Corticala este formata din cordoane de celule epiteliale aflate in raport direct cu se de sange (capilare sinusoide). Aceste celule epiteliale se grupeaza diferit astfel incat corticala suprarenalei prezinta o stratificare caracteristica in 3 zone dispuse astfel:
- zona glomerulara, situata periferic, subcapsular;
- zona fasciculata, o banda intermediara;
- zona reticulata, in interior, in contact cu me-dulosu-prarenala.
Fiecare dintre cele trei zone prezinta caracteristici microscopice (optice si electronice) diferite, neexistand insa limite clare de demarcatie intre ele.
Hormonologie
Corticosuprarenala (CSR) sintetizeaza si secreta, la om,
hormoni steroidieni de importanta vitala: glucocorticoizi: cortizol (hidrocortizon), cortizon si urme de corticosteron, mineralocorticoizi: aldosteron si cantitati foarte mici de deoxicortizol si deoxi-corticosteron. La acestia se asociaza constant si secretia de androgeni: dehidroepiandrosteron (DHEA) si mici cantitati de androstendion atat la barbat cat si la femeie. Desi secretia de androgeni supra-renalieni este mare cantitativ (rata secretiei de DHEAS este de 7-l4 mg/zi) rolul lor este incomplet elucidat, aflandu-se in investigatie.
Rata secretiei de cortizol este 6-20 mg, in medie 9 mg/zi, (8), in conditii bazale putand sa ajunga, in stres acut, la 200mg/zi.
Rata secretiei de aldosteron este de 50-250 mg/ zi, secretia sa fiind mai mult influentata de echilibrul sodic al organismului.
Locul sintezei hormonale este diferentiat pe zone celulare. Zona glomerulara care produce aldosteron, zona fasciculata si zona reticulata care produc cortizol si DHEA, dar nu aldosteron. Nu este clarificata semnificatia acestor corelatii morfofunctionale.
Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni are ca substrat colesterolul (majoritar cel plasmatic, captat prin intermediul receptorilor de LDL).
Biosinteza si secretia hormonilor corticosuprarenalieni este strict reglata de catre hormonul adeno-corticotrop hipofizar (ACTH) pentru glucocorticoizi si androgeni si de catre sistemul renina-angioten-sina pentru mineralocorticoizi.( mai jos).
Doar 5% din cortizolul total masurat in plasma este liber (activ). Steroizii circula in plasma legati de proteine in diferite proportii (cortizol > testosteron » aldosteron). Cortizolul circula legat de CBG (cu afinitate mare si capacitate de legare mica) si de albumina (afinitate mica, dar capacitate de legare mare). Capacitatea de legare este destul de
limitata astfel incat, atunci cand concentratia corti-zolului plasmatic creste de doua ori fata de normal (50 mg/dl fata de 25 mg/dl), procentul de cortizol liber creste de cinci ori (de la 5% la 25%). Steroizii farmacologici au o capacitate mica de legare fata de proteine explicand- astfel efectele cushin-goide aparute la doze mici.(8)
Spre deosebire de cortizol 50% din aldosteron circula liber in plasma.
Meolizarea corticosteroizilor se face predominant in ficat. Compusii devin astfel hidrosolubili si sunt eliminati de rinichi (90%). Masurarea hormonilor sau a meolitilor acestora in urina, desi este limitata de colectarea corecta a probei, are loare prin faptul ca reflecta indirect productia pe 24 ore.
Efectele corticosteroizilor
Efectele cortizolului, ca principal hormon gluco-corticoid, asupra meolismului intermediar (mediate prin receptori de tip 2) sunt: hiperglicemiant, gliconeogenetic, slab glicogenolitic, inhiba intrarea glucozei in celula prin inhibitia sintezei de
insulina si rezistenta la insulina, caolic proteic, lipolitic (prin sensibilizarea lipazei). Efectele antiinflamatorii ale cortizolului se realizeaza prin scaderea permeabilitatii sculare si prin interferarea eliberarii si actiunii citokinelor. Cortizolul impiedica migrarea apei din spatiul interstitial in celule asigurand permeabilitate selecti a membranei celulare. Creste c/earence-ul apei libere (creste filtrarea glomerulara si inhiba eliberarea de AVP) (8).
Aldosteronul actioneaza prin intermediul receptorilor de tip 1 producand retentia de Na* (si consecutiv H2O) si eliminarea de K+ si l-T, la nivelul tubului contort distal.
Dehidroepiandrosteronul induce aparitia pilozitatii axilopubiene si contribuie impreuna cu androgenii gonadali la intretinerea acesteia. Excesul determina la femeie hirsutism sau virilizare. Actiunea lor se realizeaza prin intermediul receptorilor de testosteron dupa conversie in periferie.
Reglarea secretiei corticosteroizilor
suprarenalieni si testele dinamice de eluare a
functiei corticosuprarenale
Reglarea cortizolului si teste exploratorii
Este sub dependenta etajului hipotalamic (prin neurohormonul corticoliberina, corticotrop-releasing -hormone CRH) si hipofizar prin adrenocorticotrophormon ACTH si posibil alti produsi deriti din propiomelanocortina (POMC). Distrugerea adenohi-pofizei duce la
insuficienta corticosuprarenala secundara.
Alaturi de efectul ACTH-ului (care activeaza atat biosinteza cat si proliferarea celulelor corticotrope) un rol important in reglarea cortizolului il joaca si reglarea la nivelul receptorilor steroidieni.
Masurarea plasmatica a ACTH-ului (10-60 pg/ml la ora 8 a.m.) impune tehnici speciale datorita degradarii rapide (recoltare, transport si centrifugare sub gheata).
Reglarea ratei secretiei suprarenale se face prin 3 mecanisme: neurogen, conexiune inversa (feed-back) si bioritm.
Neurogen -
stresul (fizic, chirurgical, psihic, hipoglicemia, infectii etc.) determina eliberarea de ACTH si ulterior de cortizol prin intermediul CRH-ului si AVP (arginin sopresina) care sunt produsi in hipotalamus si de aici pe calea sistemului port ajung la nivelul hipofizei. AVP activeaza si sistemul simpatic din locus coeruleus ducand la o reactie de stres concertata. Mecanismul neurogen este singurul care asigura o secretie adaptati anticipata. El asigura pulsatiile ultradiene ale cortizolului. Secretia neurogena domina secretia prin feedback si bioritm.
Bioritm - secretia de ACTH si implicit de cortizol este maxima la ora 4 a.m. si atinge un minim dupa-amiaza (in conditiile unui ritm
somn veghe normal). Uzual masurarea cortizolului plas-matic se face la ora 8 dimineata cand loarea este 8-24 mg/dl. Masurarea in alte momente ale zilei poate duce la erori diagnostice, deoarece are alte lori de referinta (ex la ora 16.00 lorile normale sunt 4-l2 mg/dl si respectiv la ora 24.00 sub 2 mg/dl). Datorita faptului ca tumorile endocrine nu mentin bioritmul, gasirea, la ora 24.00, a unei corti-zolemii egale cu cea de la ora 8.00 este practic diagnostica pentru sindrom Cushing, in schimb la orele 16.00 intersectarea lorilor impiedica diagnosticul (6, 8).
Feedback negativ este exercitat de cortizol atat la nivelul hipofizei cat si mai sus la nivelul hipo-talmusului si a centrilor nervosi superiori.
Pe proprietatea de reglare prin feedback negativ se sprijina toate testele dinamice de supresie. Administrarea unei doze mari de glucocorticoid determina la omul sanatos o sinteza mai mica de ACTH si ca urmare de cortizol endogen. Se foloseste dexametazonul, un agonist de aproximativ
5 ori mai potent decat cortizolul. Secretia tumorilor endocrine nu poate fi inhibata, in general, la feedback sau bioritm. O
tumora suprarenala, de exemplu, care secreta cortizol, nu isi reduce secretia dupa dexametazon. Marea majoritate a tumorilor hipofizare care secreta ACTH (boala Cushing) nu isi reduc secretia dupa doze mici de dexametozon, dar se inhiba la doze mari.
De aceea se folosesc mai multe teste de inhibitie cu dexametazon:
Dexametazon 1 mg (ovemight test "peste noapte\"). Se administreaza 2 cp (1mg) dexametazon la ora 23 si se masoara cortizolemia plasmatica a doua zi la ora 8 dimineata. Testul este pozitiv (normal) cand cortizolemia plasmatica este < 5 mg/dl.
Dexametazon 2 mg x 2 zile. Se administreaza
I cp (0,5 mg) la 6 ore timp de doua zile, iar testul este pozitiv daca 17 OHCS sau cortizolul liber urinar din
urina stransa in cea de-a doua zi este sub 1 mg/24 ore respectiv < 30 ug/24 ore (CLU) sau cortizolemia plasmatica in dimineata celei de-a treia zi este < 5 ug/dl. Ca alternati s-a propus scaderea lorii in 17OHCS sub 50% fata de loarea bazala (care evident cuprinde mai multi falsi pozitivi)
Dexametazon 8 mg x 2 zile. Are aceleasi criterii de pozitivitate dupa administrarea timp de doua zile a 2 mg de dexametazon la 6 ore. Specificitatea de diagnostic a bolii Cushing s-a raportat ca ar deveni 100% daca s-ar folosi drept criteriu scaderea cu 90% a CLU si 70% a 17OHCS (9). O rianta este testul cu dexametazon 8 mg overnight ("peste noapte\"). Se administreaza 16 cp (8 mg) dexametazon la ora 23 si se masoara cortizolemia plasmatica a doua zi la ora 8 dimineata. Testul este pozitiv (normal) daca cortizolemia plasmatica este sub 50% din loarea de baza (sau < 5 ug/dl)
Tot pe proprietatea de a raspunde prin feedback se bazeaza si testul la metirapon. Administrarea acestuia duce la scaderea cortizolemiei cu cresterea consecuti a ACTH-ului plasmatic si acumularea steroizilor dinaintea blocajului farmacologic (11 deoxicortizol) si cresterea meolitilor acestora care se dozeaza ca 17 OHCS. Practic, se administreaza 750 mg de metirapon la 4 ore timp de 24 de ore si se masoara loarea plasmatica a 11-deoxicortizolului, si 17OHCS urinari. La test pozitiv
II deoxicortizolul creste peste 10 ug/dl (sau cu 400% mai mare ca baza) in conditiile in care se constata scaderea semnificati a cortizolului plasmatic, iar 17 OHCS urinari isi dubleaza loarea. Medicamente care cresc meolizarea metirapo-nului (Fenitoin) pot duce la rezultate fals negative. Testele normale sunt proba unei axe hipota-lamo-hipofizio-suprarenaliene normale, in timp ce un singur test negativ (mai ales overnight supression) nu este neaparat diagnostic pentru secretie autonoma de cortizol.
Reglarea aldosteronutui si teste exploratorii
Se realizeaza predominant prin intermediul sistemului renina-angiotensina. Renina (enzima proteo-litica) este eliberata de rinichi la nivelul celulelor juxtaglomerulare in situatia scaderii presiunii de perfuzie renala, a cresterii concentratiei Na in tubul distal, a stimularii simpaticului sau hipopotasemie. Renina cliveaza angiotensinogenul (oc2-globulina produsa predominant de ficat) pentru a forma angiotensina I (decapeptid). Aceasta este transformata in angiotensina II (octapeptid) sub influenta enzimei de conversie (produsa in multe tesuturi, dar mai ales in plaman). Angiotensina II determina eliberarea de aldosteron si are efect socon-strictor in special prin intermediul receptorilor de tip 1 (a si P) si nu prin receptorii de tip 2. Exista des-crise mai multe sisteme tisulare iso-renina-angio-tensina (cerebral, pineal, hipofizar, orian) a caror rol este insuficient precizat (10).
In practica nu se face dozarea directa a reninei ci indirect prin masurarea imunometrica a generarii in vitro a angiotensinei I. Activitatea reninica plas-matica (timp de 3 ore) (PRA) are lori de (1-6 ng/ ml/h) care trebuie interpretate in contextul aportului de Na si a pozitiei pacientului (clino/ortostatice). Dozarea angiotensinei II se practica rar in majoritatea laboratoarelor clinice.
Hiperkalemia poate elibera aldosteronul direct, independent de sistemul renina-angiotensina. Inges-tia de K+ induce scaderea secretiei de aldosteron.
Testele de supresie a secretiei de aldosteron au ca principiu inhibarea stimulatorului principal: renina-angiotensina, prin expandarea lichidului extracelular. Un test simplu (la pacientii fara mare depletie po-tasica) consta in perfuzare de ser fiziologic 500 ml/ h timp de 4 ore, in urma caruia lorile plasmatice ale aldosteronului trebuie sa fie < 8 mg/dl (daca pacientul are
dieta hiposodata) si < 5 mg /dl (daca pacientul se afla pe dieta normosodata). in hiper-aldosteronismul primar renina-angiotensina este deja inhibata si ca urmare nu fi influentata de expandarea volumului extracelular.
Teste de stimulare a secretiei de aldosteron prin pozitie ortostatica (activeaza renina-angiotensina) sunt utile in diferentierea formelor de hiperaldoste-ronism primar ( cap. Hiperaldosteronismul primar).
Reglarea androgenilor suprarenalieni
Se face predominant prin intermediul ACTH-ului. Secretia lor fi inhibata prin administrarea de glucocorticoizi exogeni.
