Transportul, eliminarea si metabolismul sunt procese limita in farmacocinetica medicamentului si desfasurarea acestor procese depinde de natura barierei sau de cantitatea enzimatica a organismului considerat.
II.A. Modelul farmacocinetic unicompartimental
Se pleaca de la premisa ca o cantitate Q de medicament administrata i.v. rapid la momentul t=0, se distribuie practic instantaneu intr un volum de distributie Vd. Concentratia realizata la momentul initial va fi C(0) = Q/Vd.
In continuare, vom presupune (ceea ce este adevarat pentru majoritatea medicamenteloR) ca atat epurarea prin metabolizare cat si epurarea prin excretie sunt direct proportionale cu concentratia de medicament.. Ca urmare:
fractia epurata prin metabolizare = CLmet * C ;
fractia epurata prin excretie = CLexc * C ;
fractia totala epurata= CLs * C = (CLmet + CLexC) * C .
CLmet = clearance ul realizat prin metabolizare;
CLexc = clearance ul realizat prin excretie;
CLs = clearance ul sistemic.
II.B. Efectul administrarilor repetate
Daca acelasi medicament se administreaza repetat la intervale regulate (de durata comparabila cu timpul de injumatatirE) sau in perfuzie continua, concentratia plasmatica va creste pana la un nivel de echilibru ("steady state") cand, intr un interval de timp dat, cantitatea de medicament administrata este egala cu cea eliminata.
Injectii repetate de medicament vor conduce la variatii in timp ale concentratiei plasmatice cu aspect mai complicat, dar principiul este acelasi: la atingerea nivelului plasmatic de echilibru, concentratia plasmatica C se stabileste la o valoare la care media fractiei eliminate este egala cu media fractiei administrate. Daca se administreaza doza Q la fiecare T ore, doza medie administrata va fi Q/T
Folosind doze mai mici, dar administrate la intervale mai scurte astfel incat Q/T sa ramana constant se va obtine o diminuare a amplitudinii variatiilor de concentratie, dar nu vor fi afectate nici concentratia de echilibru si nici timpul in care este atinsa aceasta concentratie.
Modelul unicompartimental prezinta dezavantajul major ca nu tine cont de faptul ca schimburile dintre plasma si celelalte compartimente ale organismului pot influenta mult eliminarea, astfel incat timpul de injumatatire real poate fi semnificativ mai mare decat cel calculat teoretic. Acest tip de model farmacocinetic corespunde numai partial realitatii. Studiile efectuate la om arata ca pentru o simulare realista a fenomenelor este necesara includerea a 2 3 compartimente pentru majoritatea medicamentelor.
II.C. Distributia in tesutul adipos
Tesutul adipos reprezinta un compartiment de distributie mare pentru substantele liposolubile(15% din greutatea organismuluI). Cantitatea de medicament administrata dizolvata in grasime nu exercita actiune farmacologica, dar constituie un rezervor important de medicament. Un factor limitativ al distributiei medicamentelor in tesutul adipos este perfuzia sangvina mai redusa a acestuia (sub 2% din debitul cardiaC).
Medicamentele se pot acumula si in alte tesuturi, de exemplu mepacrina (o substanta antimalarica cu afinitate mare pentru nucleI) se acumuleaza in hepatocite, tetraciclina se acumuleaza in os avand afinitate mare pentru calciu.
II.D. Efectul variatiei fractiei absorbite
Daca un drog este absorbit lent din
intestin sau de la locul injectarii, concentratia plasmatica variaza in mod asemanator situatiei in care drogul ar fi injectat lent intravenos. Daca absorbtia medicamentului este mai lenta, varful concentratiei plasmatice a medicamentului este mai mic si survine dupa un interval de timp mai indelungat de la momentul administrarii, desi cantitatea totala absorbita este aceeasi.
II.E. Modele farmacocinetice mai complicate
Modelul farmacocinetic unicompartimental permite ilustrarea unor principii farmacocinetice de baza, dar realizeaza o suprasimplificare a fenomenelor. Caracteristicile unor componente ale organismului uman (tesutul adipos, tesutul muscular, creieruL) sunt destul de diferite de restul organismului in ceea ce priveste irigatia cu sange, permeabilitatea capilara pentru medicament, compozitia in
lipide s.a. Aceste diferente, ignorate de modelul unicompartimental, pot influenta considerabil distributia medicamentelor si, in consecinta, concentratia lor plasmatica.
II.F. Cinetici saturabile
Pentru cateva medicamente (etanol, fenitoina, salicilati, hidralazinA) concentratia plasmatica nu scade in maniera exponentiala, ci liniar.
Acest fenomen se explica prin faptul ca astfel de substante sunt epurate in principal prin metabolizare, iar capacitatea organismului de a le metaboliza este limitata de diversi factori. Pentru etanol, de exemplu, enzima de metabolizare necesita NAD+ drept cofactor, acesta existand insa in organism in cantitate limitata. Ca urmare, cantitatea de medicament epurata in unitatea de timp este constanta. Acest tip de cinetica este numita cinetica de ordinul 0, pentru a o deosebi de cineticile exponentiale (de ordin 1) intalnite la majoritatea medicamentelor.
Cinetica saturabila are cateva consecinte importante pentru actiunea medicamentelor:
A) durata de actiune este dependenta in masura mai mare de doza decat in cazul medicamentelor cu cinetica exponentiala;
C) viteza de metabolizare va determina ritmul de administrare, depasirea acestuia conducand la cresterea nelimitata a concentratiei plasmatice (in practica acest fapt nu se realizeaza niciodata deoarece intervin alte mecanisme cai metabolice alternative nesaturabile, excretie renala s.A)
D) asocierea unor substante care modifica activitatea enzimelor de metabolizare (inhibitori sau inductori enzimaticI) va conduce la modificari importante in timp ale concentratiei plasmatice.
Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este
interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii. Termeni
si conditii - Confidentialitatea
datelor
