mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  



Transplantul renal
Index » Patologia chirurgicala urologica » Transplantul renal
» Transplantul renal xenogenic

Transplantul renal xenogenic


Share





Utilizarea transtului intre specii (xenogre-felor) in transtarea renala ofera o sursa nelimitata de organe pentru tratamentul pacientilor cu insuficienta renala cronica in stadiul final. in prezent, problema care impiedica utilizarea pe scara larga a transtarii renale ca procedeu terapeutic este restrictia de donatori de organe umane. Restrictia transtarii de organe la un numar relativ redus de pacienti, duce la cresterea fondurilor necesare sanatatii datorita necesitatii dializarii acestor pacienti, dializa fiind asociata desigur si cu o rata de mortalitate (de cea 10% pe an). Dezvoltarea utilizarii speciilor de mamifere ca donori de xenogrefe poate reprezenta o importanta sursa de organe.


Una dintre probleme este lipsa de cunostinte in printa reactiei xenogrefei si a tehnicilor terapeutice de control adecvat al rejetului. Rejetul xenogre-felor este mult mai guros decat al allogrefelor: gradul de diferentiere genetica mai mare dintre specia donorului si a recipientului crescand teza de rejectie.
Recipientii xenogrefelor de la donori foarte diferiti genetic, au anticorpi circulanti preformati, "naturali\", impotriva tesuturilor donorului chiar inainte de transt. Raspunsul este imediat, deoarece reprezinta un simplu set de reactii chimice intre reactantii preformati. Aceste perechi se numesc specii discordante. Un exemplu ar fi xenogrefa de la porc la om, distrusa in cateva minute sau ore (rejet hiperacut).In contrast, recipientii grefoanelor de la specii mai apropriate (concordante) nu expun tesuturile donorului la titruri mari de anticorpi, rejectia grefo-nului facandu-se in 2-4 zile, o reactie intarziata ativ cu reactia hiperacuta. Rejetul xenogrefelor este mediat de fapt de anticorpii produsi rapid dupa transtare. Un exemplu de perechi concordante ar fi perechea babuin-om.

Caracteristicile imune ale reactiei xenogrefei


Anticorpii

Nefunctionarea xenogrefei se datoreaza respingerii agresive de catre sistemul imun al gazdei.
Reactia de respingere a xenogrefei se clasifica in grupa celor mediate de anticorpi naturali sau preformati (discordante) si a celor care nu sunt mediate de astfel de anticorpi (concordante). Aceasta clasificare are importanta in alegerea donorilor potentiali pentru xenogrefe umane. Se presupune ca lipsa anticorpilor naturali intr-o reactie concordanta duce la rejetul mediat de celulele T - reactie mult mai usor de controlat cu imunosupresoare clasice. Omul nu are un nivel mare de anticorpi pentru speciile apropiate, cum ar fi babuinii sau primatele nonumane, aceste specii sernd drept sursa de xenogrefe pentru om. Xenogrefele de la aceste specii sunt respinse agresiv, dar nu imediat. Alte specii de potentiali donori cum ar fi porcii si oile sunt mult diferite genetic, rolul anticorpilor naturali fiind precoce in procesul de respingere. Acesti anticorpi provoaca respingerea hiperacuta a grefei de catre recipient, prin depozitarea anticorpilor pe endoteliul grefonului, activarii complementului si a sistemului de coagulare. Respingerea este greu de controlat, aceste specii fiind dificil de utilizat ca donatoare de organe pentru om.
Se pare ca anticorpii au un rol important in pa-togenia rejetului, atat cel discordant cat si cel concordant. Caracteristicile anatomopatologice ale rejetului concordant sunt cele de leziuni vasculare mediate de anticorpi. Leziunile decelate includ edem al celulelor endoteliale, necroza, edem interstitial, trombi plachetari si de fibrina, hemoragie etc. Speciile care in mod normal dezvolta reactii concordante, fac rejet hiperacut dupa imunizare cu tesu- turile donorului. Imunizarea sobolanilor cu limfocite de hamster ori cu grefa cardiaca va da rejet hiperacut, mediat de anticorpi, la xenogrefa hamsterului. Niveluri joase de imunoglobulina M (IgM) sunt prezente in mod normal in serul de sobolan, reactionand cu limfocitele hamsterului si cu endoteliul vascular. Imunizarea cu tesuturile de hamster stimuleaza cresterea rapida de anticorpi IgM specifici si rejetul grefonului. Transferul pasiv de anticorpi, precipita o rejectie hiperacuta a xenogrefei.
Natura anticorpilor produsi ca raspuns la grefele discordante sau concordante nu e cunoscuta. O posibilitate pentru ambele tipuri de reactii la xenogrefe ar fi producerea de anticorpi IgM anti-donor ca raspuns la stimularea limfocitelor B preangajate care sunt responsabile pentru anticorpii naturali prezenti in serul animalelor. Se presupune ca sunt niste limfocite B CD5, independente de limfocitele T, similare cu cele care produc anticorpi polireacti autoimuni, producand anticorpi preformati, responsabili de reactiile discordante ale xenogrefei. O alta posibilitate ar fi ca raspunsul anticorpilor care mediaza respingerea xenogrefei sa fie dependent de limfocitele T, fiind un raspuns specific al recipientului la expunerea la antigenele grefonului.
Complementul
Legarea anticorpilor antidonor de endoteliul vascular al xenogrefei duce la activarea clasica a complementului. Aceasta activare poate juca un rol in generarea componentelor celulare si umorale ale cascadei coagulare-inflamatie, responsabile de respingerea xenogrefei.
O dovada a implicarii complementului in aceste reactii este prelungirea etii grefei prin tratarea prealabila a recipientului cu factori de venin de cobra, care produc o depletie a componentei C3 a complementului. O modalitate curenta de prevenire a activarii complementului este utilizarea formei solubile (sCR1) a receptorului uman, C3b/C4b (receptor de complement tip 1 sau CD35) care se afla in mod normal pe celulele endoteliale. Progresia cascadei complementului, genereaza C3b si C4b care se leaga de CD35. Produsul actioneaza ca un cofactor in proteoliza componentelor C3 si C5. SCRIeste competitiv pentru C3b/C4b si prene progresiunea cascadei complementului. Atat sCR1, cat si factorii din veninul de cobra pren activarea caii clasice, cat si alterne a complementului.


Alte experimente au demonstrat ca inhibarea activarii componentei C1 prene legarea factorilor C4b si iC3b la endoteliul porcilor, sugerand ca respingerea xenogrefei de porc s-ar face prin mecanismul clasic, prin legarea anticorpilor naturali umani de endoteliul grefei de porc.
Activarea directa a caii alterne poate fi relevanta la xenotranstarea umana, perfuzarea sangelui uman prin rinichii de iepure ducand la activarea complementului, chiar in absenta anticorpilor preformati.
Rolul anticorpilor preformati si activarii complementului pentru xenotranstul uman nu este clar. Tratamentul necesar prevenirii rejetului mediat pe calea alterna fata de cel mediat de anticorpi este foarte diferit. Utilizarea sCR1 care intra in competitie pentru C3b/C4b din cadrul cascadei complementului, face ca supraetuirea grefonului sa dureze cat efectul inhibitor al complementului.
Ce/u/e/e
Rolul raspunsului imun celular in respingerea xenogrefelor este mai putin clar decat pentru allo-grefe. Studiul celulelor traditionale care mediaza respingerea allogrefei, in particular raspunsul limfo-citar in tro, arata ca participa si la respingerea
xenogrefei, dar cu intensitate redusa. Raspunsul mediat de celulele T la xenogrefa este slab, aparent din cauza unei deficiente in recunoasterea antigenelor xenogene de celulele T ale gazdei.
Faza de inductie a raspunsului imun la xenogrefa este dependenta de actitatea celulelor T CD4+. Depletia de CD4+, prelungeste supraetuirea xenogrefei, depletia de CD8+, are o influenta minima asupra supraetuirii xenogrefei. Aceasta forma de respingere difera de cea a allogrefei in care ambele tipuri celulare sunt implicate. Tratamentul rejetului cu imunosupresoare, interferand cu functia celulelor T (ciclosporina si tacrolimus), au efect slab. Asocierea unuia dintre aceste medicamente cu un imunosupresor ce prene formarea de anticorpi are un efect foarte bun in tratamentul respingerii xenogrefei. Aceasta sugereaza ca existenta unui control al productiei de anticorpi ar fi cheia tratamentului respingerii xenogrefei.
Exista posibilitatea ca unele componente ale raspunsului imun la xenogrefa sa fie unice. Sunt lucrari in care celule, in particular neutrofile si Killeri naturali ar avea un rol important in respingerea xenogrefei.
Implicarea componentelor specifice ale raspunsului imun celular este mai clar in modelele in care imunosupresia a prevenit distrugerea precoce a grefonului prin anticorpi. Reactia celulelor periferice umane la xenogrefe cardiace de sobolan este caracterizata de infiltrarea grefonului de celule killer naturale, prin mecanisme dependente si independente de anticorpi. Aceste celule sunt capabile sa lizeze celulele endoteliale de sobolan in tro, in particular cand serul uman contine anticorpi naturali contra tesuturilor de sobolan. Acelasi aspect al celulelor T si al celulelor Killer naturale din sangele periferic uman, s-a observat pentru Clasa a ll-a de antigene MHC de porc exprimate pe culturile din liniile limfoblastice B si celulele endoteliale primare.
Regimurile imunosupresoare destinate specific reactitatii xenogrefelor se pare ca vor necesita tehnici noi pentru a fi efective.


Antigenele tinta ale xenogrefei

Natura antigenelor tinta pentru reactiile la xenogrefa sunt necunoscute. Antigenele care sunt implicate in producerea de xenoanticorpi sunt molecule de pe suprafata eritrocitelor, a endoteliului vascular si a limfocitelor.
Coagularea intravasculara diseminata, hemoragia, permeabilitatea vasculara crescuta ce apar in rejetul hiperacut, sugereaza ca celulele endoteliale reprezentand xenoantigeni sunt cele mai importante tinte pentru anticorpi. Se crede ca acesti antigeni ar contine glicolipide si glicoproteine continatoare de carbohidrati. Se pare ca anticorpii naturali sunt Ig M, produsi de limfocitele B, independent de limfocitele T.


Potentialii donori pentru xenotranstarea clinica

Selectarea speciilor celor mai apropiate pentru donarea de xenogrefe renale, va tine cont de o serie de consideratii, unele stiintifice, altele sociale si etice. Din perspectiva stiintifica cel mai important criteriu este compatibilitatea fiziologica si anatomica a organului donorului cu cel al pacientului, abilitatea grefonului de a functiona pentru o lunga perioada de timp in organismul gazdei si dificultatea in administrarea imunosupresoarelor pe termen lung fara efecte secundare pentru recipient.


Doua specii mai apropiate - babuinul si porcul -ar putea fi utilizate ca xenogrefe.
Primatele non-umane
Utilizarea xenogrefelor de la primatele nonu-mane au cateva avantaje clare:
■ Specii cum sunt babuinul sunt apropiate genetic si au similaritati fiziologice cu omul. in general, omul nu are titru mare de anticorpi preformati contra xenogrefelor primatelor, rejetul imunologic de la aceste specii putand beneficia de strategia de tratament. Aceste consideratii au dus la utilizarea rinichilor, inimii, ficatului de la primate nonumane, in cursul dezvoltarii transtului de organe.
■ Utilizarea rinichiului de la cimpanzeu a permis functionarea xenogrefei cateva luni si cu un regim de imunsupresoare relativ primitiv, s-a ajuns la 9 luni supraetuire a xenogrefei. Consideratii etice si practice limiteaza utilizarea acestor animale.
Babuinii sunt cei mai adecvati datorita dimensiunilor lor, dar ating maturitatea sexuala tarziu si se reproduc incet, fac bolile infectioase ale omului (Herpes rus, retrorus si paraziti), in plus utilizarea lor ridica probleme etice.


Porcul

Utilizarea porcului ca donator de xenogrefa renala, ridica problema imediata a raspunsului imun al gazdei la grefon. Atat rinichii, cat si ficatul de porc au fost utilizate in clinica; utilizarea ficatului s-a facut cu scop de suport temporar extracorpo-real pentru pacientii cu insuficienta hepatica acuta, suporturi bioartificiale si transt in vo. Este de asteptat ca xenogrefele renale de la porc sa aiba o
functionalitate pe un termen mai lung. Aceasta functionalitate este complementata de potentialul redus de boli transmisibile si de lipsa problemelor etice. Specia porcina are o reproductitate mare. S-au creat linii transgenice de animale care ar putea rezolva, in itor, problema rinichilor pentru transt. Una din problemele cele mai importante este reactia imunologica agresiva a omului la xenogrefa porcina: indizi normali, avand anticorpi preformati care pot reactiona cu xenogrefa. Acesti anticorpi sunt de tip IgM, se leaga de endoteliul xenogrefelor vascularizate, reprezentand un trigger al rejetului hiperacut al grefei. Perfuzia ex-vo a rinichiului de porc cu sange uman este asociata cu depozitare de anticorpi si complement, ca si de agregare pla-chetara in vasele mici si glomeruli. Leziunile diseminate duc la cresterea rezistentei vasculare si reducerea fluxului sangn renal. La specii discordante, cum sunt porcii si cainii, acest proces patologic precipita necroza ischemica si pierderea grefonului. Utilizarea rinichiului de porc in transtul renal, necesita indepartarea anticorpilor preformati, supresia formarii de noi anticorpi si prevenirea rejetului celular. Rinichiul si inima, mai putin ficatul, au o singura sursa arteriala; leziunea vasculara combinata cu capacitatea regenerativa limitata, fac aceste organe mai susceptibile la leziunile asociate rejetului de xenogrefa.
Experienta clinica cu xenogrefele renale
Utilizarea xenogrefelor in transtul renal la om a fost raportata la cea 30 de pacienti. Aceste cazuri au fost efectuate in perioada precoce a transtului (3 pacienti) sau dupa introducerea terapiei imunosupresive, dar inainte de larga raspandire a dializei. in anii 1960, o serie de 18 pacienti a primit rinichi de la cimpanzeu sau babuin. Reemstma de la universitatea Tulane a efectuat transtul la 12 pacienti de la cimpanzei. Rinichii transtati au produs urina cateva zile, evolutia precoce fiind complicata de infectii; rejetul a fost cel mai frecvent cauza pierderii functiei grefonului.
Protocolul de imunosupresoare utilizat a inclus azathioprjn, steroizi, actinomicina C, iradierea grefonului. Acest tratament a facut posibila reversibilitatea unor episoade de rejet, in general durata de ata a grefonului a fost de cateva saptamani, intr-un caz supraetuirea grefonului a fost de 9 luni fara aparitia unor modificari deosebite, in alt caz pacientul a decedat in 24 de ore.
Starzl, la Denver, a efectuat xenogrefe renale, in 6 cazuri utilizand babuini ca donori. Supraetuirea medie a fost de 36 de zile; medicatia imunosupresoare a fost similara, dar supraetuirea grefonului a fost limitata de forme deosebit de agresive de rejet. Au fost edentiati anticorpi citotoxici anti-cimpanzeu in serul recipientulor.


Tipareste Trimite prin email















Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2019 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor


  Sectiuni Patologia chirurgicala urologica:


 
Fa-te cunoscut!
Invitatie Online - promoveaza produse medicale

Promoveaza! firme, clinici, cabinete medicale. Locul ideal sa spui si la altii ca existi.

 

Creaza cont si exprima-te

vizitatorii nostri pot fi clientii tai