Semnale specifice, incluzand interleukina (IL) 1, factorul de necroza tumorala a (TNF), factorii de stimulare ai coloniilor, fractiunea C3 a complementului si poate alte
citokine, mobilizeaza leucocitele din maduva osoasa si le elibereaza in sange intr-o forma inactiva. In conditii normale, aproape 90% din rezerva de neutrofile se afla in maduva, 2-3% in circulatie si restul in tesuturi (ura 62-3).
In circulatie exista doua componente dinamice : neutrofilele libere si cele marginate. timentul neutrofilelor libere reprezinta aproape jumatate din neutrofile in starea bazala si este format din acele celule care se afla in sange si nu in contact cu endoteliul. Leucocitele marginate sunt acele celule care se afla in contact fizic strans cu endoteliul (ura 62-4). in circulatia pulmonara, unde exista un pat capilar extins (aproximativ looo capilare pe alveola), marginatia apare deoarece capilarele au aproape aceeasi marime ca cea a neutrofilelor mature. De aceea, deformabilitatea si fluiditatea neutrofilelor sunt necesare pentru a realiza un tranzit prin patul capilar pulmonar. Rigiditatea crescuta a neutrofilelor si deformabilitatea scazuta duc la cresterea marginatiei si a sechestrarii acestora in plamani. in schimb, in venulele postca-pilare sistemice, marginatia este mediata prin interactiuni cu molecule specifice de suprafata. Selectinele sunt glicoproteine exprimate pe neutrofile si celulele endoteliale, printre altele, care determina o scadere a afinitatii ce duce la "rularea\" neutrofilelor de-a lungul suprafetei endoteliale. Pe neutrofile, moleculele de L-selectina (CD 62L) se leaga de proteinele glicozilate de pe celulele endoteliale [de ex., molecula de adeziune dependenta de glicozilare (GlyCAM) 1 si CD34]. Glicoproteinele neutrofilelor, dintre care cea mai importanta este sialyl-Lewis\" (SLe\\ CD15s), sunt tinte de care se leaga selectinele celulelor endoteliale [E-selectina(CD62E) si P-selec-tina (CD62P)] si alte leucocite. Ca raspuns la stimulii chemotactici veniti de la tesuturile lezate (de ex., fractiunea C5a a complementului, leucotriena B4 derivata din acidul arahidonic, citokina IL-8) sau substantele sintetizate de bacterii [de ex., W-formilmetionilleucilfenilalanina (f-metleufe)], adezivitatea neutrofilelor creste, acestea "lipindu-se\" de endoteliu prin intermediul integrinelor. Integrinele sunt glicoproteine leuco-citare formate din complexe de CD18 lant-|3 cu CDlla (LFA-l), CDllb (denumit si receptor Mac-l, CR3 sau C3bi) si CDllc (pl50, 95). CDlla/CD18 si CDllb/CD18 mediaza legarea la receptorii endoteliali specifici [molecule de adeziune intercelulara (ICAM)] 1 si 2.
Receptorii pentru factorii chemotactici si opsonine sunt si ei mobilizati; fagocitele orienteaza spre sursa chemotactica in spatiul extravascular, le creste motilitatea (chemokineza) si migreaza (chemotaxis) spre tesuturi. Biologia si biochimia celulara a acestor procese sunt rapid dezvaluite ( bibliografia). Procesul de migrare in tesuturi este denumit diapedeza si implica strecurarea neutrofilelor printre celulele endoteliale postcapilare, deschizand astfel jonctiunile intre celulele adiacente, pentru a permite trecerea leucocitelor. Diapedeza implica molecula de adeziune celulara plachetara/endoteliala (PECAM) 1 (CD31), care este exprimata atat pe leucocitele migrate, cat si pe celulele endoteliale. Raspunsul endotelial (flux sanguin crescut secundar vasodilatatiei si permeabilitatii crescute) este mediat de anafilatoxine (de ex., fractiunile complementului C3a si C5a), la fel ca si de vasodilatatoare ca histamina, bradikinina, serotonina si prostaglandinele E si I. La adultii sanatosi, cele mai multe neutrofile parasesc organismul prin mucoasa tractului gastrointestinal. In mod normal, neutrofilele raman un timp relativ scurt in circulatie, avand un timp de injumatatire de 6-7 ore. Neutrofilele senescente sunt eliminate din circulatie de catre macrofagele din
splina si plamani. Odata ajunse in tesuturi, neutrofilele elibereaza enzime, ca elastaza si colagenaza, care ajuta la formarea cavitatii abcesului. Neutrofilele ingera (fagocitoza) materiale patogenice care au fost modificate corect (opsonizate) de substante ca IgG si fractiunea C3b a complementului. Fibronectina si tetrapeptidul tuftsina faciliteaza procesul de fagocitoza.
Concomitent cu fagocitoza apare o crestere brusca a consumului de oxigen si a activarii suntului hexoza-monofosfat. Oxidaza NADPH asociata membranei, formata din componente membranare si ale citosolului, este asamblata si catalizeaza reducerea oxigenului la anionul superoxid, care este convertit apoi la apa oxigenata si alti produsi toxici ai oxigenului (de ex., apa oxigenata si radical hidroxil). Apa oxigenata + cloridul + mieloperoxidaza neutrofilica formeaza un sistem foarte toxic, care genereaza acid hipocloros, hipoclorit si clor. Acesti produsi oxideaza si halogeneaza microorganismele si celulele tumorale, si, necontrolate, pot leza tesuturile gazdei. Proteinele puternic cationice si cele de aparare participa si ele la distrugerea microbilor. Alte enzime, precum lizozimul si proteazele acide, ajuta la digerarea resturilor microbiene. Dupa 1 -4 zile in tesuturi, neutrofilele mor. in unele situatii, cum ar fi
imunitatea de hipersensibilitate intarziata, acumularea monocitelor apare in 6-l2 ore dupa initierea inflamatiei. Neutrofilele, monocitele, microorganismele in diferite stadii de
digestie si celulele alterate ale tesuturilor din jur formeaza exsudatul inflamator, puroiul. Neutrofilele elibereaza in circulatie moleculele de selectina-L la intrarea in locul inflamatiei. Mieloperoxidaza (denumita in trecut verdoperoxidaza) confera puroiului culoarea verde caracteristica si poate participa la incetarea procesului inflamator prin inhibarea factorilor chemotactici si imobilizarea fagocitelor. Neutrofilele reactioneaza la o serie de citokine [interferon y (IFNy), factorul de stimulare al coloniilor monocit-macrofag (GM-CSF), IL-8] si produce citokine [TNFa, IL-8, proteina inflamatorie a macrofagelor (MIP) la] care moduleaza raspunsul inflamator. O clasa de peptide proinflamatorii importante pentru recrutarea si activarea monocitelor si neutrofilelor, ce se extinde rapid, este cea a chemokinelor (citokine chemotac-tice). Aceste mici proteine sunt produse de multe tipuri de celule, inclusiv celulele endoteliale, fibroblasti, celulele epiteliale, neutrofilele si monocitele si sunt necesare in dezltarea raspunsului inflamator. Chemochinele isi transmit semnalele prin receptorii legati de proteina G heterotrimerica, care au sapte domenii raspandite pe membrana celulara, acelasi tip de receptor de suprafata ce mediaza raspunsul la factorii chemotactici clasici N-f-metleufe si C5a. Exista doua clase majore functionale si structurale de chemokine: chemo-kinele a (de ex., IL-8), ce sunt che-motactice in special pentru neutrofile, in timp ce chemokinele |3 (de ex., MlP-la) sunt chemotactice mai mult pentru monocite si limfocite.
