in cadrul secventei de evenimente care conduc la necroza pancreatica, mecanismul declansator initial este controversat si dezbatut. Este acceptat de toata lumea ca fenomenul esential este autodiges-tia glandei de catre propriile sale enzime, dar localizarea anatomica a sediului autodigestiei a ramas necunoscuta. Unele studii realizate post-mortem sugereaza ca sediul primar ar fi reprezentat de in-flamatia periductala sau de necroza adipoasa peri-lobulara. Numeroase studii experimentale contrazicInsa aceste afirmatii, demonstrand ca primare sunt leziunile celulelor acinare. Modificarile tesutului aci-nar nu numai ca le preced pe cele ce afecteaza duetele pancreatice si tesutul adipos, dar progreseaza continuu spre ceea ce descriem drept o rietate hemoragica si necrotizanta de PA. Mai mult decat atat, o dezobliterare precoce a duetului obliterat permite regresia necrozei tisulare. Astfel, s-a concluzionat ca evenimentele intracelulare critice care preced toate modificarile din pancreatita implica celulele acinare. Oricum, aceste date indica numai sediul posibil dar nu si mecanismul autodigestiei pancreatice. Celulele acinare poseda o rietate remarcabila de mecanisme de aparare care le protejeaza de actiunea proteolitica si lipolitica a propriilor lor produse digestive. in primul rand, din momentul sintezei enzimelor digestive, aceste proteine raman stocate in cule secretorii delimitate de membrane, ceea ce impiedica contactul lor cu structurile vitale ale citosolului. in al 2-lea rand, protea-zele sunt sintetizate cu un peptid de actire la capatul lor C-terminal, care impiedica activitatea enzimatica pana in momentul clirii lor de catre enterokinaza marginii in perie la nivelul intestinului. in al 3-lea rand, enzimele digestive sunt impachetate si transportate impreuna cu cantitati mari de inhibitori de proteaze, care vor impiedica actirea proteazelor in timentul lor, impiedicand astfel necroza celulara. in al 4-lea rand, chiar daca enzimele digestive ar putea scapa din fragilele cule de transport intracelular, tamponarea puternica a citosolului, realizata de proteinele sale, proteja celulele de actiunea proteazelor potential actite.In ciuda acestor elaborate mecanisme protectoare, recent s-a facut doda directa ca actirea intraglandulara a proteazelor apare intr-ader pe parcursul fazei initiale a PA experimentale. Prin blocarea secretiei enzimelor pancreatice, celulele acinare nu mai reusesc sa descarce zimogenele lor enzimatice digestive, indiferent daca pancreatita s-a realizat prin simpla obstructie mecanica a fluxului, prin stimularea secretagoga supramaximala sau prin administrarea unei
diete toxice.
Doua componente intracelulare ale citoschele-tului par a avea o importanta deosebita pentru exo-citoza regulata a zimogenelor enzimatice digestive si de aceea implicate in blocarea secretiei lor. Prima dintre aceste componente este reprezentata de reteaua terminala de microfilamente, care este in principal compusa de actina; se stie ca reactiile de fuziune-fisiune dintre granulele zimogene si membrana plasmatica apicala sunt sever stanjenite cand aceasta retea terminala de microfilamente este alterata. Cea de a doua componenta este reprezentata de microtubuli, care sunt considerati deosebit de importanti pentru transportul masiv al culelor secretorii spre apexul celulei. in timpul fazei initiale a PA experimentale s-a demonstrat ca atat microtubulii cat si microfilamentele sufera o dezasamblare rapida. in afara de aceasta dezintegrare progresi a citoscheletului s-a obsert o degradare rapida a proteinelor sale structurale, actina si p-tubulina. Profilaxia exocitozei s-ar putea sa nu fie suficienta pentru a explica actirea intracelulara prematura a zimogenelor enzimatice digestive. Daca acceptam blocarea secretiei enzimatice, putem explica disturbarea reactiilor de fuziune-fisiune, acumulare de produsi secretorii in celulele acinare, modificarile transportului intracelular si procesele de timentare din timpul pancreatitei.
S-au propus 2 ipoteze pentru interpretarea pro-teolizei intracelulare premature. Unii autori considera ca mecanism raspunzator autoactirea tripsi-nogenului; odata ce exista o cantitate mica de pro-teaza acti, ea catalizeaza transformarea tripsi-nogenului ramas si in cascada actirea altor pro-enzime cum ar fi chimotripsinogenul, procarboxi-peptidaza si proelastaza. A doua ipoteza care incearca sa explice autodigestia considera ca tripsino-genul este transformat in tripsina acti prin actiunea enzimelor lizozomale. in conditii fiziologice aceste 2 clase de hidrolaze pancreatice (digestive si lizozomale) sunt separate una de alta printr-un com-
plex mecanism de sortare din aparatul Golgi. Printr-un mecanism dependent de receptorul manozo-6-fosfat, enzimele lizozomale sunt sortate intr-o cale constituti lizozomala si nu patrund in timentul secretar desemnat pentru transportul spre apex si pentru exocitoza regulata. S-a spus ca la inceputul pancreatitei, catepsina B si tripsinoge-nul devin colocalizate intr-un timent intracelular care are o densitate mai mare decat lizozomii si care corespunde probabil cuolelor citoplasma-tice mari obserte in timpul pancreatitei.
Cu toate ca aceste obsertii experimentale sunt indiscuile, relenta lor a fost pusa sub semnul intrebarii. Mai mult decat atat, inhibitorii puternici ai enzimelor lizozomale nu impiedica aparitia pancreatitei si nici actirea intracelulara a proteazelor, in timp ce orice inhibitor de proteaze serice realizeaza acest lucru. Pare legitim sa concluzionam ca re-distributia subcelulara sau colocalizarea hidrolaze-lor lizozomale si digestive, ca procese luate separat, nu sunt suficiente pentru a induce actirea intracelutera a proteazelor si deci autodigestia pancreasului in PA.
