Manifestari clinice Depresia majora este definita ca o stare depresiva zilnica ce persista minimum 2 saptamani (elul 385-5). Un episod poate fi caracterizat prin tristete, indiferenta sau apatie, iriilitate si este asociat de obicei cu modificari ale functiilor neuro-getati, incluzand somnul, apetitul si controlul greutatatii, agitatie sau inhibitie neuromotorie, fatigabilitate, alterarea capacitatii de concentrare si de decizie, sentimente de rusine si vinovatie, ganduri legate de moarte. Pacientii cu depresie endogena prezinta o scadere profunda a capacitatii de a se bucura de toate activitatile placute, se trezesc dimineata devreme, simt ca dispozitia disforica este deosebita calitativ de tristete si frecnt noteaza o variatie diurna a dispozitiei (care este mai proasta in primele ore ale diminetii). Paradoxal, aceste simptome sere anunta un raspuns bun la tratamentul antidepresiv.
Aproximativ 15% din populatia generala sufera un episod depresiv major intr-un anume moment al vietii, iar 6-8% din pacientii aflati in ingrijire primara indeplinesc criteriile acestei tulburari. Deseori depresia nu este diagnosticata si, chiar mai frecnt, nu este corect tratata. Daca medicul suspecteaza prezenta unui episod depresiv major, obligatia initiala este de a determina daca acesta reprezinta o depresie unipolara sau bipolara sau este unul din cele 10-l5% cazuri secundare unei afectiuni medicale generale sau abuzului de substante. Medicii trebuie sa evalueze si riscul de suicid prin intrebari directe, deoarece pacientii sunt deseori reticenti in a rbaliza astfel de ganduri fara a fi indemnati. Daca urile de suicid nu sunt tainuite sau exista factori de risc semnificativi in antecedente (de ex., tentati de suicid in antecedente, disperare profunda, afectiune medicala asociata, abuz de substante sau izolare sociala), pacientul trebuie trimis la un specialist in boli psihice pentru o evaluare imediata. Aproape 15% din pacientii a caror boala depresiva ramane netratata vor comite suicid; cei mai multi dintre ei au apelat la ajutorul unui medic cu o luna ininte de deces.
La unii pacienti depresivi, tulburarea afectiva nu pare a fi episodica si nu este asociata clar cu o disfunctie psihosociala sau cu modificari in viata obisnuita a acestora. Tulburarea distimica consta in simptome depresi cronice (cel putin 2 ani), continue, usoare, care sunt mai putin sere si incapacitante decat cele din depresia majora; totusi, cele doua stari sunt uneori dificil de separat si pot aparea asociate ("depresie dubla\"). Interesant este ca multi pacienti pesimisti, dezinteresati si lipsiti de incredere in sine raspund la tratamentul antidepresiv. Tulburarea distimica este prezenta la aproximativ 5% din pacientii aflati sub ingrijire primara.
Studii efectuate asupra unor culturi diferite au aratat ca manifestarile superficiale ale depresiei difera dar simptomele de fond sunt aceleasi. Incidenta depresiei creste cu varsta, tulburarea fiind de doua ori mai frecnta al femei decat la barbati, fara a lua in considerare varsta. in trecut se considera ca aceste diferente legate de sex reflecta factorii socioculturali, dar studiile recente longitudinale realizate pe gemeni indica faptul ca predispozitia pentru depresie a femeilor adulte este in mare parte de origine genetica, iar efectul factorilor de mediu este tranzitoriu si nu influenteaza prevalenta pe viata. Relatia intre stresul psihologic, enimentele negati ale vietii si aparitia episoadelor depresi ramane neclar. Desigur, enimentele negati pot precipita si contribui la depresie, dar chiar aceasta stare poate fi sursa unor experiente stresante.
Tulburarile depresi unipolare debuteaza de obicei la inceputul perioadei de adult, iar recurentele pe tot timpul vietii sunt frecnte. Cel mai bun factor de predictie a riscului viitor este numarul episoadelor traite, predictibilitatea dupa un singur episod fiind nesigura; 50-60% din pacientii care au prezentat un prim episod vor mai prezenta unul sau doua. Unii pacienti prezinta episoade multiple care devin mai sere si mai frecnte in timp. Durata episoadelor netratate variaza mult, de la cateva luni la unul sau mai multi ani. Caracteristicile recurentelor si evolutiei clinice ale unui episod in desfasurare sunt variabile. La un individ exista mai frecnt o silitate pe termen lung a fenotipului (simptome prezente, frecnta si durata episoadelor). La un numar mic de pacienti seritatea episodului depresiv poate progresa pana la simptomatologie psihotica. Depresia ce apare sezonier, denumita tulburare afectiva sezoniera, poate aa debutul si remisiunea episoadelor in momente predictibile ale anului. Tulburarea apare mai frecnt la femei, simptomele fiind lipsa de energie, oboseala, cresterea in greutate, hipersomnia si foamea periodica pentru glucide. Prevalenta creste cu distanta de la ecuator, iar imbunatatirea dispozitiei poate fi realizata prin modificarea crono-biologica a expunerii la lumina.
Etiologie si fiziopatologie Neurobiologia depresiei unipolare este putin inteleasa. Desi dovada transmisiei genetice nu este la fel de evidenta ca in tulburarea bipolara, gemenii monozigoti au o rata de concordanta mai inalta (46%) decat cei dizigoti (20%), fara a fi dodit efectul mediului familial
comun. Compararea disfunctiilor afecti, motorii si cogniti, ce apar in depresia unipolara cu cele observate in boli ale ganglionilor bazali sugereaza ca locul deficitului primar poate fi in retelele neuronale din cortexul prefrontal si ganglionii bazali. Aceasta ipoteza este sustinuta de studiile prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a meolismului glucozei in creier, care au aratat o scadere a ratei meolismului in nucleul caudat si lobii frontali la pacientii depresivi, meolism ce revine la normal odata cu remisia depresiei. Studiile de tomografie computerizata cu emisie de fotoni (SPECT) arata modificari abile in fluxul sanguin. Datele obtinute prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) includ la unii pacienti o frecnta crescuta a leziunilor din substanta alba subcorticala. Totusi, deoarece aceste date sunt mai frecnte la pacienti cu debut tarziu al bolii depresi, semnificatia lor ramane nedodita. Un numar de studii a aratat o crestere a raportului ntriculi/creier la pacientii cu depresie recurenta, dar nu se cunoaste daca aceste date sunt dependente de starea depresiva sau reprezinta o atrofie cerebrala adevarata. Examinarea postmortem a creierului victimelor unui suicid sugereaza prezenta unei activitati noradrenergice alterate, incluzand o crestere a legarii de receptorii alfa 1, alfa 2 si beta-adrenergici in cortexul central si o scadere a numarului total si a densitatii neuronilor noradrenergici in locus ceruleus.
Implicarea sistemului serotoninergic e sugerata de nilele scazute de triptofan in plasma, de nilul scazut al acidului 5-hidroxiindolacetic (principalul meolit al serotoninei in creier) in lichidul cefalorahidian si o scadere a legarii de transportorul plachetar al serotoninei. Cresterea numarului de receptori pentru 5 HT in creierul victimelor sinucise a fost de asemenea raportata, ca si modificarile neuroendocrine ce sustin disfunctii fie pre-, fie postsinaptice ale neuronului serotoninergic. Depletia de triptofan in sange, aminoacidul precursor al serotoninei, inrseaza rapid efectul antidepresiv la pacientii depresivi ce au fost tratati cu succes. Totusi, o alterare a dispozitiei dupa reducerea triptofanului e considerabil mai putin puternica la pacientii netratati, ceea ce indica faptul ca disfunctia seroto-ninergica presinaptica, daca apare in depresie, este mai degraba un factor asociat si nu unul direct cauzal. Datele sugereaza ca activitatea serotoninergica redusa in sistemul nervos central se coreleaza cu temperamentul, impulsivitatea si agresivitatea, mai degraba decat cu starea sufleteasca per se.
Anomaliile neuroendocrine care corespund semnelor si simptomelor neurogetati ale depresiei includ (1) secretia crescuta de cortizon, (2) cresterea nilului adrenalinei, (3) scaderea raspunsului inhibitor al glucocorticoizilor la dexame-tazona si (4) un raspuns inadecvat al nilului secretiei de hormon tireo-stimulant (TSH) la injectarea cu hormon eliberator de tireostimulina (TRH). Do mai putin convingatoare exista pentru (1) alterarea raspunsului glandei pituitare la hormonul de eliberare a corticotropinei (CRH), (2) scaderea secretiei de hormon de crestere si a raspunsului la hormonul eliberator al hormonului de crestere (GHRH) si (3) diminuarea raspunsului gonadotropinelor la hormonul de eliberare (GNRH). Modificarea reglarii hipotalamo-hipofizo-adrenale sugereaza ca depresia poate reprezenta o dereglare adaptativa a raspunsului la stres, care este fie mediat genetic, fie secundar expunerii la un stres marcat in timpul perioadei critice de codificare neuroendocrina in dezvoltarea timpurie. Comparativ cu animalele control, soarecii care au fost stresati ca pui prin separarea de mama au un nil hipotalamic crescut de CRH ca adulti si o eliberare crescuta semnificativ de hormon adrenocorticotrop (ACTH) si corticosteron ca raspuns la un stimul electric aplicat pe picior. De remarcat, tratamentul antidepresiv duce la normalizarea functiei hipofizo-adrenale la pacientii depresivi, iar amitriptilina si celelalte antidepresi reduc ARN mesager al CRH si cresc numarul ARN-ului mesager al receptorilor pentru glucocorticoizi intr-o perioada de timp ce corespunde debutului raspunsului clinic.
Variatiile diurne ale seritatii simptomelor si alterarea ritmului circadian a unui numar de factori neurochimici si neuroumorali sugereaza ca diferentele biologice pot fi secundare unui defect primar in reglarea ritmurilor biologice. Pacientii cu depresie majora prezinta do consistente ale intarzierii instalarii somnului cu miscari rapide ale ochilor (latenta REM), o crestere a frecntei REM si, la unii indivizi, o scadere a stadiului IV al undei lente delta in timpul somnului.
Desi medicamentele antidepresi blocheaza recaptarea neurotransmitatorilor timp de mai multe ore, efectul lor terapeutic dureaza in mod caracteristic cateva saptamani, implicand modificari neuroadaptati in sistemul de mesageri secunzi, cum sunt proteinele G, ca posibil mecanism de actiune.
TRATAMENT
Planificarea tratamentului necesita coordonarea remisiunii simptomatologiei pe termen scurt cu o strategie de mentinere a acesteia pe termen lung pentru a preni recaderile sau recurenta. Cea mai eficienta metoda pentru a realiza remisiunea si a preni recaderea este tratamentul medicamentos asociat cu psihoterapia pentru a ajuta pacientii sa faca fata scaderii incredereii in sine si demoralizarii, ceea ce imbunatateste evident evolutia (ura 385-3). Un procent de 40% din pacientii depresivi aflati sub ingrijire primara renunta la tratament si intrerup medicatia dupa ce observa o ameliorare simptomatica intr-o luna, daca nu exista un suport psihologic asociat. Evolutia se imbunatateste prin (1) cresterea frecntei vizitelor in primele 4-6 saptamani de tratament, (2) asigurarea materialelor educationale suplimentare si (3) consult psihiatric, la indicatie. In ciuda acceptarii si utilizarii largi a ISRS nu exista nici o dovada convingatoare ca aceasta clasa de antidepresi este mai eficace decat ATC. Un procent de 60-70% din pacientii depresivi raspund la orice medicament indicat daca este administrat intr-o doza suficienta timp de 6-8 saptamani (elul 385-6). Nu exista un antidepresiv ideal; nici un medicament utilizat curent nu combina un debut rapid al actiunii, timp de injumatatire mediu, o relatie de proportionalitate intre doza si nilul sanguin, efecte secundare reduse, interactiuni minime cu alte medicamente si siguranta in supradozare. O abordare rationala a alegerii antidepresivului utilizat implica cunoasterea diferentelor in activitatea farmacocinetica si armonizarea preferintelor pacientului si a antecedentelor sale medicale cu efectele secundare meolice ale medicamentului ales (elul 385-6). Un raspuns bun anterior sau existenta in istoricul familial a unui raspuns pozitiv la un anume antidepresiv sugereaza ca acest medicament trebuie incercat primul. inainte de a initia tratamentul antidepresiv, medicul trebuie sa evalueze contributia posibila a bolilor asociate si sa ia in considerare tratamentul specific al acestora.
In cazul indivizilor cu idei suicidare, o atentie particulara trebuie acordata alegerii unui medicament cu toxicitate scazuta in caz de supradozare. ISRS si alte antidepresi mai noi sunt in mod special sigure din acest punct de dere; totusi, avantajele ATC nu au fost complet eliminate. Existenta unor echivalenti generici le face relativ ieftine si, pentru unele triciclice, in particular nortriptilina, imipramina si desipramina, relatia intre doza, nilul plasmatic si efectul terapeutic a fost bine definita, ceea ce face posibila elaborarea unui specific, individual, de tratament. Nilul plasmatic sil obtinut pentru o doza data de medicament poate varia individual de mai mult de 10 ori. Dozarea sanguina a medicamentului poate ajuta la intelegerea rezistentei la tratament si/sau a toxicitatii sale paradoxale. Principalul dezavantaj al ATC sunt efectele secundare antihistaminice (sedare) si cele anticolinergice (constipatie, gura uscata, tulburari mictionale, dere incetosata). Poate aparea toxicitatea cardiaca sera, cu blocuri de conducere sau aritmii, dar acest lucru se petrece rar la dozele terapeutice. Antidepresile triciclice sunt letale in supradozare, desipramina avand riscul cel mai mare. Prescrierea corecta se face numai pe 10 zile. Cei mai multi pacienti necesita o doza zilnica de 150-200 mg de imipramina, amitriptilina sau echivalente ale acestora pentru a atinge un nil sanguin terapeutic de 150-300 ng/ ml si o remisiune satisfacatoare; la unii pacienti efectul este partial cand dozele sunt mici. Diferentele etnice in meolizarea medicamentelor sunt semnificati, pacientii hispanici, asiatici si afro-americani necesitand doze mai mici pentru a atinge un nil sanguin abil cu cel al caucazienilor.
A doua generatie de antidepresi include amoxepina, maprotilina, trazodona si bupropion. Amoxepina este un derivat dibenzoxazepinic care blocheaza recaptarea noradre-nalinei si a serotoninei si are un meolit ce blocheaza intr-un anumit grad dopamina. Utilizarea pe termen lung a acestui medicament implica un risc de diskinezie tardiva. Maprotilina este un blocant puternic al recaptarii noradrena-linei, care un efect anticolinergic scazut, dar poate produce convulsii. Bupropiona este un antidepresiv nou al carui mecanism de actiune se pare ca implica o crestere a functiei noradrenergice. Nu are efecte secundare anticolinergice, sedati sau ortostatice si prezinta o incidenta scazuta a tulburarilor activitatii sexuale. Totusi, poate fi asociat cu
efecte secundare de tip stimulant, poate scadea pragul convulsivant si are un timp de injumatatire exceptional de scurt, necesitand administrarea in doze multiple.
ISRS, cum sunt fluoxetina, sertralina si paroxetina, pot prezenta rareori efecte secundare anticolinergice, sedati si cardiovasculare, dar au o incidenta mai mare a tulburarilor gastrointestinale, tulburarilor de somn si a disfunctiilor sexuale decat ATC (elul 385-8). Acatisia, ce implica o senzatie intima de neliniste si anxietate, poate aparea mai frecnt, in special in prima saptamana de tratament. O preocupare serioasa, in afara de interactiunile medicamentoase, este riscul aparitiei "sindromului serotoninergic\", care rezulta din hiperstimularea receptorilor cerebrali 5HT1A si caracterizat prin mioclonii, agitatie, crampe abdominale, hiperpirexie, hipertensiune si potential deces. Combinarea agonistilor serotoninei trebuie monitorizata cu atentie din acest motiv. Alegerea unui ISRS se bazeaza in principal pe diferentele de timp de injumatatire si complianta imbunatatita vis-a-vis de riscul de toxicitate ce creste in timp si pe variatia riscului de a induce interactiuni inter-medicamentoase adrse. De exemplu, fluoxetina si principalul sau meolit activ norflu-oxetina au un timp de injumatatire combinat de aproape 7 zile, insemnand ca necesita 5 saptamani pentru a realiza nilele sile si o perioada similara pentru ca medicamentele sa paraseasca organismul odata ce tratamentul este intrerupt. Toate ISRS pot tulbura functia sexuala, ducand la scaderea libidoului, impotenta si dificultate de a atinge orgasmul. Disfunctia sexuala duce frecnt la abandonarea tratamentului si pacientii ce utilizeaza ISRS trebuie intrebati despre aceste probleme. Disfunctia sexuala poate fi uneori ameliorata prin scaderea dozei, prin intreruperea temporara a administrarii in timpul weekend-ului (de doua sau trei ori pe luna) sau prin tratament cu amantadina (100 mg de trei ori pe zi), betanecol (25 mg de trei ori pe zi) sau buspirona (10 mg de trei ori pe zi). Paroxetina pare a fi un anticolinergic mai puternic decat fluoxetina sau sertralina, iar sertralina are un risc mai scazut de a produce o interactiune medicamentoasa adrsa decat celelalte doua. Efectele adrse rare ale ISRS includ angina vasospastica si alterararea timpului de protrombina.
Venlafaxina, ca si imipramina, blocheaza atat recaptarea noradrenalinei cat si pe cea a serotoninei, dar produce relativ putine din efectele secundare traditionale ale triciclicelor. Spre deosebire de ISRS, are o curba doza-raspuns relativ lineara. Pacientii trebuie monitorizati pentru posibila crestere a tensiunii diastolice sistemice si este necesara dozarea zilnica multipla din cauza timpului de injumatatire scurt. Nef azadona este un antagonist selectiv al receptorilor 5HT2 care inhiba recaptarea presinaptica a serotoninei sinoradrenalinei. Efectele secundare sunt similare celor ale ISRS si administrarea de doua ori pe zi realizeaza un nil sil timp de 4-5 zile. Medicamentul este asemanator structural trazodonei, utilizata in mod curent mai mult pentru proprietatile sale sedati decat pentru cele antidepresi. Nefazadonapare sa determine efecte secundare sexuale cu o incidenta mai mica decat ISRS. Mirtazapina este un antidepresiv tetraciclic introdus recent, cu un spectru de activitate unic prin atie cu celelate antidepresi. Acest medicament creste neurotrans-misia noradrenergica si serotoninergica prin blocarea auto-si heteroreceptorilor centrali alf a2-adrenergici si a receptorilor postsinaptici 5HT2 si 5HT3. Are si un efecte antihistaminic puternic, in acest fel putand fi sedativ la doze mici.
Fiecare din ISRS, la fel ca si nefazadona, poate inhiba una sau mai multe enzime ale citocromului P450 (elul 385-8). In functie de izoenzima specifica implicata, meolismul catorva medicamente administrate concomitent poate fi afectat dramatic. Fluoxetina si paroxetina, de exemplu, prin inhibarea 2D6, pot determina cresterea dramatica a nilului sanguin al antiaritmicelor din clasa I-C, in timp ce sertralina si nefazodona, actionand pe 3 A4, pot altera concentratia sanguina a terfenadinei, carbamazepinei si astemizolului. Deoarece multe din aceste substante au o fereastra terapeutica ingusta si pot determina aritmii ntriculare iatrogene cand ating nilul toxic, posibilitatea unei interactiuni medicamentoase adrse trebuie evaluata inaintea inceperii tratamentului si in orice moment in cursul acestuia, cand se observa o deteriorare a starii pacientului.
Alte optiuni terapeutice includ utilizarea IMAO si a terapiei electroconvulsi. IMAO au o eficienta mare, mai ales in tratarea depresiei atipice, dar riscul unor crize hipertensi dupa aportul de alimente ce contin tiramina sau dupa administrarea medicamentelor simpatomimetice le face nepotrivite ca antidepresi de prima linie. Efectele secundare frecnte sunt hipotensiunea ortostatica, cresterea in greutate, insomnia si disfunctiile sexuale. IMAO nu trebuie folosite imediat inainte/ dupa administrarea de ISRS deoarece exista riscul aparitiei sindromului serotoninergic. Terapia cu electrosocuri este cel putin la fel de eficienta ca si medicatia, dar utilizarea sa este rezervata cazurilor rezistente la tratament si depresiilor delirante.
Raspunsul la tratament trebuie evaluat dupa aproximativ 2 saptamani de tratament. Trei sferturi din pacienti prezinta un raspuns bun in acest moment, dar daca remisiunea este inadecvata, pacientul trabuie intrebat despre complianta la medicament si trebuie luata in considerare o crestere a dozei daca efectele secundare nu sunt suparatoare. Pacientilor ce nu raspund bine la cresterea dozei trebuie sa li se ofere o medicatie alternativa. Nu exista date care pot ghida alegerea unui al doilea medicament, desi, din punct de dere teoretic, pot fi recomandate medicamente din clase sau cu structuri foarte diferite. Totusi, raspunsul individual variaza chiar in cadrul aceleiasi clase de medicamente. Daca nici al doilea medicament nu este util, se recomanda consultarea cu un psihiatru sau trimiterea pacientului la specialist. Strategiile de tratament constau apoi in combinatii de antidepresi si/sau tratament adjuvant cu alte clase de medicamente, inclusiv litiu, hormoni tiroidieni si agonisti ai dopaminei. Pacientii al caror raspuns la medicatia ISRS dispare in timp pot beneficia de asocierea buspironei (10 mg de trei ori pe zi) sau a pindololului (2,5 mg de trei ori pe zi) sau cantitati mici de antidepresi triciclice cum sunt desipramina (25 mg de doua/trei ori pe zi). Odata ce este realizata o remisiune semnificativa tratamentul medicamentos, trebuie continuat cel putin 6-9 luni pentru a preni recaderile. La pacientii
care au avut doua sau mai multe episoade depresi, mentinerea indefinita a tratamentului trebuie luata in considerare. Este esential ca pacientul sa fie informat asupra depresiei si a medicamentelor pe care le primeste. Abordarea educationala e cea mai buna, descriind ce se stie despre sindromul depresiv si cum poate fi de ajutor medicatia. Sunt utile sfaturile in legatura cu efectele secundare, durata tratamentului si grija fata de aportul de alcool. Este important ca pacientul sa aiba posibilitatea de a-si descrie experienta si impactul acesteia asupra lui, a familiei si a felului in care acestia prisc boala. Uneori tacerea intelegatoare poate fi la fel de folositoare pentru tratament ca si asigurarile rbale.
