Definitii Tulburarile de tip siclemie includ toate situatiile in care s-a mostenit o gena pentru siclemie, dar termenul siclemie se refera la situatiile in care rezultatul mostenirii genei este o stare de boala, cum este cazul hemoglobinopatiei SC si al talasemiei cu
hemoglobina beta-S. Termenul
anemie falciforma (siclemie) este rezervat starii de homozigot pentru hemoglobina S.
Fiziopatologie Hemoglobina S este caracterizata prin substituirea valinei cu acidul glutamic ca al saselea aminoacid din lantul beta-globinic, determinata de substituirea timinei cu adenina ( elul 107-2). Solubilitatea scazuta a formei deoxi a acestei hemoglobine are drept efect formarea unei retele gelatinoase de polimeri de fibrina, denumiti tactoizi, care rigidizeaza si deformeaza celula si dau
nastere unor eritrocite rigide, deformate, care traverseaza vasele sanguine mici cu mare dificultate sau deloc. Dupa episoade repetate de siclizare si desiclizare, se pot forma celule falcipare (in forma de secera), care raman in aceasta stare in mod ireversibil. indepartarea celulelor anormale din circulatie intr-un ritm care depaseste capacitatea maduvei osoase de a le inlocui are drept rezultat instalarea unei
anemii hemolitice. Obstruarea vaselor sanguine mici de catre celulele falciforme este urmata de infarcte repetate, care afecteaza progresiv toate organele si sistemele, in special plamanii, splina, rinichii si creierul. Obstructia vaselor sanguine mici de catre hematiile falciforme nu se datoreaza exclusiv formei modificate a acestora si rigiditatii lor, ci si unor modificari de membrana care pot sa joace un rol important. Eritrocitele falciforme adera la endoteliul vascular.
Siclizarea globulelor rosii care contin hemoglobina S depinde nu numai de gradul de oxigenare al hemoglobinei din celula, ci si de concentratia hemoglobinei S din hematie, de pH si de temperatura. Mai mult, formarea de tubi caracteristici, care se produce atunci cand se agrega moleculele de hemoglobina S, nu are loc instantaneu, timpul care se scurge din momentul indeplinirii conditiilor care favorizeaza siclizarea avand si el importanta. Unele hemoglobine interfereaza in mai mare masura procesul de siclizare decat altele. Astfel, hemoglobina fetala interfereaza siclizarea mai mult decat hemoglobina A. Hemoglobina C interactioneaza atat de eficient cu hemoglobina S, incat boala hemoglobinei SC (hemoglobinopatia SC) este foarte asemanatoare din punct de vedere clinic, uneori chiar identica, cu siclemia homozigota (boala siclemica).
Manifestari clinice Bolnai cu siclemie prezinta semnele si simptomele anemiei cronice, cu paloare a mucoaselor, fatigabilitate si reducerea capacitatii de efort. Deoarece majoritatea pacientilor cu siclemie sunt de origine africana, paloarea poate fi evaluata mai usor prin examinarea mucoaselor decat a pielii, pielea putand sa aiba o nuanta cenusie. Din cauza hemolizei cronice, se observa in mod obisnuit si icterul, pacientii avand tendinta de a produce calculi biliari.In afara acestor manifestari generale de anemie, pacientii prezinta si simptoame si semne legate de anomaliile reologice ale hematiilor. Acestea includ:
ulceratii ale gambelor, priapism, episoade repetate de infarct pulmonar si "sindromul toracic acut\", caracterizat de febra, dureri toracice si infiltrate pulmonare. Leziunile vaselor pulmonare pot sa determine
hipertensiune pulmonara,
insuficienta cardiaca si deces. Obstructia vaselor retiniene poate avea ca rezultat hemoragii, cicatrice, dezlipire de
retina si pierderea vederii. Necroza papilelor
renale si hematuria apar in siclemie, si sunt printre putinele manifestari clinice ale siclemiei minore. Mediul hipertonic din medulara renala atrage apa din globulele rosii si favorizeaza siclizarea. Desi
splina poate fi marita la copin mici cu siclemie, episoadele repetate de infarctizare splenica fac ca aceasta sa se reduca la un rest calcificat, fenomen care a fost denumit "autosplenec-tomie\". Ca urmare a starii de asplenie functionala, ca si din alte motive prea putin intelese, pacientii cu siclemie au o susceptibilitate crescuta la infectii. Osteomielita cu Salmonella este una dintre aceste infectii, care se observa rareori la pacientii care nu sufera de siclemie. Ictusul este o alta complicatie grava a siclemiei, si poate sa surna si la copii foarte mici, producandu-le un handicap permanent. Insuficienta renala si cea pulmonara progresive sunt foarte importante in cursul decadelor 4-5 de ata ale pacientilor cu siclemie, si constituie una din cauzele obisnuite de deces la acestia. Poate surveni necroza aseptica de cap femural, uneori chiar la pacienti cu siclemie minora ( elul 107-3).In afara de aceste manifestari cronice ale siclemiei mai pot sa apara alte trei tipuri de episoade acute, denumite crize. Cea mai frecventa dintre acestea este criza dureroasa sau de infarctizare, caracterizata de dureri osoase intense, dureri care pot dura cateva zile si chiar saptamani. in mod obisnuit este prezenta si febra, dar, de obicei, nu exista modificari ale concentratiei hemoglobinei din sange. Crizele de sechestrare se observa mai ales la sugari si la copin mici, desi ele pot surveni ocazional si la acei adulti, putin numerosi, care au splenomegalie. in acest tip de criza se produce o acumulare masiva si brusca a eritrocitelor in splina, insotita de o scadere rapida a concentratiei hemoglobinei din sange. Aceste crize pot avea un sfarsit fatal. Crizele hemolitice sunt neobisnuite si sunt caracterizate de scaderea concentratiei hemoglobinei din sange, insotita de o intensificare marcata a icterului. Aceste crize pot avea o durata de cateva ore pana la cateva zile.
Siclemia minora, care se manifesta la aproape 8% dintre americanii de origine africana, nu se insoteste de anemie si este aproape totdeauna muta din punct de vedere clinic. Persoanele cu siclemie minora au o capacitate redusa de concentrare a urinei, si, rareori, in conditii de anoxie severa, pot prezenta semne clinice. Astfel, infarcte splenice pot uneori sa se produca in cursul unor ascensiuni la altitudine mare, fara mentinerea unei oxigenari adecvate.
Factori care influenteaza gratatea siclemiei Diferite genotipuri pot determina aparitia siclemiei. Forma clasica a bolii poate fi considerata ca homozigotismul pentru hemoglobina S, adica boala SS sau anemia falcipara (cu hematii in forma de secera). Cu toate acestea, manifestarile hemoglobinopatiei SC, ale siclemiei-talasemie beta si ale hemoglobinopatiei SD sunt foarte asemanatoare. Desi, in general, evolutia clinica cea mai severa este cea a siclemiei, in timp ce splenomegalia se observa mai mult in hemoglobinopatia SC si talasemia-siclemie decat in siclemie, exista o suprapunere importanta a manifestarilor clinice si a severitatii lor in aceste tulburari. Importanta majora a deosebirilor dintre diferitele genotipuri ale siclemiei consta in diagnostic si in sfatul genetic.
Evolutia siclemiei este influentata de un numar de factori, care pot avea importanta in declansarea crizelor. Printre acestia se numara infectia si febra, expunerea la presiuni scazute de oxigen si deshidratarea. Chiar independent de acesti factori, gratatea manifestarilor clinice ale siclemiei variaza mult de la un pacient la altul, nu numai in ceea ce priveste gradul afectarii, dar si al manifestarilor patologice predominante. Astfel, unii pacienti sufera mai ales din cauza anemiei, si prezinta rareori, sau deloc, episoade dureroase, in timp ce altii au numeroase crize dureroase, nivelul hemoglobinei fiind aproape normal. La alti pacienti, principalele manifestari clinice pot fi ictusurile, iar uneori pacientii cu siclemie practic nu prezinta simptome ale bolii. Cauzele acestei variabilitati nu sunt cunoscute, dar au o mare importanta practica, din cauza riscului crescut al unor masuri terapeutice care pot fi luate in considerare, in special riscul transtului de maduva osoasa allogena. Exista o legatura semnificativa statistic intre haplotipul genei pentru siclemie (Republica Centrala Africana fiind cel mai prost si Senegal cel mai bun) si severitatea bolii. In general, coexistenta talasemiei alfa pare sa ofere protectie impotriva manifestarilor clinice ale siclemiei, ca si prezenta unor concentratii mari de hemoglobina fetala. Cu toate acestea, aceste elemente, fie luate separat, fie la un loc, au o capacitate de anticipare redusa si este o mare nevoie de factori "predicti\", utili pentru prognoza, la copin mici.
Desi este dificil sa se faca preziuni indiduale, supraetuirea este corelata cu frecventa crizelor; la momentul decesului, varsta medie a pacientilor care au mai mult de trei crize pe an este de 35 de ani, in timp ce pacientii care au mai putine crize pot atinge varste in jurul a 50 de ani.
Diagnostic Prezenta hemoglobinei S poate fi silita prin punerea in edenta a caracterelor morfologice caracteristice pe care le dobandesc globulele rosii atunci cand hemoglobina este deoxigenata, asa cum se intampla daca aceasta este tratata cu un agent reducator, cum este meisulfitul de sodiu.
Procedeul clasic de siclizare nu permite sa se faca o distinctie intre diferitele tulburari de tip siclemie si este mai putin potrit pentru screeningul pe scara larga a probelor de sange, in atie cu electroforeza hemoglobinei. Electroforeza hemoglobinei permite cu usurinta detectarea prezentei hemoglobinei lente de tip S, dar metodele electroforetice de rutina nu o pot separa de alte hemoglobine lente, cum este hemoglobina D. Astfel, identitatea de hemoglobina S trebuie sa fie confirmata, de obicei, cu un test de siclizare sau de solubilizare. Cuantificarea diferitelor hemoglobine cu ajutorul electroforezei ofera, de asemenea, informatii cu prire la genotipul pacientului. In cazul in care hemoglobina A se gaseste in cantitate mai mare decat hemoglobina S, atunci pacientul are siclemie minora. Daca ambele hemoglobine, S si A, sunt prezente, dar hemoglobina S este predominanta, atunci pacientul are siclemie-talasemie beta. in cazul in care hemoglobina C este prezenta, impreuna cu hemoglobina S, pacientul are boala SC ( elul 107-3). Diagnosticul genetic la fat este mult mai greu de facut decat cel postnatal, atat din cauza dificultatilor si riscurilor legate de obtinerea sangelui, cat si din cauza ca in timpul etii fetale exprimarea locus-ului genetic al beta-globinei este foarte slaba. Analiza ADN este, deci, de mare valoare pentru diagnosticul prenatal. ADN-ul obtinut fie prin biopsia corionului placentar, fie prin amniocenteza poate fi amplificat prin reactia in lant a polimerazei si mutatia siclemica poate fi pusa in edenta fara dificultate.
