Dozele toxice de izoniazida scad sinteza neurotransmitatorului SNC cu rol inhibitor GABA prin competitie cu piridoxal-5-fosfat, un cofactor pentru decarboxilaza acidului glutamic. Scaderea GABA are ca rezultat convulsii si in consecinta cresterea productiei de lactat in muschi. Deoarece izoniazida inhiba meolismul lactatului la pirut, poate apare acidoza lactica refractara. Izoniazida se absoarbe rapid, in principal din intestinul subtire. Varful maxim al concentratiei serice se atinge in 1-2 ore. Volumul de distributie este de aproximativ 0,6 l/kg corp. Legarea de proteinele serice este redusa. Izoniazida este eliminata in principal prin acetilare (acetil-izoniazida) si apoi prin hidroliza la acid izonicotinic. Aproximativ 15% dintr-o doza de izoniazida administrata per os se elimina ca atare, prin rinichi. Timpul de injumatatire seric al unei supradoze de izoniazida este de aproximativ 1-4 ore.
Toxicitate clinica Efectele se instaleaza la 30 de minute dupa ingestia unei doze mai mari de 20 mg/kg corp. Simpto-mele includ greata, rsaturi, ameteli, ingreunarea vorbirii, letargie si confuzie. Manifestarile majore includ coma, depresia respiratorie, convulsii generalizate si acidoza lactica. Convulsiile sunt prelungite si relativ refractare la terapia anti-convulsinta standard. Acidoza nu se produce daca sunt stapanite convulsiile.
Diagnostic Diagnosticul se certifica prin masurarea izonia-zidei in sange; probele trebuie ordonate specific, deoarece screeningul de rutina nu detecteaza substanta. Toxicitatea se produce la concentratii reduse, de pana la 15 [imol/1 (2 mg/l). Simptome semnificative se intalnesc la concentratii mai mari de 30-35 \\imolfl (4-5 mg/l).
TRATAMENT
Terapia initiala consta in decontaminarea de urgenta a tractului gastrointestinal si in masuri de sustinere. Trebuie evitata inducerea rsaturilor prin sirop de ipeca, datorita incidentei mari a convulsiilor. Izoniazida se absoarbe bine si pe carbunele actit. Convulsiile raspund uneori la benzodiazepine si barbiturice. Piridoxina (vitamina B6) este un cofactor al sintezei GABA, amelioreaza inhibarea enzimatica indusa de izoniazida si este eficienta in prevenirea si tratamentul convulsiilor. Diazepamul are actiune sinergica cu piridoxina. Bicarbonatul este uneori necesar pentru corectarea acidozei. Piridoxina se administra intravenos lent, in cantitate egala cu doza de izoniazida ingerata. Atunci cand aceasta nu se cunoaste, se vor administra 5 grame de piridoxina. Timpul de administrare este de 5 minute la pacientii cu convulsii si de 30 minute la cei fara. Cuparea convulsiilor si corectarea acidozei meolice sunt prompte, dar pacientul poate sa nu se trezeasca timp de cate ore. Doza se poate repeta daca raspunsul este partial sau daca exista recurente. Diureza salina creste excretia medicamentului, iar izoniazida este indepartata eficient prin hemodializa, dar aceasta este rareori necesara, datorita eficacitatii piridoxinei.
