Alaturi de deficitul de folat si cobalamina, cea mai frecnta cauza de
anemie megaloblastica este ingestia de medicamente. Drogurile care produc anemie megaloblastica interfereaza cu sinteza ADN, fie direct, fie prin antagonizarea actiunii folatului. Acestea pot fi clasificate dupa cum urmeaza:
1. Inhibitori directi ai sintezei ADN. Ele includ analogi purinici (6-tioguanina, azatioprina, 6-mercaptopurina), analogi pirimidinici (5-fluorouracil, citozin arabinozida) si alte
droguri care interfereaza cu sinteza ADN prin dirse mecanisme (hidroxiuree, procarbazina). Agentul
antiviral zidovudina (AZT), utilizat pentru tratamentul infectiei cu virusul imonodeficientei umane (HIV), produce frecnt o anemie megaloblastica sera.
2. Antagonisti ai folatului. Cel mai toxic este metotrexatul, un inhibitor puternic al dihidrofolat reductazei, care este folosit in tratamentul unor neoplazii. Mai putin toxici, dar totusi capabili de a induce o anemie megaloblastica, sunt cativa inhibitori slabi ai dihidrofolat reductazei utilizati pentru tratamentul unor afectiuni benigne. Acestia includ pentamidin, trimetoprim, triamteren si pirimetamina. Modificarile megaloblastice din
intoxicatia cu metotrexat
par sa rezulte prin cresterea dUMP, datorita unei metilari deficitare catre dTMP. Excesul de dUMP este partial fosforilat pana la deoxiuridin trifosfat (dUTP), care se acumuleaza in celula si este incorporat in ADN-ui nou sintetizat. Ca rezultat apar lanturi anormale de ADN, in care T este partial inlocuita de U. ADN-ul bogat in U este, de asemenea, prezent in deficitul de folat si cobalamina sugerand o anomalie similara in sinteza ADN in
anemiile megaloblastice nutritionale.
3. Protoxidul de azot. Inhalarea acestuia determina distrugerea cobalaminei endogene. In mod obisnuit, utilizarea acestui anestezic nu distruge destula cobalamina pentru a produce manifestari clinice. Expunerea repetata sau prelungita, totusi, poate duce la o anemie megaloblastica. Anemia megaloblastica letala a fost raportata la pacientii cu tetanos care au primit protoxid de azot continuu, timp de mai multe saptamani.
4. Altele. Anumite medicamente antagonizeaza folatul prin mecanisme care sunt putin cunoscute, dar se crede ca implica un efect asupra absorbtiei vitaminei la nilul intestinului. In aceasta categorie intra anticonvulsivantele fenitoina (Dilantin), primidona (Mysoline) si fenobarbitalul (Luminai). Anemia megaloblastica indusa de aceste medicamente este usoara.
ALTELE
Ereditare Anemia megaloblastica poate fi intalnita in cateva afectiuni ereditare. Este o caracteristica obisnuita a aciduriei orotice, un deficit al decarboxilazei si fosforilazei acidului orotic, care duce la un defect al meolismului pirimidinelor si se caracterizeaza prin intarzierea cresterii si dezvoltarii, ca si prin excretia unor mari cantitati de acid orotic. Anemia megaloblastica a fost semnalata intr-un singur caz de sindrom Lesch-Nyhan, o afectiune ce rezulta dintr-un deficit al hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei, ale carei manifestari clinice includ guta, retardarea mentala si automutilarea. A fost, de asemenea, descrisa in aciduria metilmalonica, datorata unui defect combinat al biosintezei metil- si adenozilcobalaminei, desi nu se observa in aciduria metilmalonica datorata unui deficit de metilmalonil CoA mutaza. Malabsorbtia congenitala a folatului determina o anemie megaloblastica, insotita de ataxie si retard mental. S-a semnalat ca
anemia megaloblastica insoteste deficitul congenital al altor doua enzime ce meolizeaza folatul: dihidrofolat reductaza si N5-metiltetrahidrofolat: homocistein-metiltrans-feraza. Aceste anomalii sunt mai putin documentate decat este malabsorbtia congenitala de folat. Anemia megaloblastica tiamin-responsiva, insotita de surditate neurosenzoriala si
diabet zaharat a fost, de asemenea, raportata la mai multi copii. Modificarile megaloblastice, precum multinuclearitatea precursorilor eritrocitari, se intilnesc in maduva unor pacienti cu
anemii congenitale diseritropoietice, un grup de afectiuni ereditare caracterizate printr-o anemie usoara sau moderata, ce apare la orice varsta si are o evolutie benigna.
Deficitul de transcobalamina II, ca si anomaliile congenitale ale absorbtiei cobalaminei descrise anterior, produc un deficit pronuntat de cobalamina in prima copilarie, cu toate manifestarile de insotire. Anemia megaloblastica nu se intalneste in deficitul ereditar de transcobalamina I.
Anemia megaloblastica refractara Aceasta este o forma de mielodisplazie in care uneori poate fi observata o eritropoieza megaloblastica. Modificarile megaloblastice sunt limitate la seria eritrocitara; nu se intalnesc precursori granulocitari de mari dimensiuni si metamielocite gigante ( mai jos). Ca si alte forme de mielodisplazie, anemia megaloblastica refractara se asociaza cu o incidenta crescuta a leucemiei acute.
Modificarile megaloblastice sunt intalnite in mieloza eritre-mica si in eritroleucemia acuta (di Guglielmo), in care precursorii eritrocitari sunt in primul rand implicati. in acestea, maduva este caracterizata printr-o maturatie eritrocitara bizara, cu multinuclearitate si un lou de mitoze multipolare la nilul precursorilor eritrocitari. Mieloza eritremica este discutata mai departe in modulul 112.
