Boala Gras Basedow
Generalitati
Boala cunoscuta ca boala Gras in terminologia anglo-saxona si boala Basedow (1846) in continentul european reprezinta una dintre cele mai frecnte boli
tiroidiene in special in zonele cu
abundenta de iod alimentar. Boala Basedow se caracterizeaza prin
gusa difuza, orbitopatie infiltra-tiva si ocazional dermopatie infiltrativa. in functie de pacient afectiunea tiroidiana si fenomenele infil-trati pot apare separat sau impreuna. Componenta tiroidiana se aseamana cu
tiroiditele auto-imune (Boala Hashimoto) in ceea ce priste pato-genia si evolutia clinica. in boala Basedow hiper-tiroidismul apare in prezenta unui anumit grad de
tiroidita cronica si poate fi inlocuit dupa o lunga evolutie de hipofunctie tiroidiana.
Intereseaza ambele sexe si toate categoriile de varsta, cu incidenta maxima la sexul feminin (2-3 cazuri la 1000 femei), in jurul varstei de 48 ani.
Caracteristici autoimune
Bolile tiroidiene autoimune se caracterizeaza prin aparitia in ser a unor
anticorpii de grup sanguin" class="alin2">anticorpi antiperoxidazici tiroidieni (antigen microsomal), tiroglobulina si receptorul pentru TSH. S-a observat ca bolile tiroidiene autoimune sunt caracterizate de o infiltratie limfoci-tara la nilul glandei tiroide. La pacienti si la rudele lor s-a observat o incidenta crescuta a altor boli autoimune:
anemie pernicioasa,
diabet zaharat, miastenia gravis, sindromul Sjogren, lupus eritema-tos,
artrita reumatoida. Anticorpii specifici circulanti sunt contra TSH-lui receptor si se comporta ca anticorpi stimulatori tiroidieni. Anticorpi similari, dar care fac parte din alta clasa prezenti in serul anumitor bolnavi pot sa nu aiba o actiune stimulatoare tiroidiana si de aceea se comporta ca antagonisti ai TSH-lui. S-a observat la pacientii tiroidectomizati ca nu exista o scadere a secretiei anticorpilor, ceea ce implica existenta unor surse extratiroidiene care continua sa produca anticorpui.
Etiopatogenia
Patogenia bolii Basedow implica o recunoastere antigenica, un raspuns autoimun si sinteza TSH-R anticorpi. Faptul ca anticorpii antireceptori TSH sunt prezenti numai la bolnavii cu boli autoimune tiroidiene indica faptul ca acesti anticorpi reprezinta markerii-specifici ai bolii. Mai mult anticorpii antireceptori TSH sunt unicii autoanticorpi umani. Asa cum am descris si mai devreme celulele T la pacientii cu boala autoimuna tiroidiana sunt reactivi la antigenele tiroidiene si ia peptidele derivate din acesti antigeni.
Susceptibilitatea genetica - Indiferent de etiolo-gie atat aparitia cat si evolutia bolii Basedow este influentata de ereditate. Rolul factorului ereditar este evidentiat prin cresterea incidentei la pacientii cu boala Basedow si la alti membrii ai familiilor lor, a altor boli autoimune ca: boala Hashimoto si
anemia pernicioasa si prezenta autoanticorpilor antitiroi-dieni. Aceste caracteristici se transmit autosomal dominant. Mai mult, gemenii monozigoti au o rata mai mare de concordanta a bolii Basedow decat gemenii dizigoti. Boala Basedow apare ca o distur-bare poligenica putand diviza din punct de dere genetic in doua clase: gene tirodiene specifice si gene tiroidiene nespecifice. Genele tiroidiene specifice includ genele pentru receptorii TSH si TPO, iar genele nespecifice includ genele HLA, citochinele. Apare o crestere a frecntei haplotipului HLA-B8/ DR3.
Infectia - Daca infectia reprezinta cauza bolii Basedow un agent identificat trebuie sa fie prezent la mai multi pacienti. intr-adevar a fost sugerat ca boala Basedow se "asociaza\" cu anumiti agenti in-fectiosi (Y enterocolitica). Infectiile proprii ale glandei tiroide (tiroidite subacute) se asociaza cu fenomene autoimune tiroidiene. Nu s-a demonstrat cert rolul agentilor infectiosi in patogenia bolii Basedow neputandu-se induce experimental boala la animale prin infectii virale.
Stresul - Boala Basedow apare mai frecnt ca manifestare clinica dupa stresuuri emotionale. Sunt date care sugereaza ca stresul induce o supresie imuna generalizata prin mecanisme nonantigenice specifice probabil secundar efectelor cortizolului la nilul celulelor imunitare urmand supresiei acute imune provocate de stres; se pare ca exista un feed-back care stimuleaza sistemul imun dupa ce supresia a incetat. Acest fenomen precipita aparitia bolii autoimune putandu-se explica astfel aparitia bolii Basedow la 3-9 luni postpartum.
Steroizii gonadali - Boala Basedow este mai frecnta la femei decat la barbati si are tendinta de a se manifesta clinic in timpul pubertatii, sarcinii si menopauzei. La barbati boala apare la o varsta inaintata si este mai frecnt acompaniata de oftalmo-patie. Preponderenta sexului feminin si faptul ca boala este foarte rara inaintea pubertatii, sugereaza ca steroizii gonadali au un rol in patogenia sa. in plus, estrogenii influenteaza sistemul imun in mod particular limfocitele B.
Patogenia orbitopatiei si dermopatiei in boala Basedow - Patogenia orbitopatiei si dermopatiei este necunoscuta. Tesutul muscular extraocular este ingrosat prin inmatricularea in matricea extracelu-lara a glucozaminoglicanilor care sunt secretati de
fibroblasti sub influenta citochinelor ca gama-interferon. Aceasta acumulare impiedica motilitatea musculara. in cursul evolutiei bolii cand inflamatia scade, distructia musculara se fibrozeaza. Fibro-blastii retroorbitali si dermici se pare ca prezinta situsuri antigenice nedeplin cunoscute. in orice caz ARN-ul mesager al receptorilor pentru TSH au fost gasiti in multi din fibroblastii descrisi.
Anatomie patologica
Tiroida - se caracterizeaza de aparitia gusii toxice difuze ceea ce denota ca glanda este uniform afectata. Consistenta variaza de la elastica la ferma. Suprafata este de obicei neteda putand fiind uneori si nodulara. Microscopic foliculii sunt mici cu hiperplazia epitelilui columnar continand co-loid. Vascularizarea este crescuta si apare o infiltrare limfocitara si plasmocitara a glandei. Cand pacientii sunt tratati cu iod tiroida involueaza diminuand atat hiperplazia cat si vascularizarea.
Ochii - la pacientii cu orbitopatie infiltrativa volumul continutului orbital este crescut datorita maririi tesutului retrobulbar si a masei musculare extra-oculare. Aceasta marire de volum se datoreaza edemului rezultat prin acumularea acidului hialuro-nic si a condroitin-sulfatilor care sunt hidrofili, supra-punandu-se si o infiltrare limfocitara. Glandele lacrimale pot fi si ele afectate. in evolutie, tesutul se fibromateaza.
Pielea - dermopatia este de obicei o manifestare tardiva. Continutul de acid hialuronic si condroitrini-sulfati la nilul dermului este crescut.
loul clinic
Boala Basedow este mai frecnta in a 3-a si a 4-a decada de viata, foarte rara inaintea varstei de 10 ani si la batranete. Ca majoritatea bolilor tiroidiene este mai frecnta la femei. Semnele clinice sunt: gusa difuza, tireotoxicoza, orbitopatie infiltrativa si ocazional dermopatie infiltrativa.
Hipertiroidismul in boala Basedow - Semnele si simptomele au un debut insidios si includ: nervozitatea, irjtabilitatea, palpitatii, fatigabilitate, intoleranta la caldura, scadere ponderala si modificari in ciclul menstrual. Un singur simpton poate fi preg-nat. in 1/3 din cazuri manifestarile oculare coincid cu tirotoxicoza. simptomatologia poate ramane usoara sau moderata, sau poate progresa spre o stare morbida cu agravarea anumitor simptome ca astenie, insomnie, apetit variabil, transpiratii excesi, asa-numita, "tireotoxicoza accelerata\". Apare dispneea efort, datorita intolerantei la caldura si a traspiratiei excesi pacientii prefera locurile racoroase, Oligomenoreea, cu perioade variabile inter-menstruale, poate progresa spre amenoree. Diareea nu este caracteristica, dar exista o accelerare a peristalticii intestinale cu scaune moi. Palpitatiile pot fi permanente sau episodice sugerand aritmie paroxistica. Pielea devine mai pigmentata poate apare urticarie mai ales la expunerea la soare -simptome semnalate frecnt la pacientii tratati cu propiltiouracil. Manifestarile oculare ale tirotoxicozei sunt insotite de un spasm si retractie a pleoapelor insotite de ochi stralucitori (ochi de peste). Re-tractia pleoapelor poate fi asimetrica, observan-du-se un usor tremor al pleoapelor. Debutul poate fi insidios in cativa ani sau brutal in cateva saptamani. Tiroida este de cele mai multe ori cu volum crescut (de 2-3 ori fata de normal).
Examene paraclinice
Nilul TSH-lui seric este scazut, iar nilul T3, T4 seric sunt crescute. De obicei concetratia de T3 este mai ridicata decat concetratia de T4. Cresterea RIC denota o crestere a ratei c/earance-ului iodului la nilul tiroidei. Valorile scazute ale RIC asociate cu tirotoxicoza semnaleaza prezenta unei tirotoxicoze factitia, tesut tiroidian ectopic, tiroidita subacuta. Prezenta anticorpilor antireceptori TSH este diagnosticul de certitudine al bolii Gras.
Diagnosticul
Pacientii care prezinta toate manifestarile specifice bolii Basedow si anume: tirotoxicoza, gusa si orbitopatie infiltrativa nu pun probleme de diagnostic. Mai dificil este cand este pregnant un anumit simptom. Vom incerca sa stabilim diagnosticul diferential separat pe cele trei manifestari majore.
Boala tiroidiana - Cel mai frecnt poate fi simulata de stari anxioase, insomnie, palpitatii. Bolile cronice obstructi pulmonare trebuie diferentiate de tirotoxicoza atunci cand retentia de CO2 poate produce eritem facial, tremor si temperatura cutanata crescuta. Feocromocitomul mimeaza tirotoxicoza datorita tahicardiei si hipermetabolismului. in diabetul zaharat scaderea in greutate cu apetit pastrat, si ocazional diareea, pot pune probleme de diagnostic. Tirotoxicoza mai trebuie diferentiata de: boli mieloproliferati, ciroza hepatica, atrofie musculara progresiva, polimiozita. O atentie particulara trebuie acordata orbitopatiei infiltrati care poate fi
produsa de neoplasme orbitale, tromboze de sinus carnos si pseudotumori orbitale.
Multitudinea posibilitatilor de asociere ale principalelor semne clinice ale bolii Basedow a dus la individualizarea urmatoarelor forme clinice:
1. Forma tipica
Apartine femeilor tinere, apare dupa un soc psiho-afectiv si reuneste cele trei semne clasice ale bolii: gusa, semne oculare si tirotoxicoza:
- gusa este de regula difuza, elastica, omogena, simetrica, nedureroasa si foarte bine vascu-larizata;
- tirotoxicoza se manifesta prin: semne cardiovasculare (tahicardie si tulburari de ritm), tulburari vasomotorii, slabire cu conservarea apetitului, poli-dipsie, termofobie, tulburari nervoase si caracteriale;
- semnele oculare pot sa apara concomitent cu manifestarile tirotoxicozei, o pot preceda sau pot sa apara dupa stabilizarea terapeutica a tirotoxicozei. Oftalmopatia basedowiana necomplicata asociaza exoftalmia cu edemul palpebral, retractia pleoapei superioare si mai rar diplopia.
Mixedemul pretibial este un semn rar; leziunea are sediul de electie la nilul crestei anterioare a tibiei si consta intr-o zona de eritem, care se ingroasa progresiv, denind violacee.
Asocierea semnelor de mai sus demonstreaza dezordinile imunitare; tirotoxicoza este variabila, gusa poate sa fie mica, iar uneori oftalmopatia basedowiana este absenta sau nesemnificativa, tabloul clinic al bolii rezumandu-se la prezenta izolata a semnelor de tirotoxicoza.
2. Formele simptomatice
- Boala Basedow cu manifestari neurologice se traduce clinic prin atingerile sistemului nervos central si neuropatii periferice; este posibila existenta unui sindrom piramidal, tradus clinic prin exagerarea reflexelor osteo-tendinoase si semnul Babinski, care dispar in momentul instalarii eutiroidiei terapeutice.. Principala manifestare extrapiramidala, relatoare pentru hipertiroidie este coreea.
- Boala Basedow cu manifestari musculare este prezenta sub forma a doua entitati: paralizia periodica tireotoxica si miastenia de acompaniament a hipertiroidiei.
- Boala Basedow cu manifestari cardiace realizeaza cardiotireoza, una dintre complicatiile cele mai redutabile ale bolii prin frecnta si gravitate.
- Boala Basedow cu ginecomastie nu este o simpla coincidenta, ci este legata de cresterea serum-binding-globulinelor precum si a concentratiei de estradiol si testosteron. Ginecomastia este bilaterala, apare mai ales la barbati sub 50 ani dupa circa trei luni de evolutie a hipertiroidiei si dispare odata cu vindecarea bolii tiroidiene.
- Boala Basedow cu pierdere ponderala afecteaza cu predilectie tinerii, care pierd paradoxal in greutate acuzand polifagie.
- Boala Basedow cu modificari hematologice se poate traduce prin existenta unei purpure trombo-citopenice idiopatice sau unei anomalii microcitare prin tulburari ale absorbtiei si metabolismului fierului. Anemiile macrocitare de tip biermerian demonstreaza posibilitatea aparitiei simultane la acelasi individ a doua boli autoimune.
- Boala Basedow cu anomalii ale metabolismului fosfo-ca/c/c-hipercalcemia bolii Basedow este clasica, dar apare cu frecnta variabila; atunci cand apare impune corectarea de urgenta a valorii cal-cemiei, aHfel poate evolua spre constituirea unei osteoze tiroidiene, tradusa clinic printr-o deminera-lizare difuza, ce aminteste osteoporoza comuna (rara); afecteaza de regula femeile la menopauza, cu hipertiroidie che si recidivanta, care prezinta deformari pseudomalacice ale membrelor superioare si inferioare (12, 13).
3. Forme etiologice
- forme asociate cu alte boli autoimune in special cu endocrinopatiile de tipul II si III: boala Basedow + insuficienta suprarenala si Boala Basedow + diabetul;
- hipertiroidii difuze de tip Basedowian neautoi-mune - tirotoxicoze familiale cu hiperplazie difuza a glandei, fara semne de disimunitate (absenta imunoglobulinei tireostimulante si a relatiei cu sistemul HLA); (13)
4. Forme biologice
- hipertiroidia cu T3 asociaza o simptomatologie clinica de hipertiroidism cu concentratii plasmatice crescute de tiroxina totala sau libera, valori normale sau crescute ale captarii I131 de catre tiroida (radioiodocaptarea nefrenabila de catre triiodtironina) si cresterea triiodtironinei plasmatice;
- hipertiroidia cu T4 poate fi data de o secretie preferentiala de T4 prin supraincarcare iodata sau prin alterarea conrsiei periferice de T4 (12, 16, 19).
5. Forme evoluti
Evolutia bolii Basedow este variabila si imprevizibila, cu remisiuni uneori spectaculoase, dar si cu posibile recaderi, in special dupa folosirea anti-tiroidienelor de sinteza.In forma obisnuita, in stadiul de eutiroidie, re-misiunea este aproape completa, desi semnele generate de procesul disimunitar sunt putin influentate de tratament (exoftalmia se mentine indiferent de tratament). Hipertrofia tiroidiana persista dupa administrare de I131 sau dupa terapia antitiroidiana, sau poate chiar suferi cresteri tranzitorii in acest ultim caz, insa acest aspect este sanctionat benefic de interntia chirurgicala.
Remisiunea spontana se intalneste in 10-20% din cazuri; este vorba de forme fruste, care necesita un tratament provizoriu cu beta-blocante.
Exista forme acute si subacute:
- tirotoxicoza, care de la inceput are o evolutie sera;
- forma subacuta maligna, care asociaza o slabire masiva cu diaree profuza, tulburari cardio-vas-culare, febra si agitatie psiho-motorie. Aceasta forma exceptionala trebuie diferentiata de criza tireoto-xica, imputabila erorilor terapeutice, in special unei pregatiri preoperatorii inadecvate.
Gusa multinodulara toxica (G.M.N.T)
Gusa multinodulara toxica este o gusa hetero-gena, care prezinta atat zone autonomizate hiper-functionale, responsabile de aparitia tirotoxicozei, cat si zone nonfunctionale. Tirotoxicoza indusa de GMNT, ca si cea a adenomului toxic este diferita de tirotoxicoza indusa prin stimulare autoimuna, care caracterizeaza boala Basedow.
Etiopatogenie
Autonomia functionala a tesutului tiroidian poate surni in cursul evolutiei oricarei gusi, atat endemica, cat si sporadica. Heterogenitatea celulelor tiroidiene se manifesta atat in ceea ce priste activitatea functionala, cat si puterea lor de raspuns. O stimulare cronica de mica intensitate, dar de lunga durata favorizeaza dezvoltarea celulelor celor mai apte sa raspunda sau sa functioneze autonom, in regiunile cu carenta in iod TSH-ul este factorul stimulant esential, dar mai pot fi implicati: imuno-globulina, care stimuleaza cresterea, precum si diferiti factori paracrini sau autocrini. Heterogenitatea populatiei celulare explica existenta concomitenta a nodulilor hiperfunctionali, raspunzatori de aparitia tirotoxicozei, cu cei nefunctionali la nilul aceleiasi gusi. Fenomenul de dobandire a autonomiei functionale este un proces lent si progresiv, de lunga durata, desfasurat uneori pe perioade de timp care depasesc 10 ani; o supraincarcare iodata poate determina insa o aparitie mai rapida a autonomiei functionale atat in gusile endemice, cat si in cele sporadice.
Din punct de dere epidemiologie, GMNT reprezinta cauza cea mai frecnta a tirotoxicozei dupa boala Basedow. Prezinta variatii geografice, fiind intalnita atat in zonele endemice cat si in cele neendemice.
Este mai frecnta la femeile in varsta (90-95%), cu incidenta maxima intre 60-70 ani; la copil a fost intalnita exceptional. Are caracter familial in jumatate din cazuri.
loul clinic
Gusa, semnul clinic principal, este de regula heterogena, multinodulara, cu noduli de volum si consistenta variabila; consistenta nodulilor fiind uneori dura, datorita calcifierilor secundare; nu prezinta zone de hipervascularizatie, nu este insotita de adenopatie si comprimarea gusii este nedure-roasa. Uneori gusa este singurul semn clinic si in pofida unui volum considerabil, bolnavii nu prezinta alta simptomatologie. Pot fi intalnite uneori gusi voluminoase, care scapa unui examen clinic sumar, atunci cand survin la femei cu gatul scurt si cifoza cervico-dorsala; palparea sistematica efectuata in timpul miscarilor de deglutitie permite evidentierea gusii si examinarea partii superioare a acesteia. Unele GMNT sunt exclusiv endotoracice si in aceste cazuri pot exista tulburari respiratorii.
Semnele tireotoxicozei (comune oricarei etio-logii), prezinta unele particularitati semiologice in GMNT:
- semnele de hipercatabolism (pierderea ponderala) sunt cele mai frecnte;
- semnele cardio-vasculare (palpitatii, tahicardie, dispnee de efort) sunt deseori mascate de tratamentul beta-blocant;
- semnele neuro-psihice (nervozitate, tremura-turi) apar mai ales in formele cu evolutie indelungata;
- semnele musculare: scaderea fortei musculare; mai ales proximal, starea de oboseala generala, dificultatile de deglutitie si modificarile vocii traduc atingerea tireotoxica a musculaturii faringo-laringiene;
- semnele digesti: scaune accelerate (diaree) sau disparitia unei constipatii chi;
- semnele oculare nu sunt intalnite niciodata. loul clinic al tirotoxicozei se instaleaza lent
si progresiv, simptomele cele mai frecnt intalnite fiind: scaderea ponderala, oboseala, nervozitatea, palpitatiile, termofobia si tremuraturile.
Examene paraclinice
Dozarile hormonale permit afirmarea diagnosticului de tirotoxicoza (T3 si T4 crescuti si TSH-ul scazut);
Testele imunologice releva absenta anticorpilor antitiroidieni;
Explorarile morfologice precizeaza caracterul gusilor:
- scintigrafia cu Te\" sau I123 sau I121 releva caracterul heterogen al captarii tiroidiene;
- ecografia permite examenul tridimensional al gusii; confirma heterogenitatea si diferitele remanieri glandulare (noduli, zone chistice, calcifieri) si faciliteaza aprecierea globala a volumului gusii;
- radiografia simpla cervico-toracica releva prezenta unor gusi partial sau total intratoracice, deviatii si/sau stenoze traheale, precum si prezenta unor entuale calcifieri;
- tomodensitometria si rezonanta magnetica nucleara sunt utile mai ales pentru precizarea situatiei, volumului si rapoartelor anatomice ale gusii;au avantajul ca permit efectuarea unor sectiuni sagi-tale si nu necesita injectarea de substante radioacti (3,12, 13).
