a. Determinarea sexului cromozomial
Sexul cromozomial este determinat in momentul fecundatiei. Spermatozoidul fertilizant poate contine cromozomul X, rezultand un zigot 46 XX (genotip feminin), sau poate contine cromozomul Y rezultand un zigot 46 XY (genotip masculin). La nivelul multor celule periferice recoltate de la mamifere femele, Barr si Bertam au descoperit prezenta unor mase de cromatina densa situate la periferia nucleului. La indivizii cu un singur cromozom X corpus-culii Barr nu apar, spre deosebire de cei cu 2 sau mai multi cromozomi X, la care numarul corpuscu-lilor Barr prezenti este cu unul mai putin decat numarul total de cromozomi X (3).
b. Gena factorului determinant al testiculului (TDF - "Testis Determining Factor\")
Aceasta gena este un fragment de ADN. Lo-cusul acestei gene a fost identificat in portiunea distala a bratului scurt al cromozomului Y. Acest segment de ADN a fost donat sub forma unui fragment care contine gena TDF. Aceasta gena a fost ulterior denumita gena SRY (Sex-determining Re-gion of the Y Chromosome) (5). Gena TDF reprezinta o componenta a complexului minor de histo-compatibilitate, actionand la nivelul gonadelor asupra celulelor mezenchimale somatice.
Gena SRY se pare ca reprezinta mecanismul trigger al diferentierii testiculare. Este direct sau indirect implicata in etapele majore ale diferentierii testiculare. Proteinele codificate de gena SRY indeplinesc functia de "legare\" a ADN-ului, fiind numite HMG ("High Mobility Group Proteins\").
c. Diferentierea testiculului si a orului
Gonada este indiferenta pana la circa 45 zile de gestatie, cand prezenta fr/gger-ului TDF determina diferentierea spre masculin caracterizata prin trei evenimente consecutive. Initial precursorii celulari si celulele Sertoli se agrega in cordoane testiculare. Apoi celulele Leydig incep sa se diferentieze si sa formeze timentul extracordonal pentru ca in final testiculul sa capete forma specifica.
Diferentierea orului fetal nu se face decat la cate saptamani dupa timpul necesar aparitiei testiculului, in jurul a 80 de zile de gestatie (1). Trei evenimente sunt caracteristice stadiului precoce de dezvoltare a orului. Primul eveniment consta in initierea profazei meiozei. Mult mai tarziu ovocitul este inconjurat de precursori celulari formand foli-culul. in final se diferentiaza celulele producatoare de steroizi din timentul extrafolicular.
d. Determinarea sexului fenotipic
Dezvoltarea sexului fenotipic depinde de prezenta sau absenta secretiei testiculare. Cand este prezenta secretia testiculara este indus fenotipul masculin, in timp ce diferentierea feminina nu este dependenta de prezenta orului (2). Jast a silit ca in dezvoltarea testiculului sunt implicati andro-genii si substanta inhibitoare miileriana (5).
Hormonul antimulerian (AMH)
Este un hormon de natura proteica care determina regresia duetelor mulleriene. Este secretat de testiculul fetal la putin timp dupa diferentierea tubilor spermatici si reprezinta primul hormon sintetizat de testicul. Efectele hormonale ale AMH sunt bine cunoscute. La sexul feminin care nu are o expresie normala a activitatii AMH se asteapta degenerarea
trompelor si a uterului (4). La masculi AMH-ul determina inhibarea aproape completa a canalelor Muller.
Secretia de androgen
Testosteronul apare la scurt timp dupa diferentierea tubilor spermatogenici si concomitent cu diferentierea histologica a celulelor Leydig.
Raspunsul sinusului urogenital si a organelor genitale externe la androgeni necesita conversia testosteronului in dihidrotestosteron (DHT). Testosteronul patrunde in celule prin difuziune pasi iar in citoplasma este convertit in DHT sub actiunea unei enzime: 5-a-reductaza.
Receptorul androgenic
Face parte din familia receptorilor tiroid / steroid. Este alcatuit din 4 segmente, din care cel de legare a ADN-ului reprezinta partea care interactioneaza cu gena reglatoare. Gena receptorului androgenic este localizata pe cromozomul X. Importanta aces-
tor receptori consta in recunoasterea specificitatii si frecventei crescute a mutatiilor la pacientii cu diferentiere
sexuala aberanta.
e. Dezvoltarea duetelor genitale
Duetele Wolff dreneaza mezonefrosul renal care se dezvolta in cursul celei de-a patra saptamani de gestatie si se deschid in sinusul urogenital.
Duetele Muller, aparute la 6 saptamani de gestatie ca o inginatie a epiteliului celomic lateral de mezonefros, formeaza trompa uterina (2).
La sexul masculin toate duetele paramezonefro-sului se resorb, cu exceptia portiunii craniale numita apendix testis si a extremitatii inferioare care contribuie la formarea utriculei prostatice (1). Sub influenta testosteronului duetele mezonefrosului se diferentiaza in epididim, se deferente, duete eja-culatoare si cule seminale. in absenta influentei acestui hormon duetele mezonefrosului involueaza, iar dezvoltarea paramezonefrosului duce la formarea trompelor uterine, uterului, colului, si a portiunii superioare a ginului.
f. Dezvoltarea sinusului uro-genital si a organelor genitale externe
Diferentierea spre sexul masculin sau feminin se realizeaza dupa primele 60 de zile de gestatie. Portiunea sinusului uro-genital primitiv situata cra-nial de duetele mezonefrosului este denumita canal couretral, iar cea situata caudal de aceste duete reprezinta sinusul uro-genital definitiv.
La barbat, sub influenta dehidrotestosteronului (DHT), portiunea peniana a sinusului uro-genital se transforma in
uretra peniana si bulbara (3).In prezenta DHT uretra primiti pelvina formeaza colul cii
urinare si uretra prostatica (pana la utricula). Partea glandulara a
prostatei se dezvolta din mugurii endodermali ai uretrei pelvine. Dincolo de utricula prostatica, portiunea pelvina a sinusului urogenital formeaza restul uretrei prostatice si uretra membranoasa.
Deschiderea sinusului uro-genital migreaza dinspre proximal spre distal, de-a lungul fetei ventrale a penisului. Proeminentele genitale se contopesc pentru a forma scrotul. Sub influenta DHT tuberculul genital se alungeste si formeaza penisul. Ectodermul participa la formarea meatului uretral.
Vaginul isi incepe dezvoltarea cu formarea unei mase solide de celule (placa uro-genitala) intre mugurii caudali ai duetelor paramezonefrosului si peretele posterior al sinusului uro-genital. Celulele placii ginale prolifereaza pana la circa 80 de zile de gestatie. Dupa 20 de saptamani de gestatie canalizarea ginului este completa (1). Crestele uretrale raman separate formand labia mica, iar tuberculii genitali mari formeaza labia mare.
