In urma contactului dintre o substanta activa (numita de noi conventional droG) se pot declansa fenomene fizice (mai raR) sau fenomene biochimice (mai frecvenT) a caror intensitate depinde de numerosi parametri cum ar fi sensul, intensitatea, durata, tipul si locul de actiune al medicamentului.
O actiune farmacodinamica poate fi manifestata in sensul amplificarii sau deprimarii unui proces fiziologic sau fiziopatologic, deoarece medicamentele nu creaza functii noi in organism.
Durata actiunii unei substante active = prin calcularea T1/2 in sange.
Intensitatea actiunii depinde in primul rand de doza.

Tipul de actiune al medicamentului caracterizeaza prin:
A.1. actiune principala care are o anume intensitate si pentru care medicamentul este utilizat in terapeutica;
A.2. actiune secundara de obicei de intensitate mai slaba si care poate fi benefica (ex. actiunea euforizanta a glucocorticoiziloR) sau adversa (ex. uscaciunea gurii dupa atropinA);
B.1. actiune locala (pe tegumente topica sau in tubul digestiV);
B.2. actiune generala sau sistemica ce apare dupa absorbtia substantei;
C.1. actiune reversibila ce dureaza pana la eliminarea sau inactivarea substantei administrate;

C.2. actiune ireversibila.

Locul de actiune al medicamentului poate fi la nivelul intregului organism sau la nivel celular, molecular si submolecular.
La locul de actiune se manifesta grade diferite de specificitate:
actioneaza nespecific si doar la concentratii inalte (ex. anestezicele generalE)
specific realizeaza efecte farmacodinamice in urma interactiunii cu "locusuri" specializate = receptori.

2. NOTIUNI DE RECEPTOROLOGIE

2.1. Conceptul de receptor

Cercetarile au evidentiat existenta receptorilor nu numai pe membrana celulara ci si in interiorul celulei ei devenind "tinte terapeutice" in terapia multor boli (v. tabelul 1).

TIP RECEPTOR DROG IDICATIE TERAPEUTICA
De suprafata celulara Histaminic H2alfa2 adrenergic Cimetidina
Salbutamol Ulcerul peptic

Astmul bronsic

Canal ionic Calciu T Nifedipina Angina pectorala
Canal transportor Captor 1 catecolaminic Desipramina Depresie
Enzima Fosfodiesterazic tip IV Milrinona Insuficienta cardiaca

Nucleu ADN Intercolator Cancer

Criteriile de definire ale receptorului = un loc specific de legare a drogului care indeplineste cele doua criterii:
de ancorare

de traducere a semnalului

Legarea receptorului cu o molecula endogena sau cu un drog duce la o modificare specifica in starea receptorului ("stimul"), ceea ce declanseaza generarea unui lant de evenimente ("transfer de stimul") care in final se soldeaza cu un raspuns (ex. contractie, secretie, transmitere de impuls etC).
Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul = afinitate
Producerea unui raspuns consecutiv cuplarii receptorului = eficacitate sau activitate intrinseca.
Locurile din sange sau tesuturi pe care drogul se poate fixa fara a declansa vreun raspuns au fost denumiti receptori "muti" sau "discreti".

2.2. Identificarea si izolarea receptorilor

Abordari fiziologice

Abordarile biochimice = permite clasificarea receptorilor si proiectarea de medicamente cu actiune specifica.
Abordarea genetica = a reusit sa evidentieze numeroase subtipuri de receptori si izoreceptori precum si diverse proteine de cuplare.

2.3. Interactiunea drog receptor

Drogul care prezinta afinitate fata de un anumit receptor (prin afinitate intelegand posibilitatea fixarii drogului cu formarea unui compleX), determina in urma fixarii o activitate intrinseca care este definita drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei receptorului prin transfer de forte, de radicali sau prin modificari de configuratie ® deschiderea porilor, activare enzimatica etc.
Conceptul de actiune "la doua capete" = conform acestei teorii proteina receptoare dupa recunoastere si fixare ® imbunatatirea capacit]ii de legare a receptorului activat de proteina de cuplare aflata si ea cu un pol in membrana si cu celalalt in citoplasma:
domeniul extracelular pentru recunoasterea agonistului;
- domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteina de cuplare.

2.4. Agonism si antagonism pe receptor. Variabilitatea receptorilor
In conformitate cu teoria activitatii intrinseci deosebim:
agonisti deplini care au activitate intrinseca maxima;
agonisti partiali care provoaca efecte submaximale;
Deci daca se noteaza valoarea maxima a activitatii intrinseci cu 1 si lipsa de activitate data de antagonisti cu 0, agonistii partiali vor fi situati intre aceste doua valori.
Drogurile care interactioneaza cu receptorii prevenind exercitarea actiunii unui agonist au fost numite antagonisti farmacologici specifici.

Antagonismul

= competitiv cand competitia se desfasoara pentru locul de afinitate al receptorului.
= antagonism necompetitiv = combinare ireversibil cu receptorul sau poate inhibarea unor etape ale transferului de stimul
Raspunsul la un drog depinde de numarul de receptori disponibili
acest numar scade `n prezenta continua a drogului (ex. receptorii la insulinA) proces denumit reglare descendenta ("down regulation").
creste numarul de receptori daca stimularea este redusa (cum este de ex. cresterea sensibilitatii la adrenalina si noradrenalina a organelor denervatE) = reglare ascendenta ("up regulation").
A fost introdus si conceptul de receptori "suplimentari" sau "de rezerva" ("spare receptors"); explica sensibilitatea unei celule sau tesut la o anumita concentratie de agonist (de ex. daca intr un tesut sunt 90% receptori "de rezerva" atunci efectul agonist maxim va fi realizat numai prin ocuparea a 10% din numarul total de receptorI).
Demonstrarea existentei unor locusuri de fixare multipla pe anumiti receptori, locusuri ce pot fi independente sau dependente unul de celalalt si care pot avea capacitate de activare (de regula prin mecanism allosteriC) probeaza posibilitatea influentarii afinitatii sau eficacitatii unui drog de catre alt drog. Acest mod de interrelatie = antagonist allosteric si contraagonist sau agonist invers.
Drogurile care tind sa inchida canalul au actiuni stimulante si convulsivante (picrotoxinA). Drogurile care deschid sau faciliteaza deschiderea canalului se inscriu in categoria deprimantelor SNC (ex. benzodiazepine, barbituricE).
Descoperirea faptului ca unele substante cum sunt betacarbolinele desi se fixeaza pe receptorul benzodiazepinic determina efecte stimulante (provoaca anxietatE) a dus la notiunea de agonist invers.

2.5. Fortele de legatura drog receptor

In relatia drog receptor se pot intalni urmatoarele forte de legatura:

legatura ionica, legatura reversibila (5kcal/moL) rezultata din interactiunea intre grupurile cationice si anionice; este influentata de pH;
legaturile de hidrogen rezulta din atragerea dintre atomii de H si perechile de electroni liberi din apropierea atomilor de oxigen sau azot;
legaturi van der Waals legaturi slabe dar utile in aranjarea tridimensionala a interactiunii drog receptor;
Toate aceste trei tipuri de legaturi caracterizeaza antagonismul competitiv.
legaturi covalente legaturi inalt energetice (50 100 kcal/moL) blocheaza de obicei ireversibil receptorii, fenomen intalnit in antagonismul necompetitiv.

2.6. Sistemele mesagerilor secunzi

Transmiterea semnalului dupa realizarea interactiunii drog receptor se face prin mesageri secunzi.
Primul sistem descoperit a fost sistemul adenil ciclaza ciclic AMP.
Nu se poate face o clasificare definitiva a acestor sisteme ci numai un "inventar" al situatiei actuale in care se accepta urmatoarele sisteme de mesageri secunzi.i. Sistemul format din proteinele G, adenilciclaza si cAMP
Proteinele G = o familie de proteine reglatoare continand guanina si notate Gs, Gi, Go, Gk, Gn, Gp, Gt, aflate in legatura cu receptorii muscarinici, si alfa 2 adrenergici, serotoninici, gabaergici si dopaminici 2.
Astfel in functie de tesut un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele de cuplare putand astfel obtine efecte stimulatoare sau inhibitoare desi receptorul poate fi acelasi.
In cazul Gs lantul de reactii ar putea fi exprimat foarte schematic astfel:ii. Sistemul fosfoinozitolic
Implica prezenta in membrana a fosfatidilinozitol difosfatului (PIP2):iii. Sistemul Ca2+ calmodulina
Cresterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund in unele procese.
Calciul ionic se poate lega de calmodulina sau de alte proteine fixatoare de calciu. Complexul C++ calmodulina activeaza un numar mare de enzime ca miokinaza lanturilor usoare (importanta pentru contractia muschiului neteD) sau fosfodiesteraza implicata in hidroliza cAMP.iv. Sistemul acizilor grasi
Relativ recent (Graber si colab.1994) s a conturat si existenta unui sistem de traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor grasi proveniti din fosfolipidele membranare (acid arahidonic, acid oleic, acid linoleic, acid linoleniC), acizi care se pot cupla la randul lor cu sistemele anterioare descrise sau pot modula canale ionice (Ca++, K+, Cl , Na+).

2.7. Alte forme de antagonism medicamentos

In afara antagonismului de receptor (de inalta selectivitatE), se mai descriu:
antagonismul fiziologic se produce prin anihilarea reciproca a efectelor a doua medicamente ce actioneaza in locuri diferite; se mai numeste si antagonism functional; ex.= combaterea convulsiilor stricninice (produse prin actiunea asupra neuronilor din maduva spinariI) cu ajutorul gallaminei (blocant neuromuscular ce actioneaza la nivelul placii motoriI);
antagonism chimic (antagonism de neutralizarE) se realizeaza in urma unei reactii chimice ce duce la formarea de produsi inactivi; se intalneste de exemplu in cazul combaterii cu substante alcaline a aciditatii gastrice;
antidotismul = combaterea efectelor nocive ale unui drog cu ajutorul unei substante medicamentoase numite antidot. Antidotismul poate fi fizic (ex.prin absorbtiE), chimic (ex.prin chelarE) sau fiziologic;
- incompatibilitatile medicamentoase sunt rezultatul unor procese ce se petrec in mediul extern si duc la inactivarea medicamentelor ce se asociaza, ca urmare a unor procese fizice (de ex.lichefierE) sau chimice (inactivarea prin reducere, oxidare, neutralizarE).

3. RELATIA STRUCTURA EFECT

Pentru drogurile care au actiune specifica exista o relatie intre structura si aranjamentul spatial al moleculei pe de o parte si actiunea farmacodinamica pe de alta parte. Substituirea unor radicali din molecula schimba nu numai forma moleculei, dar si flexibilitatea sa, densitatea electronilor si distributia sarcinilor,toate acestea influentand fixarea drogului pe receptor. Datorita diferentei de configuratie sterica, se explica si diferenta de actiune farmacologica, ca in cazul unor substante levo sau dextrogire (de ex. D noradrenalina si L noradrenalinA) sau substante cu configuratie cis trans.
Se poate considera ca relatia structura actiune se poate desfasura in urmatoarele trei variante:
1. structura asemanatoare actiune asemanatoare (de ex.glicozizii cardiaci care au comun nucleul ciclopentano per hidro fenantrenic vor avea cu totii actiune asemanatoare asupra functiilor cardiacE);
2. structura asemanatoare actiune diferita (vezi exemplul cu noradrenalina prezentat anterior levo dextrO);
3. structura diferita dar actiuni asemanatoare (de ex.anestezicele generalE).

4. Alte mecanisme generale de actiune ale drogurilor

mecanisme fizico chimice simple adsorbtie, neutralizare, chelare etC);
mecanisme biochimice (competitie de substrat sau inhibare enzimatica, captare de radicali liberi, interferente cu acizii nucleicI);
mecanisme biofizice (stimularea sau deprimarea transportului transmembranar, formare de pori etC).

5. Factori care influenteaza actiunea medicamentelor in organism

Ajuns in organism medicamentul isi exercita efectul terapeutic sau toxic in functie de mai multi factori dupa cum urmeaza.
5.1. Doza = cantitatea de drog care produce un anumit raspuns din partea organismului. Doza se poate exprima fie global sau cand se administreaza la copiii mici se raporteaza la greutatea (doza/kgC) sau la suprafata corporala. In general, pentru exprimarea dozelor se utilizeaza unitatile de masura ale sistemului C.G.S. Se mai utilizeaza pentru unele medicamente netoxice masuri aproximative ca lingurita, paharul etc. In situatia in care medicamentele nu sunt complet purificate, stabilirea cantitatii se face prin standardizare biologica (de ex. unele antibiotice si unii hormoni sunt masurati in unitati internationale determinate prin metode biologice de aprecierE). In urma studiului farmacologic al relatiilor dintre doza si efect se pot stabili o serie de tipuri de doze :
doza medie eficace sau DE50 care este cantitatea de medicament care la o specie animala provoaca efectul farmacologic urmarit la 50% din animale;
doza letala medie sau DL50 este doza de medicament care administrata unei specii animale omoara 50% din animalele de experienta;
doza letala absoluta sau DL100 este doza care omoara toate animalele de experienta din lotul luat in lucru.
Raportul DL50 si DE50, numit indice terapeutic. Pentru ca un medicament sa poata fi utilizat, valoarea indicelui sau terapeutic trebuie sa fie peste 10.
In utilizarea clinica a medicamentelor se intalneste doza partiala (doza administrata o data individuluI), doza pentru 24 ore pro die (este suma dozelor partiale din 24 de orE) si doza totala care cuprinde suma dozelor partiale de pe durata unui intreg tratament.
Doza minima terapeutica = cea mai mica cantitate de drog care provoaca un efect terapeutic; doza maxima terapeutica = cantitatea maxima de drog ce poate da efecte terapeutice fara a provoca efecte toxice. Diferenta dintre aceste doua doze = latitudine terapeutica. Doza care depaseste efectul terapeutic si la care apar reac]ii adverse = doza toxica.
Greutatea corporala. Substantele liposolubile care se vor acumula in tesutul adipos trebuie administrate in cantitati mai mari.
Sexul. Cercetarile au ilustrat deosebiri in metabolizarea si amplitudinea efectului medicamentelor in functie de sex. De exemplu, morfina are o actiune excitanta mai puternica la sexul feminin; actiunea substantelor analgezice antipiretice de tipul aspirinei este mai puternica la femeie decat la barbat.
Varsta = batranii pot prezenta (datorita modificarilor degenerative ale organismului loR) reactii deosebite la medicamente. Detoxifierea in ficat a medicamentelor este mai redusa, numarul de neuroni este sensibil mai mic. De aceea, barbituricele nu reusesc intotdeauna sa calmeze pe batrani.

5.2. Reactivitatea individuala la medicamente

Un medicament administrat in doze egale la diferiti indivizi chiar in conditii asemanatoare nu provoaca intotdeauna efecte similare. Acest fapt se datoreaza reactivitatii deosebite a organismului uman fata de actiunea medicamentelor. Printre modificarile particulare care pot apare citam:
A) toleranta = sensibilitate redusa sau lipsa de sensibilitate a organismului la unele actiuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleranta innascuta sau dobandita si in acest din urma caz poarta numele de obisnuinta si consta in diminuarea treptata a efectelor unei substante administrata in mod repetat. Obisnuinta este in general un fenomen reversibil care dispare daca se intrerupe administrarea drogului ;
B) dependenta apare la unele medicamente si este de doua feluri: fizica si psihica. Dependenta psihica consta in necesitatea psihica imperioasa de a administra drogul, iar dependenta fizica este caracterizata de aparitia unor simptome de gravitate variabila ce constituie asa numitul sindrom de abstineta care se instaleaza la suprimarea drogului.
C) tahifilaxia = fenomenul care consta in diminuarea pana la disparitie a efectului unui medicament administrat repetat in intervale scurte de timp.(efedrina care este explicata printr un dublu mecanism: epuizarea rezervelor de mediator chimic si actiune directa la nivelul receptoruluI);
D) idiosincrazia = declansarea unor reactii particulare ale organismului la medicamente obtinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin aparitia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi consecinta fie a unei hipersensibilitati naturale, fie din cauza sensibilizarii la droguri; cauza poate fi de natura genetica;
E) cumularea consta in amplificarea efectelor unui medicament chiar pana la fenomene toxice, in urma administrarii sale repetate, fie a acumularii medicamentului, fie a sumarii efectului in timp.

5.3. Rolul factorilor psihici in farmacoterapie

La oameni reactiile psihice care pot interveni pe parcursul evolutiei unei boli pot modifica semnificativ efectele farmacologice. Din aceasta cauza pentru a evalua efectul real al drogurilor independent de factorii psihici, s a imaginat asa numitul placebo. Acesta este de obicei constituit de o substanta lipsita de actiune terapeutica insa intr o forma de prezentare identica cu cea a medicamentului experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informati asupra diferentei dintre preparate. Astfel s a stabilit ca peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante de exemplU), se datoresc efectului placebo, adica autosugestiei bolnavului.

---

---

---

Copyright © 2008 - 2025 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor