MANIFESTARI CLINICE Schizofrenia nu mai este considerata o boala unica, ci mai degraba un grup de boli heterogene din punct de dere fenomenologic si etiologic (ura 385-5). Schizofrenia este caracterizata de perturbari ale limbajului, perceptiei, gandirii, activitatii sociale, afectului si vointei, dar nu exista simptome patognomonice. Sindromul se instaleaza in mod obisnuit in adolescenta tarzie, are un debut insidios si o evolutie nefavorabila descrisa clasic, ce progreseaza de la neparticipare sociala si perceptii distorsionate pana la o stare cu halucinatii si delir cronic. Pacientii cu sindrom schizofrenic pot prezenta simptome poziti (cum sunt dezorganizarea conceptuala, delir sau halucinatii) sau simtome negati (pierderea unei functii, anhedonia, raceala emotionala, tulburarea capacitatii de concentrare si scaderea implicarii sociale). Simptomele negati predomina la o treime din populatia schizofrenica si sunt asociate cu o evolutie nefavorabila pe termen lung si un raspuns inadecvat la tratamentul medicamentos. Totusi, sunt tipice variabilitatea marcata in evolutia simptomelor si caracterul lor individual.
Schizofrenia poate fi definita si de prezenta unei simptomatologii specifice, desi astfel de distinctii nu se coreleaza bine cu evolutia bolii sau raspunsul la tratament, iar o mare parte din pacienti au mai multe tipuri de simptome. Principalele patru subtipuri de simptome sunt catatonic, paranoid, dezorganizat si rezidual. Tipul catatonic descrie pacientii al caror lou clinic este dominat de alterari profunde ale activitatii motorii, negativism si ecolalie sau ecopraxie. Tipul paranoid descrie pacientii care au o preocupare predominanta si care si-au organizat un sistem delirant specific si care nu se incadreaza in tipul dezorganizat, acesta fiind caracterizat de comportament si discurs dezorganizate, insotite de un afect superficial si "prostesc\". In tulburarea de tip rezidual exista o simptomatologie negativa in absenta delirului, halucinatiilor si alterarilor motorii. Diagnosticul de tulburare schizofreniforma e rezervat pacientilor ce prezinta simptomele schizofreniei, dar nu indeplinesc criteriul durata, cel de tulburare schizoafectiva este folosit pentru acei pacienti ale caror simptome schizofrenice apar independent in afara unor tulburari afecti asociate. Prognosticul depinde nu atat de seritatea simptomelor, cat mai ales de raspunsul la medicatia antipsihotica. Pacientii se pot prezenta cu un debut al simptomelor mai degraba acut decat insidios si apare remisia fara recurenta. 10% din pacientii schizofrenici comit suicid. Asa cum este definita, schizofrenia apare la 0,85% din indivizi in toata lumea. in total, prevalenta pe durata unei vieti este de 1-l,5%.
Costurile sociale ale schizofreniei sunt substantiale. Se estimeaza ca anual apar 300.000 episoade de schizofrenie acuta, ceea ce duce la utilizarea a 25% din toate paturile de spital din SUA si 20% din toate zilele de spitalizare platite de Casele de Asigurari, costurile totale directe si economice indirecte fiind de aproximativ 33 miliarde de dolari.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Pentru a formula diagnosticul de schizofrenie, complexul de simptome trebuie sa determine disfunctii semnificati in viata sociala sau profesionala si sa dureze cel putin 6 luni. Diagnosticul este in principal unul de excludere, necesitand absenta unor simptome afecti semnificati asociate, a oricaror afectiuni non-psihia-trice relevante si a abuzului de substante. Reactiile la medicamente pot consta in halucinatii, paranoia, confuzie sau comportament bizar si sunt dependente de doza sau idiosincrazice; blocantiibeta-adrenergici, clonidina, cicloserina, quinacrina si derivatii de procaina sunt medicamentele cel mai frecnt asociate cu astfel de simptome. Cauzele medicamentoase trebuie eliminate in orice caz de psihoza recent instalata. Examenul neurologic general la pacientii schizofrenici e de obicei normal, dar rigiditatea motorie, tremorul si diskinezia spontana apar la un sfert din pacientii netratati.
EPIDEMIOLOGIE SI FIzioPATOLOGIE Supragherea epidemiologica identifica trei factori principali de risc pentru schizofrenie: (1) vulnerabilitatea genetica, (2) agresiuni in dezvoltarea timpurie si (3) nasterea in timpul iernii. Studii familiale, pe gemeni si pe copii adoptati, arata ca factorii genetici sunt implicati in cel putin un subgrup de indivizi ce dezvolta schizofrenie. Utilizand diagnostice diferentiale conservatoare, schizofrenia apare la aproximativ 6,6% din toate rudele de gradul I ale unui schizofrenic. Daca ambii parinti sunt afectati, riscul de imbolnavire este de 40%. Rata de concordanta pentru gemenii monozigoti este de 50% in atie cu cea de 10% pentru gemenii dizigoti. Examinarea familiilor in care apare agregarea schizofreniei a relevat o incidenta crescuta si a altor tulburari psihiatrice, psihotice si nonpsihotice, ce includ tulburarea schizoafectiva si tulburarile de personalitate schizotipala si schizoida, ultimii doi termeni desemnand indivizi ce prezinta pe toata durata vietii dificultati sociale si interpersonale caracterizate prin incapacitatea de a aa relatii interpersonale apropiate, comportament excentric si distorsiuni perceptuale usoare.
Este din ce in ce mai evident ca influentele de mediu moduleaza factorii genetici in exprimarea schizofreniei si, in cazuri sporadice, pot constitui o cauza suficienta. Au fost implicate complicatii gestationale si la nastere, inclusiv incompatibilitatea Rh, expunerea prenatala la gripa in al doilea trimestru si deficientele nutritionale prenatale. Studiile asupra gemenilor monozigoti din care doar unul are schizofrenie au demonstrat ca exista diferente neuroanatomice si morfologice intre geamanul afectat si cel neafectat, ceea ce sustine etiologia "dubla\" - susceptibilitate genetica si agresiune din mediu.
Fiziopatologia propusa pentru schizofrenie implica hipoxia produsa in timpul stadiilor critice de migrare si maturare neuronala. Studiile neuroimagistice si cele postmortem au identificat un numar de anomalii functionale si structurale ce constau in (1) largirea ntriculului III si a celor laterali, cu atrofie corticala asociata si largirea santului, (2) scaderea in volum a amigdalei, hipocampului, a cortexului prefrontal drept si atalamusului, (3) alterarea asimetriei platoului temporal si (4) scaderea meolismului neuronal in talamus si cortexul prefrontal. Unele studii prospecti, dar nu toate, inregistreaza reducerea progresiva in timp a volumului emisferelor. Instigatia arhitecturii citologice arata alterari de marime, orientare si densitate ale celulelor din hipocamp si din cortexul cerebral prefrontal, scaderea numarului neuronilor si a densitatii structurilor interneuronale in stratul II, ca si o densitate crescuta a celulelor piramidale in stratul V. Aceste observatii sugereaza ca schizofrenia apare printr-o alterare a circuitului cortical striato-talamic, ceea ce duce la deficite ale senzatiilor imediate si ale comportamentului atentionai. Desi criteriile formale de diagnostic pentru schizofrenie nu sunt indeplinite de obicei inainte de perioada de adult tanar, copin care entual dezvolta tulburarea pot prezenta deficite minore ale functiilor motorii si cogniti si in exteriorizarea emotiilor de la o varta frageda.
Alterarile ipotetice in circuitele neuronale sunt insotite in clinica de tulburari ale atentiei si procesarii corticale a informatiei, ale activarii sistemului nervos getativ si ale acomodarii. Indivizii schizofrenici sunt foarte usor de distras si prezinta un deficit relativ in viteza perceptie-actiune, in abilitatea de a-si deplasa atentia si in eliminarea rapida a stimulilor de fond. Studierea potentialelor evocate la diferiti stimuli in schizofrenie a demonstrat o reducere specifica in amplitudinea P300 la un stimul neasteptat, ceea ce indica o tulburare in procesarea cognitiva, din moment ce componentele legate de functia senzoriala sunt neafectate. Tulburarea de procesare a informatiilor este prezenta la majoritatea membrilor familiei unui schizofrenic.
In ciuda evidentei unei cauze genetice, rezultatele studiilor asupra transmiterii genetice moleculare sunt neconcludente. Afirmatia ca genele raspunzatoare de schizofrenie se afla pe cromozomii 5, 11 si alte regiuni nu a fost confirmata. Totusi, patru grupuri separate ce au studiat 430 de familii din lumea intreaga, au identificat o regiune de extensie pe bratul scurt al cromozomului 6 care pare a fi raspunzatoare pentru aceasta boala, in timp ce alte grupuri au indicat un locus pe cromozomul 22.
Ipoteza dopaminergica a schizofreniei se bazeaza pe valoroasa descoperirea a faptului ca agentul ce diminua activitatea dopaminergica are efecte benefice in reducerea simptomelor si semnelor acute de psihoza, in special a agitatiei, anxietatii si halucinatiilor. Ameliorarea delirului si a neparticiparii sociale este mai putin evidenta. Pana acum, insa, dovada unei activitati dopaminergice crescute este indirecta. Se presupune ca exista o crestere a activitatii sistemelor nigro striat si mezolimbic si o scadere relativa a tracturilor mezocorticale ce ineraza cortexul prefrontal, desi este posibil ca alti neurotransmitatori, cum sunt serotonina, acetilcolina, glutamatul si GABA, sa contribuie si ei la fiziopatologia acestei boli. S-a postulat implicarea aminoacizilor excitatori, pe baza descoperirii faptului ca antagonistii si blocantii canalelor receptorilor NMDA, cum sunt phencyclidina (PCP) si ketamina, produc semne caracteristice de schizofrenie la multi indivizi normali. Aceste efecte pot fi blocate prin neuroleptice "atipice\", cum sunt clozapina si olanzapina. Receptorii NMDA se gasesc in numar mare in cortexul frontal, hipocamp, sistemul limbic si regiunile striate suspectate de a fi implicate in schizofrenie. Nilele de aspartat si glutamat sunt scazute in creierul schizofrenicilor, in timp ce un neuropeptid antagonist cu aceeasi localizare, W-acetil-aspartil glutamat (NAAG), este crescut. Dovada reducerii transmisiei GABA deriva din reducerea expresiei genei decarboxilazei acidului glutamic in cortexul prefrontal dorsolateral al pacientilor schizofrenici; acest deficit poate fi raspunzator de pierderea inhibarii activitatii dopaminergice in ganglionii bazali.
TRATAMENT
Agentii antipsihotici raman temelia tratamentului in faza acuta si de intretinere al schizofreniei si sunt eficienti in tratarea halucinatiilor, delirului si a gandirii dezorganizate, indiferent de etiologie. Mecanismul exact al actiunii lor ramane incomplet inteles, dar blocarea receptorilor dopami-nergici in sistemul limbic si ganglionii bazali pare a fi un element esential, din moment ce potenta clinica a medicamentelor antipsihotice traditionale merge in paralel cu afinitatea lor pentru receptorii D2, si chiar agentii "atipici\" mai noi exercita un anumit grad de blocare a receptorilor D . Toate neurolepticele induc expresia genei c-fos ime-diata-precoce in nucleul accubens, o zona dopaminergica ce conecteaza cortexul prefrontal cu cel limbic. Totusi, eficienta clinica a noilor neuroleptice atipice poate implica blocarea receptorilor D1( D3 si D4, activitatea noradrenergica alfaj si alfa2, si/sau relatia intre activitatea receptorilor 5HT2 si D2. in cercetarea experimentala a unui model propus al deficientei glutaminergice in schizofrenie, terapia cu doze mari de glicina arata do incurajatoare de eficacitate.
Neurolepticele conntionale difera in potenta si efectele secundare pe care le produc. Agenti mai chi, cum sunt clorpromazina si tioridazina, au efecte sedati si anticoli-nergice mai puternice si determina mai frecnt hipotensiune ortostatica, in timp ce antipsihotice cu potenta mai mare, cum sunt haloperidolul, perfenazina si thiotixene au un risc mai mare de a induce efecte extrapiramidale. Modelul de agent antipsihotic atipic este clozapina, un derivat diben-zoazepinic ce are o putere mai mare de blocare a receptorilor 5HT2 decat a celor D2 si o afinitate mai mare pentru receptorii D4 decat pentru cei D2. Principalul sau dezavantaj este riscul de discrazie sanguina, necesitand efectuarea regulata a hemoleucogramei. Spre deosebire de alte antipsihotice, clozapina nu determina cresterea nilului de prolactina. Aproximativ 30% din pacienti au un raspuns mai bun la acest antipsihotic decat la cele traditionale, sugerand faptul ca le va inlocui in curand pe acestea din urma. Clozapina creste activitatea genei c-fos imediata-precoce in cortexul prefrontal, aceasta regiune neuroanatomica avand cea mai mare concentratie de receptori D4 si fiind zona ce se crede ca mediaza functiile de executie specifice care sunt foarte mult afectate in schizofrenie. Risperidona, un derivat benziso-xazolic, este mult mai activ in zonele receptorilor 5HT2 decat cele D2, la fel ca si clozapina, dar are si o actiune alfa antagonista, o proprietate ce poate contribui la capacitatea sa de a imbunatati dispozitia si de a creste activitatea motorie. Risperidona nu este la fel de eficienta ca si clozapina in cazurile rezistente la tratament, dar nu prezinta riscul de discrazie sanguina.
Antipsihoticele conntionale sunt eficiente la aproximativ 70% din pacientii ce prezinta un prim episod. Ameliorarea poate fi observata in ore sau zile, dar remisiunea totala necesita de obicei 6-8 saptamani. Deoarece nici un antipsihotic nu este in mod evident superior altuia in eficacitate (cu exceptia clozapinei la pacientii rezistenti la tratament), pentru alegerea medicatiei se ia in considerare tipul efectelor secundare sau antecedentele familiale sau personale de raspuns favorabil la un anumit medicament. Un raspuns echivalent la tratament poate fi obtinut prin administrarea de doze relativ mici din orice medicament ales, adica 4-6 mg/zi haloperidol, 400 mg/zi clorpromazina, 4-6 mg/zi risperidona. Aceste doze determina o blocare a receptorilor D mai mare de 80% si nu exista do ca doze mai mari cresc rapiditatea sau eficacitatea raspunsului. Cresterea progresiva a dozei trebuie realizata lent, in special pentru risperidona, pentru care sunt necesare de obicei 2 saptamani pana la 1 luna pentru a atinge un nil optim. In cursul tratamentului de intretinere trebuie acordata multa atentie posibilitatii aparitiei recaderilor si a tulburarilor motorii. Tratamentul intermitent este mai putin eficient decat administrarea regulata a dozelor, dar se pare ca reducerea treptata a dozei imbunatateste participarea sociala la multi schizofrenici ce au fost tratati numai cu doze mari. Daca totusi medicatia este intrerupta complet, frecnta recaderilor este de 60% in 6 luni. Preparatele retard injecile (haloperidol decanoat si flufenazina decanoat) sunt luate in considerare atunci cand necomplianta la tratamentul oral duce la recaderi. La pacientii cu rezistenta la tratament trecerea la clozapina determina de obicei o imbunatatire rapida, dar o intarziere a raspunsului, in unele cazuri necesitand o adminstrare de 6-9 luni inainte ca beneficiul terapeutic maxim sa apara.
Medicatia antipsihotica poate determina o mare varietate de efecte secundare, inclusiv letargie, crestere in greutate, hipotensiuneposturala, constipatie si uscarea gurii. Simptomele extrapiramidale, cum sunt distonia, acatisia si akinezia, apar frecnt dupa administrarea antipsihoticelor traditionale si pot contribui la scaderea compliantei la tratament, daca nu sunt combatute. Simptomele anticolinergice si parkin-soniene raspund bine la trihexifenidil, 2 mg de doua ori pe zi, sau benzotropin mesylate, 1-2 mg de doua ori pe zi. Acatisia poate raspunde bine la beta-blocante. In rare cazuri pot aparea efecte secundare mai sere care uneori pot
ameninta viata pacientului, cum sunt aritmiile ntriculare, ocluziile gastrointestinale, pigmentarea retiniana, icterul obstructiv si sindromul neuroleptic malign (caracterizat prin hipertermie, disfunctii getati, rigiditate musculara si nile crescute de creatinfosfokinaza). Cel mai grav efect secundar al clozapinei este agranulocitoza ce apare cu o incidenta de 1% si inducerea convulsiilor cu o incidenta de 10%. Efectuarea saptamanala a hemoleucogramei este obligatorie, in special in primele trei luni de tratament.
Un efect secundar ser dupa utilizarea indelungata a antipsihoticelor este diskinezia tardiva caracterizata prin miscari repetiti, involuntare si potential irersibile ale limbii si buzelor (triada buco-linguo-masticatorie) si in aproximativ jumatate din cazuri miscari coreoatetozice ale membrelor ( modulul 21). Diskinezia tardiva apare la un sfert pana la jumatate din pacientii tratati cu neuroleptice mai mult de 6 luni. Prevalenta ei creste cu varsta, doza totala si cu durata tratamentului, dar exista factori individuali necunoscuti care au cel mai important rol in aparitia acestui sindrom. Cauza diskineziei tardi este necunoscuta,dar evidentele sugereaza ca tratamentul neuroleptic cronic creste formarea radicalilor liberi si probabil altereaza meolismul energetic mitocondrial. Vitamina E poate reduce miscarile involuntare anormale daca este administrata de la debutul sindromului. Alte strategii de tratament includ utilizarea rezerpinei si a anticolinergicelor, alaturi de reducerea treptata a dozei. Marea eficacitate a clozapinei si risperidonului in tratarea simptomelor negati impreuna cu riscul scazut de aparitie a diskineziei tardi au stimulat dezvoltarea unor antipsihotice atipice aditionale care pot revolutiona tratamentul schizofreniei. Quetiapina, olanzapina, ziprasidona si sertindolul par a aa o eficacitate abila cu cea a clozapinei, fara riscul acesteia de a determina agranulocitoza.
