mediculmeu.com - Ghid medical complet. Sfaturi si tratamente medicale.  
Prima pagina mediculmeu.com Harta site Ghid utilizare cont Index medici si cabinete Contact MediculTau
  Ghid de medicina si sanatate  
Gasesti articole, explicatii, diagnostic si tratament, sfaturi utile pentru diverse boli si afectiuni oferite de medici sau specialisti in medicina naturista.
  Creeaza cont nou   Login membri:
Probleme login: Am uitat parola -> Recuperare parola
  Servicii medicale Dictionar medical Boli si tratamente Nutritie / Dieta Plante medicinale Chirurgie Sanatatea familiei  



Anemia aplastica si sindroamele mielodisplazice
Index » Oncologie si hematologie » Anemia aplastica si sindroamele mielodisplazice
» Sindroamele mielodisplazice

Sindroamele mielodisplazice


Share





Sindroamele mielodisplazice, denumite si tulburari pre-leuce-mice, leucemie oligoblastica sau leucemie "mocnita\", sunt un grup de tulburari sanguine dobandite, care evolueaza adesea spre leucemie acuta, si sunt caracterizate prin pancitopenie si numar scazut de reticulocite, asociate cu o maduva osoasa normo- sau hipercelulara, cu celule care prezinta anomalii morfologice evidente sau modificari displazice (de dimensiune, forma si organizare a celulelor). in aceste sindroame, hemato-poieza este ineficienta si, in consecinta, pacientii prezinta pancitopenie, desi au o maduva osoasa celulara.In tarile dezvoltate din st, sindroamele mielodisplazice sunt diagnosticate la 1-l0 din 100.000 de persoane pe an. in Statele Unite, sunt depistate circa 3000 de cazuri noi pe an. Incidenta in crestere din ultimii ani reflecta, probabil, o mai buna capacitate de constientizare, criterii de diagnostic mai bune si, posibil, o expunere crescuta la agenti cum ar fi medicamente sau substante chimice care pot contribui la aparitia sindromului. Sindromul mielodisplazic primar (sau idiopatic) poate sa apara la orice varsta, dar este mai frecnt la pacienti varstnici, fiind rar la adultii tineri si la copii. Varsta medie a pacientilor este cuprinsa intre 70 si 80 de ani. Sindromul mielodisplazic primar este observat mai frecnt la barbati. Incidenta anuala este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 de persoane peste varsta de 70 de ani, abila cu cea a leucemiei limfocitare cronice. Incidenta sindromului mielodisplazic determinat de tratamente (secundar) este in crestere, mai ales la pacientii tineri, pe masura ce un numar mai mare de tumori sunt vindecate cu ajutorul radio- si chimioterapiei.




ETIOLOGIE
Desi cauzele sindromului mielodisplazic nu sunt bine intelese, sunt cunoscuti unii factori care contribuie la producerea lui, inclusiv anumite anomalii congenitale si genetice, ca si expunerea la radiatii si la substante chimice cu efect mutagen.
Factori genetici si congenitali Copin cu sindrom Down au un risc crescut de a face sindrom mielodisplazic si alte forme de leucemie. Alte tulburari genetice asociate in mod frecnt cu sindromul mielodisplazic sunt anemia Fanconi si boala von Recklinghausen (neurofibromatoza).
Iradierea Studii epidemiologice au silit o legatura intre sindromul mielodisplazic si expunerea la doze mari sau repetate de radiatii ionizante (raze X si gama). Supravietutorii exploziilor atomice prezinta o crestere de 20-25 de ori a incidentei leucemiei si a sindromului mielodisplazic. in mod similar, pacientii tratati cu doze mari de radiatii, cum este cazul celor cu boala Hodgkin si cancer mamar, au o incidenta crescuta de sindrom mielodisplazic legat de tratament.

Substante chimice si medicamente Persoanele expuse timp indelungat la benzen au o incidenta crescuta a sindromului mielodisplazic si a altor leucemii. Se stie ca agentii alchilanti folositi in chimioterapie produc sindrom mielodisplazic legat de tratament.
Anemia aplastica intre 30% si 60% dintre pacientii cu anemie aplastica tratati cu agenti imunosupresori prezinta modificari morfologice ale celulelor medulare si/sau anomalii cromozomiale, care corespund diagnosticului de sindrom mielodisplazic, la multi ani dupa silirea diagnosticului de anemie aplastica. In mod similar, o parte din copin cu neutropenie congenitala tratati cronic cu factor de crestere a coloniilor granulocitare fac aceasta tulburare.
PATOGENEZA Sindroamele mielodisplazice sunt tulburari clonale dobandite, care afecteaza celulele hematopoietice suse. Clonalitatea a fost dodita nu numai prin prezenta anomaliilor cromozomiale clonale, dar si prin studiul tipurilor isoenzimatice de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza si prin analiza polimorfismului ADN in locii legati de cromozomul X. Aceste studii au aratat ca sindromul mielodisplazic rezulta ca urmare a transformarii neoplazice a celulelor suse pluripotente, cu implicarea liniilor mieloide si, mult mai rar, a liniilor celulare limfoide.
Celulele mieloide din sindromul mielodisplazic nu pierd capacitatea de a prolifera si de a se diferentia, dar sufera o maturare incompleta, care are drept rezultat o productie inadecvata de celule sanguine mature. Rezulta de aici ca majoritatea pacientilor cu sindrom mielodisplazic au o maduva osoasa celulara, dar au un numar scazut de celule sanguine in periferie. Hematopoieza ineficienta este caracteristica pentru sindromul mielodisplazic. Productia ineficienta a madui osoase este rezultatul unei morti celulare intramedulare extensi, prin apoptoza a precursorilor mieloizi. Baza moleculara a acestui fenomen nu este cunoscuta.
MANIFESTARI CLINICE Diagnosticul sindroamelor mielodisplazice este dificil in fazele precoce ale bolii. Principala dificultate consta in faptul ca pacientii sunt adesea asimptomatici. Descoperirea bolii in mod accidental, in cursul unui examen de rutina sau a unui examen sanguin, nu este un lucru neobisnuit. Cand apar simptomele, ele se manifesta in forme subtile si variate de stare generala alterata. Cele mai comune acuze sunt cele ce pot fi atribuite anemiei, adica astenie, fatigabilitate, palpitatii, ameteala, dureri de cap si iriilitate. Trombocitopenia se poate manifesta sub forma unor sangerari excesi la plagi minore sau la interntii chirurgicale, sau prin aparitia unor echimoze cutanate anormale sau inexplicabile. Femeile pot sa prezinte menstruatie prelungita. Infectiile, ca prim simptom, sunt mai putin obisnuite, fiind, de obicei, asociate cu neutropenie foarte grava (sub 200 de neutrofile/|iL). O mica parte dintre pacienti prezinta eruptii cutanate cronice sau recurente, de tip vasculita.
Examenul clinic al pacientilor cu sindrom mielodisplazic este mai ales relevant din punct de dere al simptomelor legate de anemie, cum sunt paloarea si tahicardia. Hepatosple-nomegalia este rara, iar atunci cand apare este, de obicei, moderata, cu exceptia pacientilor cu leucemie mielomonocitara cronica. Limfadenopatia si purpura nu sunt obisnuite.
DIAGNOSTIC Deoarece simptomele mentionate mai sus sunt similare cu cele observate in alte afectiuni insotite de insuficienta medulara, in leucemia acuta si cronica, ca si in alte boli gra, diagnosticul de sindrom mielodisplazic la pacientii cu citopenie inexplicabila necesita o evaluare morfologica atenta a celulelor din singele periferic si din maduva osoasa.
Sangele periferic Sangele unui pacient cu sindrom mielodisplazic prezinta citopenie care afecteaza una sau mai multe linii celulare. Numarul de reticulocite este scazut, ceea ce indica o productie medulara deficitara. Este prezenta o anizoci-toza marcata, cu indici normocitari sau usor macrocitari. Unele eritrocite pot fi macrocitare, cu un volum corpuscular mediu mai mare de 100 fL, cu anomalii de tipul corpusculilor Howell-Jolly, inelelor Cabot si punctatiilor bazofile. Globulele rosii nucleate sunt si ele relativ comune, adesea prezentand si modificari displazice. Neutrofilele mature pot sa prezinte nuclei hipolobulati (pseudo-anomalie Pelger-Huet) si au foarte putine granulatii intra-citoplasmatice, sau deloc. in plus, se pot observa granulocite imature in sangele periferic. Una din caracteristicile particulare ale sindromului mielodisplazic este cresterea numarului monocitelor. Monocitoza este o trasatura distinctiva a variantei leucemiei monomielocitare cronice. Plachetele observate pe frotiuri sunt adesea mari si lipsite de granulatii. Rareori, se pot dea micromegacariocite in sangele periferic.


Maduva osoasa Confirmarea diagnosticului de sindrom mielodisplazic necesita examenul morfologic al elementelor medulare. Probele de maduva osoasa sunt analizate pentru identificarea urmatoarelor trei aspecte principale: celularitate, numarul de blasti si prezenta modificarilor displazice. in sindromul mielodisplazic, celularitatea medulara este in mod tipic normala sau crescuta (hipercelularitate). Cu toate acestea, in unele cazuri, maduva osoasa este hipocelulara. Numarul de blasti si cel al sideroblastilor inelari sunt elemente importante pentru definirea subtipului de sindrom mielodisplazic. Celulele medulare ale celor mai multi dintre pacienti prezinta modificari displazice. Modificarile diseritropoietice includ anomalii nucleare (nuclei multipli, fragmentare nucleara, forme nucleare bizare, mitoze anormale, punti internucleare si cromatina anormal de densa), anomalii citoplasmatice (corpi Howell-Jolly, hemoglobinizare deficitara si sideroblasti inelari), precum si asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu cu cromatina densa si citoplasma cu hemoglobinizare slaba). Modificarile disgranulopoietice cele mai frecnte sunt hipogranularitatea si hiposegmentarea, iar cele dismegacariocitare sunt micromega-cariocitoza, megacariocitele cu nuclei multipli mici si hipolo-bularea. Uneori, displazia este discreta, si este necesara o evaluare de catre un hematolog cu experienta.
Studii citogenetice Analiza citogenetica a madui este un important instrument diagnostic. Aproximativ jumatate dintre pacientii cu sindrom mielodisplazic primar si 75% din pacientii cu sindrom secundar unui tratament au anomalii cromozomiale. Nu exista o anomalie cromozomiala distincta care sa fie asociata cu sindromul mielodisplazic, dar exista unele anomalii care sunt mai frecnt asociate cu acest sindrom, cum sunt monozomia 7, 5q- si trizomia 8. De asemenea, sunt frecnte o serie de translocatii.
Studiile moleculare au aratat si ele o incidenta crescuta a mutatiilor care implica oncogenele ras, cFms [receptorul factorului de stimulare al coloniilor monocitare (M-CFS)], p53 siRB din celulele hematopoietice ale pacientilor cu sindrom mielodisplazic. De asemenea, au fost identificate unele din genele implicate in deletii cromozomiale si translocatii specifice, cum ar fi pierderea genei factorului de reglare a interferonului (IRF-l) din anomalia 5q- si aparitia unei gene de fuziune tel-PDGF-beta in translocatia t(5,12) asociata cu leucemia mielomonocitara cronica. S-a emis ipoteza pierderii unei gene supresoare a tumorilor, cum ar fi IRF-l, care ar juca un rol in patogenia bolii.

CLASIFICARE In 1976 si 1982, un grup de hematologi din Franta, America si Anglia a publicat criteriile ce sileau o baza uniforma si standardizata pentru diagnosticul sindromului mielodisplazic si definirea subtipurilor. Criteriile grupului se bazeaza pe caracteristicile morfologice, adica numarul de blasti din sange si din maduva, numarul de monocite, prezenta sideroblastilor inelari si prezenta corpilor Auer. Exista cinci subtipuri bine definite : anemia refractara, anemia refractara cu sideroblasti inelari, anemia refractara cu exces de blasti, anemia refractara cu exces de blasti in curs de transformare si leucemia mielomonocitara cronica. Criteriile folosite pentru a diferentia subtipurile sindromului mielodisplazic sunt prezentate in elul 110-3.
In afara de aceste subtipuri, mai exista si variante mai rare ale acestui sindrom, cum sunt sindromul mielodisplazic hipocelular si sindromul mielodisplazic mielofibrotic, care nu sunt incluse in aceasta clasificare internationala. in contrast cu majoritatea cazurilor de sindrom mielodisplazic, maduva osoasa a bolnavilor cu sindrom hipocelular prezinta o celula-ritate redusa, iar putinele celule restante sunt displazice. Sindromul mielofibrotic este caracterizat de pancitopenie, organomegalie minima si maduva hipercelulara cu fibroza, displazie pe toate cele trei linii celulare si proliferare megaca-riocitara atipica.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Desi diagnosticul de sindrom mielodisplazic se bazeaza pe modificari morfologice observate in sangele periferic si in maduva osoasa, nici una din aceste modificari nu este specifica pentru acest sindrom. Cu toate acestea, daca modificarile sunt asociate cu anomalii cromozomiale clonale, diagnosticul de sindrom mielodisplazic poate fi silit cu siguranta. Citopenia si modificarile displazice pot sa aibe si alte etiologii, cum ar fi medicamentele, infectiile, expunerea la substante toxice, afectiuni reumatologice, hiper-splenism, lipsa unor vitamine, tumori care infiltreaza maduva osoasa, leucemia acuta sau anemia aplastica.
Deficite ale unor vitamine Deficitele de vitamina B12, acid folie si mai ales de vitamina B6 pot sa determine un aspect hematologic similar cu cel al sindromului mielodisplazic. Din acest motiv, trebuie sa se masoare nilul seric al acestor vitamine, si trebuie sa dea atentie altor simptoame asociate cu deficitul de vitamina, cum ar fi simptomele neurologice in deficitul de vitamina Bl2.


Anemia aplastica Aspectul sangelui periferic si cel al madui osoase din anemia aplastica este foarte asemanator cu cel al varietatii hipocelulare a sindromului mielodisplazic. Uneori, este dificil sa se faca deosebirea intre sindromul mielodisplazic si anemia aplastica, in special cand modificarile displazice din putinele celule restante sunt discrete si daca nu exista anomalii cromozomiale.
Hemoglobinuria paroxistica nocturna Desi hemoglobi-nuria paroxistica nocturna prezinta cel mai adesea un lou de anemie aplastica, imaginea sangelui periferic si cea a madui osoase pot fi uneori imposibil de diferentiat de cea a sindromului mielodisplazic. Cu ajutorul citometriei de flux, se poate detecta absenta proteinelor legate de glicozil-fosfatidil-inozitol.
Leucemia acuta aleucemica Unii pacienti cu leucemie acuta pot sa prezinte pancitopenie, fara blasti in circulatia periferica. Grupul de experti a silit ca diagnosticul de leucemie acuta se poate sili daca numarul de blasti din maduva osoasa este mai mare de 30%.
Mielofibroza acuta si cronica in mielofibroza acuta, maduva este fibrotica si celulele prezente sunt in majoritate
blasti, in cea mai mare parte megacarioblasti. in mielofibroza cronica, este evidenta organomegalia.
Alte aspecte: anemia mieloftizica, ciroza Metastazele anumitor proliferari maligne in maduva osoasa pot induce citopenie, cu celule medulare imature in circulatie, care sugereaza sindromul mielodisplazic. Diagnosticul diferential necesita un studiu biopsie medular. Sunt necesare si teste suplimentare, pentru a se exclude alte afectiuni.
EVOLUTIA SI PROGNOSTICUL BOLII Evolutia sindromului mielodisplazic este strans legata de doi factori principali: seritatea citopeniei si numarul de blasti. Pacientii cu risc scazut (mai putin de 5% blasti), care includ pacientii cu anemie refractara si anemie refractara cu sideroblasti inelari, au, de obicei, o faza cronica indelungata, cu agravarea progresiva a pancitopeniei. Multi dintre pacienti decedeaza din cauza complicatiilor asociate pancitopeniei sau a masurilor pentru tratarea acesteia. De exemplu, pacientii care au primit transfuzii multiple fac hemocromatoza progresiva. Unii dintre pacientii cu sindrom mielodisplazic cu risc redus evolueaza spre leucemie si mor din cauza complicatiilor acesteia.
Pacientii cu sindrom mielodisplazic cu risc crescut au, de obicei, citopenii mai sere si o frecnta crescuta a transformarii sindromului in leucemie acuta, in corelatie cu numarul de blasti. Cu toate acestea, multi pacienti pot sa moara din cauza complicatiilor asociate cu neutropenia, cu tromboci-topenia, sau, mai rar, cu hemocromatoza secundara.
Prognosticul pacientilor cu sindrom mielodisplazic este prezentat in elul 110-4. Pacientii cu anemie refractara cu exces de blasti si cei cu anemie refractara cu exces de blasti in transformare au, in general, o rata mai ridicata de evolutie spre leucemie acuta si o supravietuire mai scurta. Dimpotriva, pacientii cu anemie refractara si cei cu anemie refractara cu sideroblasti inelari au un prognostic mai bun. Pacientii cu leucemie mielomonocitara cronica au un prognostic intermediar. in afara de clasificarea grupului de experti, s-a observat ca prezenta anomaliilor cromozomiale are o valoare prognostica semnificativa. Pacientii care nu au anomalii cromozomiale au mai putine sanse de a evolua spre leucemie si o sansa mai buna de a supravietui un timp mai indelungat. Sistemele mai precise de silire a prognosticului se bazeaza pe varsta, numar de blasti, seritatea pancitopeniei si prezenta anomaliilor cromozomiale.


TRATAMENT

Transtul de maduva allogena este singurul tratament curativ al sindromului mielodisplazic. Din nefericire, acest tratament poate fi aplicat doar unei minoritati de pacienti, cei care au mai putin de 55 de ani si care au un donator compatibil. Pentru toti ceilalti pacienti, principalul element al tratamentului este terapia suportiva. Rezultatele obtinute cu alte terapii, cum ar fi chimioterapia, nu au modificat evolutia naturala a bolii.
Tratamentul suportiv Transfuziile cu globule rosii si plachete si administrarea de antibiotice pentru tratamentul infectiilor reprezinta cele mai uzuale metode terapeutice folosite la pacientii cu sindrom mielodisplazic. Desi pacientii pot sa primeasca un mare numar de transfuzii de globule rosii si trombocite, hemocromatoza secundara si alloimuni-zarea limiteaza folosirea prelungita si repetata a acestor tratamente. La pacientii cu un numar foarte mare de transfuzii, folosirea chelatorilor de fier de tipul deferoxaminei poate preni sau intarzia complicatiile asociate cu hemocromatoza.
Factorii de crestere hematopoietici Factorii de crestere hematopoietici pot sa determine o imbunatatire a valorilor celulare sanguine la o mica proportie dintre pacienti. Acei pacienti care raspund la tratament necesita administrare continua de factori de crestere pentru mentinerea raspunsului. La unii pacienti, evolutia spre leucemie poate sa fie facilitata de administrarea cronica de citokine. Factorii de crestere cu cele mai bune efecte in tratamentul sindromului mielodisplazic sunt eritropoietina si factorul de stimulare a coloniilor granulocitare. Eritropoietina este eficace in imbunatatirea productiei de globule rosii doar la acei pacienti care au un nil scazut de eritropoietina serica. Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare este benefic in cazul pacientilor cu sindrom mielodisplazic care au neutropenie si infectie. Cresterea numarului de neutrofile in astfel de cazuri poate salva viata pacientului. Folosirea in scop profilactic a factorului de stimulare a coloniilor granulocitare nu este recomandabila decat in cazul in care numarul de neutrofile este mai mic de 200/nL.
Tratamentul cu vitamine, hormoni steroizi si agenti imunosupresori Anumite vitamine, cum sunt B6, B12 si acidul folie, pot fi de ajutor la unii pacienti cu sindrom mielodisplazic, deoarece productia sporita, dar ineficienta, de celule sanguine epuizeaza rezerle organismului in aceste vitamine. Deficitul de vitamine poate sa inrautateasca pancito-penia. La majoritatea pacientilor cu sindrom mielodisplazic, administrarea de hormoni steroizi are efecte limitate, iar utilizarea lor prelungita poate aa efecte secundare gra. Hormonii androgeni cresc numarul de celule sanguine doar la o mica parte din pacientii cu sindrom mielodisplazic. Administrarea de agenti imunosupresori, in mod specific de globulina anti-timocite si/sau ciclosporina, creste numarul de celule sanguine la unii pacienti cu sindrom mielodisplazic hipocelular. Efectele acestor agenti nu au fost evaluate in mod sistematic la pacientii cu alte variante ale sindromului mielodisplazic.
Tratamentul de diferentiere O trasatura marcata a sindromului mielodisplazic este incapacitatea celulelor medulare de a se diferentia complet, pentru a deni celule functionale. Acizii retinoici, vitamina D3 si interferonul alfa pot sa induca diferentierea liniilor de celule imature maligne in vitro. Din pacate, folosirea acestor factori de diferentiere pentru tratamentul sindromului mielodisplazic a dezamagit. Majoritatea trialurilor au pus in evidenta doar un beneficiu limitat la o foarte mica parte dintre pacienti.
Tratamentul cu doze mici de agenti chimioterapeutici Citozin-arabinozida, azacytidina si topotecanul, administrate in doze mici, pot sa determine un raspuns la unii pacienti cu sindrom mielodisplazic. Acesti agenti nu induc diferentiere, dar suprima cresterea clonelor leucemice si permit putinelor clone normale restante sa repopuleze maduva osoasa si sa dea nastere unor celule sanguine normale. Din nefericire, aceste raspunsuri sunt temporare si se obtin doar la o minoritate din pacienti.
Chimioterapia intensiva (cu doze mari) Agentii chimioterapeutici administrati in doze mari, asa cum se procedeaza in tratamentul leucemiei acute, pot sa determine remisiune la 40-60% dintre pacientii cu sindrom mielodisplazic. Aceste remisiuni sunt de scurta durata. Chimioterapia intensiva produce adesea efecte secundare sere, dar poate aa unele rezultate la pacientii cu risc crescut, care asteapta sa primeasca un transt medular. Chimioterapia intensiva se foloseste la pacienti cu forme avansate de sindrom mielodisplazic, si nu trebuie utilizata la pacientii varstnici, deoarece efectele secundare toxice pot fi fatale in acest grup de varsta.
Transtul de maduva osoasa Transtul de maduva osoasa de la o ruda histocompatibila poate vindeca boala la 60% dintre pacienti. Problemele care au limitat succesul transtului medular in tratamentul sindromului mielodisplazic sunt in special complicatiile legate de transt si recaderea bolii in perioada de dupa transt. Boala grefa-contra-gazda este o complicatie obisnuita a transtului medular la pacientii cu sindrom mielodisplazic, deoarece majoritatea acestora sunt adulti mai varstnici, la care boala grefa-contra-gazda este mai frecnta. Recaderea dupa transt este o complicatie majora la acei pacienti care au avut un numar mare de blasti in momentul transtarii. Dintre pacientii cu anemie refractara cu exces de blasti si cei cu anemie refractara cu exces de blasti in transformare, 25-50% prezinta recaderi in primii doi ani dupa transt, in atie cu mai putin de 1% in cazul pacientilor cu anemie refractara si cu anemie refractara cu sideroblasti inelari. Pentru a se depasi aceste limitari, s-au folosit doua modalitati de abordare. Prima presupune tratament mieloa-blativ intens in perioada imediat precedenta transtului, incercandu-se eradicarea sindromului mielodisplazic. Intensitatea mare a acestor regimuri terapeutice se insoteste de morbiditate si mortalitate crescute. Cea de-a doua modalitate face apel la chimioterapia de inductie conntionala, pentru a obtine remisiunea sau trecerea intr-o faza cu numar mai mic de blasti, urmata de efectuarea transtului medular. Din pacate, o ruda compatibila in sistemul HLA nu poate fi identificata la mai mult de 25-30% dintre pacientii cu sindrom mielodisplazic. Transtul cu maduva de la donatori compatibili neinruditi sau de la rude partial incompatibile se asociaza cu complicatii; boala grefa-contra-gazda, acuta sau cronica, deosebit de sera si infectiile limiteaza succesul acestor transturi



Tipareste Trimite prin email



loading...







Adauga documentAdauga articol scris

Copyright © 2008 - 2019 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.

Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor


  Sectiuni Oncologie si hematologie:


 
Fa-te cunoscut!
Invitatie Online - promoveaza produse medicale

Promoveaza! firme, clinici, cabinete medicale. Locul ideal sa spui si la altii ca existi.

 

Creaza cont si exprima-te

vizitatorii nostri pot fi clientii tai