Anemiile hipoproliferative se obser in mod obisnuit la pacientii cu stari inflamatorii acute si cronice, in stadiul terminal al bolilor renale, in
hipotiroidia severa si in alte deficite hormonale. In fiecare caz,
insuficienta raspunsului proliferativ al maduvei osoase are drept principala cauza o sinteza inadecta de eritropoietina in raport cu gradul anemiei. In cazul bolilor inflamatorii acute si cronice, intervin si inhibarea eliberarii fierului si a proliferarii precusorilor celulelor eritroide. Cu toate acestea,
anemiile din bolile
renale si inflamatii cronice (
anemia din bolile cronice) pot fi, de obicei, corectate prin tratament cu eritropoietina recombinata, daca sunt disponibile rezerve adecte de fier. Aceste fapte sprijina conceptul ca factorul cel mai important este deficienta de productie a eritropoietinei.
ANEMIILE DIN BOLILE INFLAMATORII Anemia asociata cu
infectiile acute si cu bolile inflamatorii cronice are drept cauza eliberarea citokinelor inflamatorii. TNF, IL-l, IFNbeta, IFNgama si neopterina au efecte de supresie a eritropoiezei. TNF si IFNbeta sunt mediatori la bolnavii cu infectii bacteriene si neoplasme, in timp ce IL-l si IFNgama sunt implicate la bolnavii cu boli inflamatorii cronice (
anemia din bolile cronice). In ambele cazuri, aceste citokine sunt capabile sa inhibe capacitatea de proliferare a precursorilor celulelor eritroide, eliberarea eritropoietinei din rinichi si eliberarea fierului din celulele reticuloendoteliale ( ura 106-4). Impactul lor este rapid si dramatic. in cazul infectiilor bacteriene acute, se poate produce o
anemie usoara [cu
hemoglobina de 100-l20 g/L (10-l2 g/L)] in numai 24-48 de ore. Scaderea initiala a hemoglobinei este rezultatul unei hemolize auto-limitate, in cadrul careia cele mai rstnice globule rosii sunt rapid indepartate din circulatie de sistemul reticulo-endotelial. Persistenta anemiei in urmatoarele zile sau saptamani reflecta suprimarea eritropoiezei de catre citokine.In cazul bolilor inflamatorii cronice, natura bolii primare este cea care tinde sa determine severitatea si tipul anemiei, in timp ce majoritatea pacientilor prezinta o anemie normocroma si normocitara, unii par sa prezinte un deficit mai important de fier si vor prezenta microcitoza si hipocromie moderate. Pacientii cu lupus eritematos grav si cu
artrita reumatoida pot sa prezinte o hemoliza mai severa, secundara prezentei auto-anticorpilor, si o inhibitie a granulocitopoiezei, determinata de citokine si de limfocitele T (sindrom Felty).
Semne clinice si de laborator Anemia inflamatorie asociata cu infectii acute este, in general, de intensitate mica sau moderata si din acest motiv este asimptomatica. Cu toate acestea, in cazul pacientilor mai rstnici, o anemie modesta poate sa determine simptome si semne de boala cardiosculara. De obicei, diagnosticul se sileste cu ocazia unui examen de rutina al sangelui, cand se descopera prezenta unei
anemii normocitare si normocrome [Hb 100/120 g/L (10/12 g/dL)], cu un indice reticulocitar mai mic de 2. Profilul eritropoietic complet, care diferentiaza aceasta anemie de cea prin deficit de fier (feripri), de anemia din bolile renale sau de o afectiune hipomeolica, este ilustrat in elul 106-5. Studiile de meolism al fierului sunt elementul cheie al diagnosticului. Acestea arata un nivel al fierului seric (seric iron - SI) mai
mic de 9 micromoli/L (50 micrograme/dL) si o capacitate totala a transferinei serice (TIBC) mai mica de 54 micromoli/L (300 micrograme/dL), cu o saturatie procentuala intre 10 si 20%. Aceasta scadere caracteristica a fierului seric (sideremiei) si a TIBC se insoteste de o crestere a nivelului feritinei serice. In cazul unui barbat adult, feritina serica atinge un nivel de 150-350 micrograme/L, in timp ce la femei se obser o crestere mai putin impresionanta, din cauza nivelului bazai scazut de feritina al acestora. Acest model este clar diferit de cel prezent in alte anemii hipoproliferative. Daca nu exista o determinare a nivelului feritinei sau daca exista confuzii in legatura cu situatia rezervelor de fier ale pacientului, se poate efectua un studiu al maduvei osoase, pentru a pune in evidenta prezenta depozitelor de fier in celulele reticuloendoteliale. Un pacient cu anemie prin deficit de fier nu prezinta astfel de depozite, in timp ce pacientii cu boli inflamatorii au depozite normale sau crescute. Mai mult, in cazul bolilor inflamatorii cronice, in interiorul celulelor reticuloendoteliale se formeaza granule voluminoase de hemosiderina.
Masurarea directa a citokinelor inflamatorii, a eritropoietinei serice si a nivelurilor receptorilor pentru transferina serica, desi sunt fezabile, nu sunt necesare pentru diagnosticul clinic si diferential al anemiei inflamatorii. O exceptie o constituie eluarea anemiei la pacientii cu SIDA. Pe masura ce boala progreseaza, acesti pacienti fac o anemie hipoproliferati de intensitate moderata sau severa, din cauza infectiilor care complica evolutia si/sau a deteriorarii maduvei osoase, legate de efectele virusului imunodeficientei dobandite la om sau a toxicitatii medicamentelor. Se poate banui deteriorarea maduvei osoase cand apare pancitopenie marcata. Cu toate acestea, masurarea nivelului eritropoietinei serice poate sa ajute la diferentierea deteriorarii medulare de anemia inflamatorie. Un nivel redus de eritropoietina sugereaza o componenta inflamatorie semnificati a anemiei. Acest tip de pacient raspunde la tratamentul cu eritropoietina recombinata.
ANEMIA DIN BOLILE RENALE Bolile renale cu insuficienta renala progresi sunt aproape totdeauna insotite de o anemie hipoproliferati moderata sau severa. in general, severitatea anemiei se coreleaza cu gravitatea insuficientei renale. Pe masura ce concentratia sangvina a ureei se apropie de 36 milimoli/L (100 mg/dL) si
creatinina depaseste 265-442 micromoli/L (3-5 mg/dL), hemoglobina scade sub 70 g/L (7 g/dL). Aceasta reflecta o combinatie intre scaderea semnificati a duratei de viata a globulelor rosii circulante, secundara uremiei, si un raspuns insuficient al productiei de eritropoietina, din cauza leziunilor renale. Exista insuficiente renale acute in care pierderea functiei renale nu se coreleaza cu raspunsul eritropoietinei. Astfel, pacientii cu sindrom hemolitic-uremie prezinta o crestere marcata a productiei de globule rosii, ca reactie la hemoliza, in ciuda unei insuficiente renale suficient de importante pentru a necesita dializa.
Boala polichistica a rinichiului este o alta situatie in care productia de eritropoietina poate sa continue, in ciuda unei insuficiente renale progresive. Spre deosebire de aceste situatii, pacientii cu diabet zaharat pot sa prezinte o anemie mai gra decat s-ar putea presupune pe baza lorilor ureei si a creatininei sanguine, ceea ce sugereaza instalarea precoce a unui deficit de eritropoietina.
Semne clinice si de laborator in mod similar cu alte anemii hipoproliferative, anemia din bolile renale este caracterizata de normocitoza si normocromie, asociate unui indice de productie reticulocitara scazut. Morfologia globulelor rosii nu ofera indicatii diagnostice. Exceptia la aceasta regula este aparitia celulelor "cu tepi\" (echinocite), obserta in bolile hepatice, si a globulelor rosii fragmentate la pacientii cu sindrome sculitice, mai ales sindromele hemolitice-uremice si purpura trombotica trombocitopenica ( modulul 109).
Studiile meolismului fierului ofera cheia diagnosticului si a tratamentului cu succes al pacientului cu boala renala si anemie. La examenul initial al acestuia, fierul seric, capacitatea totala de legare a fierului de catre transferina si nivelul feritinei serice trebuie sa fie, toate, in limite normale, situatie evident diferita de cea care se obser in cazul anemiilor prin deficit de fier sau inflamatorii ( elul 106-5). Ulterior, rezultatele eluarii fierului vor ria in concordanta cu evolutia clinica. Pacientii care sunt tratati prin hemodializa cronica pot sa dezvolte deficit de fier ca o consecinta a pierderilor de sange legate de procedurile de dializa. Din acest motiv, repetarea studiilor fierului este importanta pentru ificarea tratamentului, in special in ceea ce priveste administrarea eritropoietinei recombinate pentru ameliorarea anemiei. Ca si in alte afectiuni hipoproliferative, masurarea directa a nivelului eritropoietinei serice nu are utilitate clinica. Eritropoietina serica are un nivel ce poate fi masurat chiar la pacienti lipsiti de rinichi. Defectul de baza nu il constituie pierderea totala a productiei de eritropoietina, ci absenta unui raspuns adect gradului de anemie.
STARILE HIPOMETABOLICE
La pacientii care se gasesc in stare hipomeolica ca urmare a unui deficit proteic sau a hipotiroidismului, se poate obser o anemie hipoproli-ferati usoara sau moderata. Raspunsul redus al eritropoietinei care determina anemia reflecta nevoile scazute de oxigen. Se pare ca celulele sensibile din rinichi sunt capabile sa elueze eliberarea oxigenului conform propriilor nevoi meolice.
Deficiente endocrine Diferentele dintre nivelul hemoglobinei la barbati si cel al femeilor sunt atribuite efectelor hormonilor androgeni si estrogeni asupra eritropoiezei. Testosteronul si steroizii anabolizanti amplifica stimularea de catre eritropoietina a precursorilor celulelor eritroide, ceea ce are drept rezultat lori medii ale hemoglobinei la barbatul adult cu 10-30 g/L (1-3 g/dl) mai mari. Castrarea sau administrarea de hormoni estrogeni la barbati determina reducerea nivelului hemoglobinei cu pana la 20 g/L (2 g/dl). Functiile hipofizare si tiroidiene joaca un rol si mai important. Majoritatea pacientilor care manifesta semne clinice de hipotiroidism prezinta un grad usor de anemie, cu lori ale hemoglobinei cuprinse intre 110 si 120 g/l (11-l2 g/dl). Mixedemul marcat se insoteste de anemie mai gra. In afara de deficitul stimularii de catre eritropoietina, acesti pacienti pot sa prezinte anomalii ale absorbtiei fierului si acidului folie, ca si o reducere generala a aportului alimentar. Acestea pot determina o situatie clinica ce poate duce la o oarecare confuzie, deoarece una sau alta dintre deficientele nutritionale pot sa domine loul. Este insa putin probabil ca anemia sa se corecteze, in afara de cazul in care starea hipomeolica este corectata cu un substituenttiroidian adect, reflectand deficitul de baza al raspunsului eritropoietinei.
Pacientii cu boala Addison pot sa prezinte o anemie usoara sau moderata, in functie de nivelul tulburarii functiei tiroidiene si productiei de hormoni androgeni. Daca pacientul se gaseste in criza addisoniana, riatiile volumului plasmatic si ale volumului sangvin total pot sa mascheze anemia. intr-o astfel de situatie, se obser o scadere rapida a nivelului hemoglobinei cand pacientul primeste cortizol si substituenti de volum sangvin. O usoara anemie hipoproliferati se poate obser si la pacientii cu hiperparatiroidism. Desi mecanismul nu este complet elucidat, s-a sugerat ca aceasta anemie este legata fie de o inhibitie a celulelor progenitoare eritroide, fie de un deficit al productiei de eritropoietina, secundar calcificarii renale.
Lipsa de proteine Carenta de proteine poate sa determine o forma foarte usoara de anemie hipoproliferati, cu lori ale hemoglobinei de 10-30 g/L (1-3 g/dL). S-a sugerat ca acest mecanism joaca un rol la persoanele rstnice care urmeaza un regim alimentar restrictiv. O reducere mai importanta a masei de globule rosii poate fi obserta in cazurile de inanitie gra. In cazul persoanelor in marasm, lipsite atat de proteine, cat si de aport caloric, se obser o reducere a raspunsului eritropoietinei, care se coreleaza cu scaderea meolismului bazai, desi severitatea reducerii masei de globule rosii poate sa nu fie manifesta decat in momentul in care pacientul este din nou hranit. Odata cu reluarea productiei de albumina si reconstituirea volumului plasmatic, nivelul hemoglobinei scadea. Modelul anemiei la acesti pacienti este tipic pentru anemiile hipoproliferative, cu normocitoza, normocromie si un indice reticulocitar scazut. in cazurile de inanitie prelungita, trebuie sa se ia in consideratie si deficitul de fier si vitamine, care nu apar diferite la cercetarea initiala a rezervelor de fier si nici in tipul de anemie. Din acest motiv, pacientii trebuie supravegheati atent, efectuandu-se determinari repetate ale fierului, acidului folie si vitaminei B12.
Anemia din bolile hepatice Pacientii cu boli hepatice cronice, aproape de orice natura, prezinta frecvent o anemie normocitara usoara. Pacientii la care exista o scadere a lecitin-colesterol-aciltransferazei acumuleaza cantitati excesive de colesterol in membranele globulelor rosii, ceea ce duce la aparitia de eritrocite "cu tepi\" (echinocite) si a stomatocitelor. Astfel de anomalii determina o scurtare a duratei medii de viata a globulelor rosii, pe care madu nu o poate compensa adect. Aceasta forma de anemie are rareori nevoie de tratament, in cazul bolii hepatice provocata de alcool, procesul fiziopato-logic poate fi complicat de efectele toxice ale alcoolului asupra celulelor din madu osoasa, a deficitului de folati si a deficitului de fier, legat atat de reducerea aportului alimentar, cat si de cresterea pierderilor de sange.
