa isi exercita efectul dupa o perioada de latenta necesara inhibarii sintezei factorilor asupra carora actioneaza.
Anticoagulante directe
Heparina este un amestec heterogen de glucozaminoglicani sulfatati cu greutate moleculara cuprinsa intre 3.000 si 40.000. Preparatele comerciale de heparina au structura polimerica, moleculele sale fiind formate din 8 - 15 unitati dizaharidice sulfatate care se repeta alternant. Are un pronuntat caracter acid datorita gruparilor sulfat si carboxil din structura sa.
Cele doua unitati dizaharidice care se repeta alternant in structura heparinei; (sus: dizaharid constituit din acid iduronic si glucozamina; jos:dizaharid constituit din acid glucuronic si glucozaminA)
In organism heparina este prezenta in granulatiile bazofile ale mastocitelor sub forma unui complex inactiv, heparina-proteina. Este eliberata in functie de solicitari devenind activa dupa cuplarea cu o serum albumina numita cofactor heparinic.
Farmacocinetica Heparina se administreaza numai parenteral (s.c. sau i.v. dar nu i.m., pentru ca poate cauza hematoamE), deoarece administrata oral este imediat depolimerizata de catre heparinaza hepatica si eliminata urinar. Se metabolizeaza rapid si doar 5% este fixat in sistemul reticulo-endotelial. Activitatea sa se masoara in unitati internationale, o unitate internationala fiind egala cu activitatea anticoagulanta a 10 µg din preparatul international care este o sare de barium a heparinei bovine.
Efecte farmacodinamice Heparina intervine in procesul coagularii prin cresterea activitatii antitrombinei III care:
. impiedica formarea tromboplastinei;
. impiedica transformarea protrombinei in trombina;
. impiedica actiunea trombinei asupra fibrinogenului.
Cofactorul heparinic fixeaza trombina si o impiedica sa actioneze asupra fibrinogenului pentru a-l transforma in fibrina. in afara actiunii de prelungire a timpului de coagulare a sangelui, heparina mai exercita si alte actiuni farmacologice cum este actiunea chilolitica (clarificarea serului postprandial prin transformarea moleculelor mari de lipide in molecule mici sub influenta unei lipoproteinlipazE).
Reactii adverse Dintre efectele secundare se cunoaste doar pericolul aparitiei unei hemoragii datorita actiunii anticoagulante. Rar se semnaleaza reactii alergice, trombocitopenii sau alopecii. Pentru combaterea accidentelor hemoragice se utilizeaza sulfatul de protamina si hexadimetrina bromica.
Indicatii Heparina este folosita pentru prevenirea si tratarea emboliilor si a trombozelor, chirurgia cardiaca, ateromatoza si hiperlipidemiile. Este contraindicata in hipertensiune, ulcere peptice active, tromboflebitele supurate si diatezele hemoragice.
Posologie Heparina se administreaza parenteral, calea de electie fiind calea intravenoasa sub forma de injectii si perfuzii lente (150-300 mg/l de ser glucozat 5%) cate 300-450 mg/24 ore, fie subcutan sub forma de heparinat de calciu (Calciparine®), cate 2-3 fiole de 25000 U.I./24 ore. Nu se recomanda utilizarea in primele ore dupa nastere sau avort. Controlul tratamentului heparinic se face prin urmarirea timpului de coagulare.

Alte anticoagulante

Lasonil - unguent care contine heparinoid si hialuronidaza. Este folosit pentru accelerarea rezorbtiei hematoamelor, terapia ulcerului varicos, hemoroizilor.

Hirudina (din lipitorI) - unguent.

Anticoagulante indirecte
Substantele din acest grup inlatura dezavantajele unui tratament cu heparina, actiunea sa de scurta durata si calea de administrare parenterala. Sunt derivati cumarinici care se clasifica chimic in derivati de 4-hidroxicumarina (dicumarol, ciclocumarol, acenocumarol, cumadinA) si derivati de indandiona (dipaxin, fenindaN). Atat derivatii de 4 hidroxicumarina cat si cei de indandiona se absorb pe cale digestiva, se acumuleaza in ficat si se fixeaza labil pe apoenzima care catalizeaza sinteza protrombinei si a proconvertinei. Acenocumarolul este mai activ, deoarece este mai putin metabolizat, in timp ce dicumarolul este detoxifiat intr-o proportie mai mare. Ambele inhiba elaborarea factorului VII printr-un mecanism de antagonism competitiv bazat pe analogia chimica cu vitamina K. Latenta efectului se datoreste faptului ca acesti derivati actioneaza numai asupra sintezei protrombinei si proconvertinei din ficat si nu asupra celor din circulatie care raman active pana la indepartarea din curentul sanguin. Efectul prelungit al preparatelor dupa incetarea tratamentului (48-140 orE) se datoreste faptului ca este necesar un timp pentru resinteza unei noi cantitati de protrombina. Acesti derivati trebuie intrebuntati continuu si sistematic, fiind indicati profilactic in predispozitii la trombembolii, afectiuni cardiovasculare cu tendinta la hipercoagulabilitate. Curativ, sunt utilizati in infarctele din diverse organe, in tromboflebite si in alte cazuri in care este necesara o actiune de lunga durata. in timpul tratamentului se va evita administrarea de antibiotice care perturba flora producatoare de vitamina K, administrarea de salicilati, amidopirina, PAS, care actioneaza prin potentarea efectului anticoagulant. Barbituricele antagonizeaza anticoagulantele prin accelerarea indirecta a metabolizarii acestora (inductie enzimaticA). Fenomenele adverse observate sunt rare si constau in fenomene alergice, alopecie trecatoare iar la fenindiona se observa uneori icter si leziuni renale. Cele mai periculoase sunt accidentele hemoragice; hematemeza si melena produc 25% din decesele cu substante anticoagulante.
Dintre preparatele existente mentionam acenocumarolul (TrombostoP), tromexanul (TrombariN), warfarina (Coumadin®), difenadiona (DipraxiN), dicumarol s.a.
Trombostopul se administreaza dimineata dupa micul dejun. Doza de atac este de 8-12 mg pentru o perioada care in functie de diagnostic poate varia intre doua saptamani si doua luni. Tratamentul nu se intrerupe brusc din cauza pericolului hipercoagulabilitatii.
SUBSTANTE CU ACTIUNE ANTIAGREGANTA PLACHETARA
1) Sulfinpirazona - inhiba ciclooxigenaza plachetara si creste viata plachetelor circulante.
2) Acidul acetilsalicilic - inhiba sinteza Tx A2.
3) Dipiridamol - inhiba agregarea plachetelor (inhiba PDF, cresc cAMP)
4) Epoprostenol (prostaciclinA) - inhiba PAF.

Indicatii terapeutice

. profilactic si curativ in stari cu crestere a adezivitatii plachetare;

. dupa infarct miocardic;

. dupa accidente vasculare cerebrale;

. la bolnavi cu proteze valvulare;

. tromboza venoasa recidivanta;

. dializa.

SUBSTANTE HEMOSTATICE {I COAGULANTE
In acest grup sunt cuprinse substante care se intrebuinteaza pentru oprirea hemoragiei produsa, fie prin leziuni biochimice, fie prin sectionarea unor vase.
Este cunoscut faptul ca hemostaza se desfasoara in trei timpi in mod fiziologic:
. timpul vascular caracterizat prin vasoconstrictie si incetinirea curentului sanguin la nivelul vaselor mici;
. timpul plachetar care consta in adeziunea trombocitelor la solutia de continuitate, fenomen care se face cu participarea ADP-ului in prezenta ionilor de calciu. in prezenta ADP-ului trombocitele isi maresc permeabilitatea, devenind sferice si in timp prin aglomerare se va forma un tromb alb impermeabil care va obtura zona lezata;
. timpul plasmatic sau coagularea propriu-zisa care asigura o hemostaza durabila. in aceasta faza intervine trombina care permeabilizeaza membrana trombocitului pentru ionii de calciu. ATP-ul plachetar este transformat in ADP, iar energia eliberata este utilizata pentru transportul activ in sfera plachetei si cu ajutorul unei proteine contractile (trombosteninA) a unei parti de fibrinogen. in stadiul urmator, se formeaza trombusul rosu prin depunerea unei retele de fibrina insolubila peste trombusul alb.
Hemostaticele se impart in substante cu actiune locala si substante cu actiune generala.

Hemostatice cu actiune locala

. Fibrina produce o coagulare mecanica si chimica stimuland formarea cheagului. Se utilizeaza sub forma de bureti de fibrina imbibati cu ser fiziologic, sub forma de placi de fibrina utile in interventiile pe creier, ficat si splina si sub forma de tub de fibrina pentru anastomoze venoase;
. Trombina obtinuta din protrombina umana sau bovina este utilizata sub forma unei pulberi solubile care se poate pulveriza ca atare (hemoragii dupa extractii dentare, epistaxiS) sau poate imbiba buretii de fibrina dupa care acestia se aplica pe suprafetele sangerande. Se mai utilizeaza per os in scopul opririi hemoragiilor digestive;
. Buretii de gelatina sau filmele de gelatina sterilizata actioneaza ca o matrice proteica grabind formarea cheagului. in interstitiile gelatinei se depoziteaza plachetele sanguine care elibereaza factorii coagularii. Sunt resorbabili si sunt folositi pentru stapanirea hemoragiilor capilare.
Actiune hemostatica locala mai au celuloza oxidata, apa oxigenata, fenazona, antipirina si unele saruri de metale grele (perclorura de fier, sulfatul de cupru, alaunuL).
Hemostatice cu actiune generala
Adrenostazinul (Adrenoxyl®) este semicarbazona adrenocromului si actioneaza prin reducerea permeabilitatii capilare. Este indicat in epistaxis, hemoptizii si in pregatirea preoperatorie a unor bolnavi. Da destul de rar efecte secundare care constau in halucinatii.
Creatinin sulfatul de 5-hidroxitriptamina este un preparat de serotonina care se administreaza per os sau parenteral in trombocitopenii primare sau secundare, deoarece are proprietatea de a reduce timpul de sangerare si de a scadea permeabilitatea capilara.
Flavonoizii (vitamina P) reprezinta o clasa de substante naturale care au fost intens studiate in ultimii ani. Dintre numeroasele proprietati farmacologice pe care le poseda acesti agenti s-a remarcat capacitatea acestora de a favoriza troficitatea endoteliului si de a reduce permeabilitatea capilara. Sunt utilizati in tratamentul diatezelor hemoragice (purpure, fragilitate capilara etc.) si in terapia unor afectiuni venoase (varice, hemoroizI) . Dintre preparatele utilizate mentionam: Rutin-S® (contine un derivat solubil de rutoziD), Tarosin® (contine rutozid si acid ascorbiC), folosite in terapia afectiunilor capilare. Troxerutin®, Troxevasin® si Venoruton® contin un derivat de rutozid care pe langa efectul de diminuare a permeabilitatii capilare poseda si actiune antiagreganta plachetara; aceste preparate se folosesc in terapia afectiunilor venoase mai sus mentionate.

Substante coagulante

Coagulantele sunt substante care actionand in anumiti timpi ai hemostazei influenteaza diversi factori ai coagularii si grabesc formarea cheagului.
Vitaminele K, numite si vitamine antihemoragice, au structura chimica bazata pe un nucleu naftochinonic (fig.). Vitaminele K naturale sunt substante liposolubile prezente in plante (fitomenadiona sau vitamina K1); necesarul alimentar este insa redus deoarece vitamina K este sintetizata de catre bacteriile intestinale (menachinona sau vitamina K2). Datorita faptului ca sunt liposolubile acestea necesita pentru absorbtie prezenta in intestin a bilei. Pentru uz clinic este disponibila o forma hidrosolubila (vitamina K3).
Vitamina K are un rol important in realizarea etapelor finale (postribozomalE) de sinteza a factorilor II, VII, IX si X. Deficitul in vitamina K va determina imposibilitatea factorilor mentionati de a se activa si se va manifesta clinic prin diateze hemoragice.
Se administreaza in hemoragiile din insuficientele hepatice, in diareele cronice, in timpul tratamentelor prelungite cu antibiotice cu spectru larg, in starile de hipoprotrombinemie la nou-nascut si pentru tratamentul muscaturilor unor serpi veninosi. De asemenea se administreaza in mod curent la nou-nascut pentru profilaxia bolii hemoragice determinata de deficienta in vitamina K, afectiune care apare in special la prematuri. Se administreaza la adulti in doza de 30 mg/zi, iar la sugari si copii 10 -20 mg de vitamina K3 in 24 de ore.
Calciul este un factor al coagularii care micsoreaza si permeabilitatea endoteliului capilar. Administrat sub forma de Clorocalcin sau Clorura de calciu, are o actiune utila in afectiunile in care se urmareste grabirea coagularii.
Hemocoagulaza este o enzima de tip trombinic extrasa din veninul unor serpi sud-americani care are proprietatea de a transforma fibrinogenul in fibrina si de a stimula activitatea plachetara. O singura doza data intravenos actioneaza 12 ore, fapt pentru care este indicata preventiv in interventiile puternic sangerande.
Extractele tisulare actioneaza datorita continutului lor in tromboplastina si sunt utile in hemoragiile prin deficit de trombochinaza. Dintre preparate mentionam Hemosistan si Coagulen.

FIBRINOLITICE SI INHIBITORI AI FIBRINOLIZEI

Fibrinolitice

Medicatia fibrinolitica realizeaza liza trombusurilor prin activarea formarii plasminei din plasminogen. Aceste medicamente au in general un efect neselectiv, determinand atat liza trombusurilor tinta (a caror distrugere este necesarA), dar si a celor fiziologici (cu rol hemostatiC).
Cel mai important dintre acestea implica generarea unor activatori ai plasminogenului din molecule precursoare. Unii activatori sunt eliberati in forma activa din endoteliul vascular si din fagocite, altii sunt generati prin actiunea factorului XII asupra unor proactivatori plasmatici sau tisulari.
Plasminogenul este o -globulina serica (GM=143.000) care se depune pe lanturile de fibrina ale trombusurilor. Activatorii plasminogenului sunt serinproteaze cu durata de viata foarte scurta in circulatie care difuzeaza in trombus si scindeaza legatura arginina-valina din molecula de plasminogen, eliberand astfel plasmina (fibrinolizinA). Plasmina este o proteaza asemanatoare tripsinei care desface legaturile arginina-lisina; actiunea sa este neselectiva, actionand nu numai asupra fibrinei ci si asupra altor proteine care contin legatura arginina-lisina (fibrinogenul, factorii coagularii II, V, VIII).
Activarea caii intrinseci a sistemului coagularii pune automat in miscare si sistemul fibrinolitic prin doua mecanisme separate.
PLASMINOGEN

ACTIVARE INHIBITIE

Proactivator Activator Inhibitorsanguin sanguin

Urokinaza Antiactivatori
Activatori tisulari (Acid epsilon-aminocaproiC)

Proactivator Activator

Streptokinaza

PLASMINA

 

Produsul de Fibrinogen Fibrina Produsi de degradaredegradare ai fibrinei

In conditii fiziologice, actiunea plasminei este strict limitata la nivelul cheagului sangvin, deoarece activatorii pot actiona doar asupra plasminogenului adsorbit pe fibrina, iar plasmina care trece in circulatie este rapid inactivata de inhibitori diversi.
Un al doilea mecanism de stimulare a fibrinolizei implica activarea proteinei C de catre trombina. Proteina C este o molecula precursoare dependenta de vitamina K si care se activeaza atunci cand trombina se cupleaza cu receptorul ei specific (trombomodulinA) de pe suprafata celulelor endoteliale. Activarea proteinei C inhiba coagularea si stimuleaza fibrinoliza, datele actuale sugerand ca proteina C are un rol cheie in coordonarea celor doua fenomene.
Fibrinoliticele cel mai frecvent folosite in terapie sunt prezentate in tabelul de mai jos impreuna cu unele dintre proprietatile lor farmacologice.

Fibrinolitice

Streptokinaza APSAC Urokinaza rTPA

T1/2 23 90 16 5-8

Activitatea este crescuta de fibrina + + ++ +++

Reactii de hipersensibilitate Da Da Nu Nu

Antigenitate Da Da Nu Nu se cunoaste
Indicatii in general, fibrinoliticele sunt folosite pentru tratamentul tromboflebitei acute a membrelor inferioare, emboliei pulmonare si trombozelor arteriale periferice. Terapia trombolitica in infarctul miocardic acut necesita o selectie corecta a pacientilor si terapie adjuvanta cu beta-blocante si antiagregante plachetare. Administrarea intracoronara a fibrinoliticelor este posibila, dar intarzie si complica tratamentul, ceea ce poate duce la scaderea eficientei.
Efecte adverse Principalul pericol al administrarii fibrinoliticelor il constituie hemoragia, care poate fi combatuta prin administrare de antifibrinolitice (ex. acid epsilon-aminocaproiC) sau prin transfuzie de sange integral.
Streptokinaza poate produce reactii alergice sau cresteri moderate ale temperaturii la un numar mare de pacienti.
Contraindicatii absolute: hemoragii interne, afectiuni vasculare cerebrale.
Contraindicatii relative: orice manopera medico-chirurgicala in care este necesara hemostaza, traumatisme importante.
Asocierea anticoagulantelor la tratamentul cu fibrinolitice necesita multa prudenta.
1. Streptokinaza este o proteina lipsita de activitate enzimatica extrasa din culturile unor streptococi-hemolitici dupa care se dozeaza biologic si se standardizeaza.
Mecanismul de actiune al streptokinazei este indirect: se cupleaza cu plasminogenul formand un complex stabil care dobandeste activitate enzimatica printr o modificare conformationala. Streptokinaza prezinta proprietati antigenice si poate fi inactivata de anticorpi prezenti in sange ca urmare a unor infectii streptococice anterioare.
Mod de administrare Pentru a obtine efect sistemic se foloseste administrarea in perfuzie intravenoasa lenta, iar pentru un efect localizat este posibila administrarea prin cateter. in primele 30 de minute se recomanda administrarea unei doze mai mari pentru a anihila efectul inhibitorilor plasmatici ai plasminei, dupa care tratamentul se continua cu doze mai mici timp de 24 - 72 de ore. Pe toata durata tratamentului trebuie monitorizat timpul de trombina.
2. Anistreplaza (Eminase®), numita si APSAC (p-anisoylated shumant lys-plasminogen-streptokinase activator compleX), este un complex macromolecular care contine streptokinaza inactivata prin introducerea unui grup acil la nivelul centrului sau catalitic. Acest grup este indepartat prin hidroliza atat in sange cat si la nivelul trombusului. Mod de administrare: injectie i.v. lenta (4 - 5 min.), realizand o activitate fibrinolitica sustinuta pentru o perioada de 4 - 6 ore.
3. Urokinaza (Abbokinase®) se extrage din urina umana; de asemenea se poate prepara pe culturi de celule renale umane sau prin inginerie genetica. Mecanism de actiune Urokinaza actioneaza direct ca activator al plasminogenului, avand proprietati enzimatice. Spre deosebire de streptokinaza, nu are proprietati antigenice.
Mod de administrare: perfuzie i.v. cu debit mare in primele 10 minute, urmata de perfuzie de intretinere. Este posibila si administrarea in injectii i.v. repetate.
4. Alteplaza (Activase®) este activatorul tisular al plasminogenului, substanta sintetizata "in vivo" la nivelul celulelor endoteliale. Pentru uz clinic se foloseste un produs obtinut prin tehnica ADN-ului recombinant, numit rTPA (recombinant tissue plasminogen activatoR). Mecanism de actiune: activarea directa a plasminogenului. Activitatea sa enzimatica este crescuta de prezenta fibrinei, ca urmare efectul fibrinolitic este mai intens la nivelul trombusului deja format decat in circulatia sistemica.
Mod de administrare: perfuzie i.v. cu durata de cateva ore. Nu este necesara doza de atac.

Inhibitorii fibrinolizei
Sunt substante de sinteza sau extracte din pancreas sau parotida folositi pentru a inhiba procesul fibrinolizei. Dintre substantele sintetice amintim acidul -aminocaproic (Amicar®), acidul tranexamic (Cyklocapron®), iar dintre produsii naturali amintim inhibitorul parotidian (Zymofren®), inhibitorul Kunitz, Frei.
Beneficiaza de tratamentul cu aceste substante fibrinolizele acute consecutive interventiilor chirurgicale mari sau transfuziilor masive de sange precum si fibrinolizele din pancreatita acuta hemoragica, unele boli de sange sau unele forme de tumori. Sarcina constituie o contraindicatie pentru aceste preparate.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor