Majoritatea adenocarcinoamelor au localizare distala si au origine fie gastrica (invazie secundara unui cancer al cardiei) fie esofagiana (epiteliul co-lumnar al esofagului Barrett). Cele doua varietati sunt generate prin mecanisme carcinogenetice distincte si se distribuie epidemiologie diferentiat: primele sunt varietatea uzuala, mai ales in lumea estica, pe cand celelalte sunt din ce in ce mai frecvent intalnite in lumea vestica. Diferentierea celor doua tipuri de adenocarcinoame esofagiene este dificila, mai ales in cazuri avansate; criterii clinico-patologice pentru diagnosticul carcinomului pe esofag Barrett sunt urmatoarele: asocierea cu esofag Berrett; peste 75% din
tumora situata pe esofag; invazie periesofagiana directa; invazie gastrica minima; simptomatologie de obstructie esofagiana (disfagie) (55).
Esofagul Barrett (EB) reprezinta complicatia finala a bolii de reflux si semnificatia lui patologica este indisolubil legata de posibilitatea grefarii neoplasmului esofagian; apar tot mai multe argumente in favoarea aparitiei adenocarcinomului cardial in acelasi context patogenic (55, 56). in lumea vestica se inregistreaza o cresterea spectaculara a incidentei adenocarcinoamelor si momentul transformarii neoplazice poate fi surprins prin supraveghere endo-bioptica a evolutiei naturale a EB. Progresia fenomenelor la nivelul mucoasei de la EB la carcinom, sub aceeasi cauzalitate, justifica o tratare comuna a celor doua subiecte; vor fi amintite numai aspectele diferite fata de carcinomul epidermoid.
Histogeneza
La adulti, rtual orice epiteliu columnar situat proximal de sfincterul inferior este metaplazic; prin
consens, EB se defineste prin ascensiunea epiteliului columnar pe cel putin 3 cm proximal de jonctiune (57) (. 9). Epiteliul columnar al EB este format din trei tipuri de pattern-ur\\ celulare, in ordine ascendenta: fundic, jonctional si de tip specializat (asemanator metaplaziei intestinale incomplete). Elementul histologic definitoriu este epiteliul specializat (58), cel susceptibil sa sufere transformare displazica si neoplazica. La cei cu EB scurt (sub 3 cm de jonctiune) epiteliul columnar poate evolua cu/fara metaplazie intestinala; si la acestia exista risc neoplazic, chiar daca metaplazia se intinde numai pe 1-2 cm proximal de jonctiune (59, 60). Definitia histologica actuala este legata de prezenta metaplaziei intestinale, indiferent de intinderea sa fata de jonctiune. Motivul aparitiei celulelor caliciforme ale metaplaziei intestinale ramane obscur; originea ar putea fi o celula distincta din stratul bazai al jonctiunii, cu caractere morfologice de hibrid, intre epiteliul scuamos si cel columnar.
Displazia este un precursor al malignitatii, ea poate apare multifocal, oriunde pe suprafata epiteliului specializat. Progresia fenomenului este urmatoarea: displazie completa (low-grade)r incompleta (high-grade), carcinom in situ, carcinom invaziv. Displazia severa (high-grade) se poate invecina sau poate acoperi o zona de carcinom; ea este practic echivalenta cu carcinomul in situ si 40-50% dintre piesele de rezectie esofagiana ale bolnalor cu displazie severa prezinta focare de carcinom invaziv (61). inaltimea epiteliului columnar conteaza mai putin decat cea a metaplaziei intestinale; zona cu cel mai mare risc este cea proximala, de confruntare a metaplaziei intestinale cu epiteliul scuamocelular. Riscul exista si la cei cu EB scurt (60, 62) si 42% dintre adenocarcinoamele cardiale se pot asocia cu EB (56).In carcinogeneza sunt implicati factori genetici. Modificarile moleculare includ: aneuploidie, insilitate microsatelita, mutatii sau deletii ale genelor supresoare APC si p53. Alterarile celulare sunt identice pentru displazia severa si carcinom, sugerand determinismul evolutiv si originea clonala comuna (55). Impulsul neoplazic poate fi insa controlat de factorii epigenetici, care determina transformarea metaplaziei catre displazie; este in studiu rolul componentei bilio-pancreatice din refluxatul gastric.
Epidemiologie
Prevalenta clinica este de 20 de ori mai mica decat cea constatata necroptic (63). Majoritatea EB evolueaza asimptomatic, datorita sensibilitatii reduse a mucoasei la refluxul acid sau unei compozitii diferite a acestuia fata de bolnai cu esofagita eroziva simpla. EB poate apare la 20% dintre bolnai cu boala de reflux (64), cu complicatii evolutive semnificative: 60% stenoza, 40% ulcer, 10-l2% malignizare.In ultimii 25 de ani, cresterea incidentei adeno-carcinoamelor a cunoscut un ritm alert in America de Nord (2) si nord-vestul Europei (3). in SUA au avut o evolutie mai rapida decat a oricarui cancer la barbatii albi (2), ajungand in 1987 la 34% dintre toate cancerele esofagiene. in districtul Los An-geles incidenta a depasit-o pe cea a cancerului scuamos inca din 1992, in timp ce la celelalte grupe rasiale si la femei cancerul scuamos este inca majoritar (65). Riscul este de 3 ori mai mare la albi fata de negri si de 7 ori mai ridicat la barbati fata de femei; este maxim la 55 de ani, la marii fumatori, fiind apreciat la 1% pe an. La bolnai cu EB riscul este de 30-40 ori mai ridicat decat in populatie, asemanator celui pentru cancer pulmonar la barbatii albi, mari fumatori, peste 64 de ani.
Etiopatogenie
Epiteliul Barrett reprezinta o modalitate particulara a ndecarii leziunii de esofagita eroziva, cu cauzalitate necunoscuta. Epiteliul columnar este un indicator pentru boala de reflux, el ascensioneaza fata de jonctiune pe masura ce boala de reflux dene mai severa. Metaplazia intestinala se datoreaza refluxatului (66), debuteaza la nivelul zonei
de tranzitie si se extinde proximal. Cardita este primul marker histologic al bolii de reflux (67); metaplazia intestinala a jonctiunii apare la cei cu sfincter esofagian inferior deficitar inaintea edentei endo-scopice a EB (65). Conservarea competentei sfinc-teriene limiteaza aparitia metaplaziei intestinale la nivelul jonctiunii sau a cardiei, cu posibilitatea dezvoltarii adenocarcinomului pe EB scurt (56) sau la nivel cardial (67), explicand incidenta de 7 ori mai ridicata a adenocarcinoamelor cardiale ativ cu cele esofagiene (2), desi patogenia poate fi identica (65). Vindecarea eroziunii mucoase a jonctiunii se soldeaza cu fibroza parietala, ce atrage deficitul constant al sfincterului esofagian inferior si, ulterior, pe cel al peristalticii corpului esofagian. Secventa completa este urmatoarea: boala de reflux, metaplazie cardiala a epiteliului scuamos, cardita prin reflux, metaplazie intestinala (cardiala, apoi si esofagiana distala), displazie (incompleta, completa), carcinom in situ apoi invaziv.
Din punctul de vedere al patogeniei bolii de reflux, bolnai cu EB se diferentiaza de cei cu esofagita eroziva simpla prin intensitatea fenomenului de reflux si contaminarea biliopancreatica a refluxatului. Ei se situeaza la capatul cel mai de sus al spectrului bolii: incompetenta sfincteriana severa, deficit profund al motricitatii esofagiene, reflux cu caracter difuz (duodeno-gastro-esofagian) (68). Exista o expunere neobisnuit de ridicata a mucoasei esofagiene la reflux biliar (69), ce poate fi obiectivata prin diverse mijloace tehnice. Refluxul duodeno-gastric epuizeaza in timp capacitatea secretorie acida prin aparitia gastritei atrofice reactive (70) reprezentand, ca si la nivelul stomacului, un stimul carcinogenic. Cancerizarea se coreleaza cu prezenta componentei bilio-pancreatice in refluxat; metaplazia intestinala apare numai sub actiunea unui refluxat gastric anacid contaminat cu suc duodeno-pancreatic. Expresia ridicata a receptorilor pentru EGF la bolna cu EB si displazie, in prezenta refluxului alcalin, confirma potentialul
malign al mucoasei 70). Refluxul peptic si cel bilio-pan-creatic prezinta un efect sinergie asupra dezvoltarii si degenerarii EB (70, 71).
DiagnosticIn ciuda programelor de screening, doar 20% din cancerele dezvoltate pe EB sunt diagnosticate precoce. Majoritatea se depisteaza in stadiu disfa-gic, cu invazie locoregionala si ganglionara, fara ca prezenta EB sa fi fost recunoscuta.
Simptomatologia EB este cea a bolii de baza. Pirozisul, legat de refluxul peptic (68), dispare pe parcursul evolutiei clinice (72) si poate fi nesemnificativ, datorita sensibilitatii reduse a mucoasei la prezenta refluxatului sau compozitiei diferite a acestuia. Refluxul bilio-pancreatic ofera bolnalor o falsa securitate prin lipsa durerii, determinand lipsa necesitatii tratamentului simptomatic. Unii bolna pot fi asimptomatici pana la momentul instalarii complicatiilor (stenoza sau ulcer). Disfagia poate fi primul semn de boala, prin deficitul motilitatii eso-fagiene (cu aspiratie cronica a refluxatului si complicatii pulmonare) sau stenoza prin reflux, ce poate insa ascunde un carcinom.
Radiologia nu este suficient de sensibila pentru diagnosticul EB inaintea aparitiei complicatiilor. Mucoasa EB poate avea un aspect reticular, asemanator celei gastrice; caracterele radiologice ale stenozei distale sunt importante (72). De obicei, carcinomul precoce ramane nedepistat. Epiteliul co-lumnar poate fi depistat scintigrafic (Berquist, 1975) sau prin masurarea diferentei de potential (Orlando, 1982); sunt metode lipsite de specificitate, care nu pot concura endoscopia.
Diagnosticul EB si al leziunilor sale evolutive este eminamente endobioptic (73). Epiteliul colum-nar se depisteaza endoscopic prin ascensiunea sa fata de jonctiune (58), reperata prin stalpii diafrag-matici (Reid, 1991) si prin faldurile mucoasei gastrice. Limita intre epiteliul scuamos si cel columnar poate fi regulata, sub forma unor prelungiri digi-tiforme sau unor extensii in limbi de flacari si rareori insular (.1O). Uneori exista dificultati reale in silirea jonctiunii scuamo-columnare reale, datorita prezentei unei hernii gastrice axiale. Randamentul diagnostic poate fi sporit prin utilizarea coloratiilor intratale: solutia Lugol sau albastrul de toluidina. Este neobisnuit sa se constate EB in lipsa contextului inflamator al esofagitei. El apare cu un aspect plat sau catifelat, fin granular ori liform, iar mucoasa are un aspect asemanator unei gastrite atrofice, lasand sa se vada vasele prin transparenta. Carcinomul apare ca
ulcer liniar de mici dimensiuni, masa vegetanta sau leziune in-filtrativ stenozanta.
Constatarea aspectului endoscopic obliga la recoltarea de biopsii multiple, etajate, pentru confirmare bioptica, excluderea displaziei si a malignitatii. Diagnosticul histologic al displaziei intampina numeroase dificultati, legate de recoltare, excluderea modificarilor reactive si diferentierea displaziei severe de carcinom. Displazia poate ocupa o suprafata semnificativa a mucoasei sau, din contra, poate fi limitata; din acest motiv sunt necesare recoltari multiple. Uneori este dificil de diferentiat de modificarile reactive datorate inflamatiei sau ulceratiei (hiperplazia regenerativa), ipostaza in care diagnosticul histologic este de displazie indefinita; aceste modificari sunt de obicei reversibile dupa tratament medicamentos intensiv si dispar in biopsiile ulterioare. Atipiile epiteliale ale displaziei se prezinta practic ca un spectru continuu, cu gradare progresiva a intensitatii lezionale in urmatoarea ordine: displazie negativa, indefinita, pozitiva (low sau high grade). Experienta examinatorului este capitala; dificultati de interpretare se intalnesc la frontiere: intre displazia indefinita (low grade) si, mai important, intre low/high grade. Displazia severa cu distorsiuni arhitecturale marcate nu poate fi diferentiata de carcinom. Infiltrarea membranei ba-zale a epiteliului glandular si laminei propria cu celulele neoplazice pune diagnosticul de carcinom intramucos, dar pe piesa endobioptica nu se poate spune daca invazia este limitata la mucosa sau este mai profunda (carcinom invaziv).
Diagnosticarea malignitatii obliga la extinderea explorarilor pentru aprecierea stadiului evolutiv.
Supravegherea evolutiei. Monitorizarea evolutiei EB este justificata in tarile cu incidenta sporita a adenocarcinomului esofagian din mai multe ratiuni: potentialul w transformarii neoplazice a epiteliului Barrett, incidenta ridicata a conditiei patologice pre-dispozante (boala de reflux), mortalitatea ridicata asociata tratamentului chirurgical al cancerului esofagian si posibilitatea ndecarii lui in stadiile precoce. Supravegherea se justifica economic numai la cei care sunt candidati chirurgicali potentiali, supusi riscului (barbati albi fumatori).
Cea mai eficienta metoda de supraveghere este endobiopsia. Rolul endoscopiei este triplu: diagnostic, silirea cartografiei regionale si supraveghere precisa. Monitorizarea evolutiei endobioptice permite diagnosticul displaziei si al carcinomului in stadiul intramucos, modificand radical prognosticul (74). Intervalul mediu al progresiei displaziei de la low- la high-grade este 29 de luni, iar de la high-grade la carcinom este de 10-l4 luni (75). Screening-u\\ endoscopic este ineficient economic; datorita extensiei aleatorii a metaplaziei, el necesita recoltari multiple, periodice, de la limita proximala a EB pana la jonctiunea reala, ceea ce sporeste considerabil efortul diagnostic. Cea mai buna metoda este recoltarea probelor cu pensa de
biopsie in patru cadrane, pe distante de maximum 2 cm pe toata lungimea EB, orientate si marcate inainte de fixare (60). Zona de risc este cea proximala (76). La bolnai cu EB scurt, expusi si ei riscului neo-plazic (62), se recomanda recoltare la fiecare cm; jonctiunea trebuie biopsiata de rutina prin retro-flexie (56). Bazandu-se pe studii prospective efectuate in centre de referinta, la al Vl-lea Congres Mondial al International Society for Diseases of the Esophagus s-a recomandat un protocol pentru bolnai cu risc, candidati chirurgicali, prezentand EB (indiferent de lungimea epiteliului specializat) si displazie high-grade (77). Decizia se ia in functie de descrierea histologica a displaziei: absenta -dupa 2 biopsii negative, endobiopsie la fiecare 3 ani; low grade - primele 2 biopsii la 6 luni, apoi anual; high-grade - dupa confirmarea unui expert (second opinion), rezectie esofagiana, ca si pentru un carcinom (61).
Punand in balanta incidenta scazuta a carcinomului cu incidenta ridicata a EB, costul screening-u\\ endobioptic si faptul ca multi bolna nu sunt candidati chirurgicali, s-au propus si alte metode in afara endoscopiei simple cu examen histologic: cito-logia exfoliativa cu recoltare citologica prin periaj; depistarea carcinomului submucos in ariile de displazie prin ecografie endoscopica. Histochimia sulfo-mucinelor mucoasei, cercetarea enzimelor mucoase (ornitin decarboxilaza) si studiul anomaliilor ciclului celular prin citometrie in flux sunt inca metode destinate cercetarii. Markerii celulari au valoare predic-tiva, prin depistarea mutatiilor genei p53 la bolnai cu risc ridicat sau prin depistarea modificarilor feno-tipice precursoare ale carcinomului in epiteliu. Analiza continutului in ADN al epiteliului columnar prin citometrie in flux arata ca aneuploidia si/sau cresterea fractiunilor (32-tetraploide sunt cei mai importanti factori predicti ai progresiei displaziei high-grade catre carcinom (75).
