filgrastimum
Prezentare farmaceutica: Filgrastim este o proteina extrapurificata, neglicozilata, continand 175 aminoacizi. Filgrastim este produs in laborator, dintr-o tulpina de Escherichia coli, modificata genetic prin adaugarea unei gene pentru factorul de crestere granulocitar. Substanta activa: filgrastim (G-CSF*). Un flacon de Neupogen de 1,0 ml de solutie injecila contine 30 MU (= 300 mcg) de filgrastim. Un flacon de Neupogen de 1,6 ml de solutie injecila contine 48 MU (= 480 mcg) de filgrastim. Excipienti: acetat de sodiu tampon (pH 4,0), sorbitol, polysorbat 80, apa pentru injectare.
Actiune terapeutica: Factorul uman stimulator al cresterii granulocitare este o glicoproteina ce regleaza producerea si eliberarea neutrofilelor functionale din maduva osoasa. Neupogen, continand G-CSF recombinat, produce o crestere considerabila a neutrofilelor in sangele periferic, in 24 ore, cu o crestere minora a monocitelor. La pacientii cu neutropenie cronica sera, Neupogen poate sa induca o crestere minima a numarului de eozinofile circulate si de bazofile, fata de nilul de referinta; unii dintre acesti pacienti pot prezenta eozinofilie sau bazofilie deja inainte de tratament. Cresterea neutrofilelor este dependenta de doza, la dozele standard. Neutrofilele produse de organism ca raspuns la Neupogen, au functie normala sau crescuta, lucru demonstrat de testele fuctiilor chemotactice si fagocitare. Dupa incheierea tratamentului cu Neupogen, numarul de neutrofile circulante scade cu 50% in 1-2 zile si ajunge la nilul normal in interval de 7 zile. Tratamentul cu Neupogen duce la reducerea semnificativa a incidentei, seritatii si duratei neutropeniei si a neutropeniei febrile, observate frecnt la pacientii aflati sub tratament citostatic sau mieloablativ, urmat de transt medular. Pacientii tratati cu Neupogen si chimioterapie sau terapie mieloablativa urmata de transt medular necesita mai putine internari, durata acestora este mai scurta si antibioterapia este redusa, ativ cu pacientii netratati cu Neupogen. Folosirea de Neupogen, singur sau dupa chimioterapie, mobilizeaza celulele hematopoietice progenitoare in sangele periferic. Aceste celule autologe (PBPC) pot fi colectate si infuzate dupa chimioterapia in doze crescute, atat in locul, cat si impreuna cu transtul medular. Infuzia de celule progenitoare periferice accelereaza refacerea hematopoietica reducand durata de risc a complicatiilor hemoragice si necesitatea transfuziei de masa trombocitara. Folosirea de Neupogen la pacienti, copii sau adulti, cu neutropenie cronica sera (congenitala, ciclica sau idiopatica), induce o crestere sustinuta a numarului absolut de neutrofile in sangele periferic si o reducere a enimentelor infectioase, legate de aceste afectiuni.
Farmacocinetica: Exista o corelatie liniara intre doza si concentratia serica de filgrastim, administrat intranos sau subcutanat. Dupa administrarea s.c. a unei doze standard, concentratiile serice s-au mentinut peste 10 ng/ml, timp de 8-l6 ore. Volumul distributiei in sange este de aproximativ 150 ml/kg. Clearance-ul la filgrastim s-a dodit a urma farmacocinetica de prima linie atat dupa administrarea subcutanata cat si intranoasa. Timpul mediu de injumatatire la filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rata de clearance de aproximativ 0,6 ml/min/kg. Infuzia continua cu filgrastim pana la 28 zile, la pacientii aflati in refacere dupa transtul medular, nu arata acumulare a produsului si are timp de injumatatire abil.
Indicatii: Neupogen este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei si a incidentei neutropeniei febrile, la pacientii tratati cu citostatice pentru cancere ne-mieloide si a neutropeniei si sechelelor clinice ale acesteia, dupa terapie mieloablativa, urmata de transt medular. Neupogen este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare autologe periferice, singure, sau dupa chimioterapia mielosupresoare, pentru accelerarea refacerii hematopoietice prin aceasta infuzie, dupa terapia mielosupresiva sau mieloablativa. La pacientii, copii sau adulti cu neutropenie sera congenitala, ciclica sau idiopatica, cu NAN < 0,5 x1 miliard, si cu antecedente de infectii sere si recurente, administrarea de Neupogen pe termen lung este indicata pentru cresterea numarului de neutrofile si reducerea incidentei si duratei infectiilor posibile in aceste situatii.
Mod de administrare: Chimioterapia citotoxica standard. Doza de Neupogen recomandata este de 0,5 MU (5 mcg)/kg, odata pe zi. La pacientii cu terapie mieloablativa urmata de transt medular, doza initiala recomandata este de 1 MU (10 mcg)/kg/zi administrata sub forma de perfuzie intranoasa de 30 minute sau de 24 ore, sau 1 MU (10 mcg)/kg, sub forma de infuzie subcutanata de 24 ore. Neupogen trebuie diluat in 20 ml de solutie 5% glucoza ( Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata in primele 24 ore dupa chimioterapie sau transtul medular. Odata ce numarul de neutrofile a renit spre normal, doza zilnica de Neupogen se ajusteaza, astfel:
Nr. neutrofile Doza de Neupogen
> 1 1 miliard/l 3 zile consecutiv Se reduce cu 0, 5 MU/kg/zi
Daca, NAN ramane > 1 109/l 3 zile consecutiv Se opreste administrarea de Neupogen
Daca NAN scade la < 1 109/l in timpul tratamentului doza de Neupogen se creste conform schemei.
NAN - numarul absolut de neutrofile
La pacientii cu mobilizare a celulelor progenitoare periferice (PBPC). Pentru mobilizarea PBPC la pacientii aflati sub terapie mielosupresoare sau mieloablativa urmata de transtarea PBPC autologe cu sau fara transt medular. Doza de Neupogen ca agent unic, recomandata pentru mobilizarea PBPC, este de 1 MU (10 mcg)kg/zi sub forma de infuzie subcutanata continua de 24 ore, sau sub forma de injectie subcutanata, timp de 6 zile consecutiv. Pentru perfuzie, Neupogen trebuie diluat in 20 ml slutie 5% glucoza ( Instructiuni de diluare). Leucaferezele se fac in numar de 3 consecutiv, in zilele 5, 6 si 7. Doza recomandata de Neupogen pentru mobilizare PBPC dupa chimioterapia mieloablativa este de 0,5 MU (5 mcg)/kg/zi, zilnic, prin injectare subcutanata, dupa prima zi de la stoparea chimioterapiei, pana cand scaderea neutrofilelor s-a oprit, iar acestea si-au renit catre nilul normal. Leucafereza trebuie efectuata in perioada cand NAN creste de la < 0,5 1 miliard/l la >5 1 miliard/l. La pacientii fara chimioterapie, o leucafereza este suficienta. A始 alte situatii, leucaferezele suplimentare sunt necesare. Pacientii cu neutropenie cronica sera (NCS). Neutropenia congenitala: doza initiala recomandata este de 1,2 MU (12 mcg)/kg/zi subcutanat ca doza unica sau fractionata. Neutropenia idiopatica sau ciclica: doza initiala recomandata este de 0,5 MU (5 mcg)kg/zi subcutanat ca doza unica sau fractionata. Instructiuni speciale de dozare: Studiile clinice cu Neupogen au continut doar un numar limitat de pacienti varstnici, iar studii speciale numai pe aceasta categorie de pacienti nu s-au efectuat, deci, nu se poate spune daca exista o recomadare speciala de doze. La fel, se poate afirma si despre copii. Administrare: Neupogen poate fi administrat ca injectie zilnica subcutanata sau ca infuzie scurta intranoasa, sub forma de dilutie in glucoza 5%, timp de 30 minute ( Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata la mai putin de 24 ore dupa chimioterapie. Administrarea zilnica de Neupogen trebuie sa continue pana cand neutrofilia nu mai scade, chiar revine spre normal. Durata tratamentului poate ajunge pana la 14 zile, in functie de tipul, doza si schema de citostatice folosite. La pacientii aflati sub citostatice, o crestere trecatoare a neutrofilelor se observa la 1-2 zile dupa initierea tratamentului cu Neupogen. Astfel, pentru un raspuns terapeutic sustinut, terapia cu Neupogen nu trebuie stopata inainte de trecerea episodului de scadere a neutrofilelor si de incepere a acestora sa tinda spre nilul normal. Stoparea prematura a terapiei cu Neupogen, nu este recomandabila. La pacientii aflati sub citostatice si transt medular, Neupogen trebuie administrat sub forma de infuzie intranoasa sau subcutanata diluat in 20 ml solutie de glucoza 5% ( Instructiuni de diluare). Prima doza de Neupogen nu trebuie administrata in primele 24 ore dupa chimioterapie sau transt medular. Eficienta si siguranta la Neupogen administrat mai mult de 28 zile, in aceste cazuri, nu a fost silita. La pacientii cu NCS, Neupogen trebuie admnistrat zilnic subcutanat, pana ce numarul de neutrofile atinge si se mentine la > 1, 5 1 miliard/l. Cand se atinge acest nil, doza minima eficienta pentru mentinerea acestui nil trebuie silita. Administrarea pe termen lung este necesara pentru mentinerea unui numar adecvat de neutrofile. Dupa 1-2 saptamani de terapie, doza initiala poate fi dublata sau injumatatita, in functie de raspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustata individual, la 1-2 saptamani, pentru mentinerea nilului neutrofilelor intre 1, 5 si 10 1 miliard/l. O crestere mai rapida a dozelor se poate considera la pacientii cu infectii sere. A始 studiile clinice, 97 % din pacientii care au raspuns, au avut un raspuns complet la doze 100 1 miliard/l. Riscuri asociate cu doze crescute de citostatice: O grija speciala trebuie acordata pacientilor tratati cu doze mari de citostatice, pentru ca evolutia tumorii nu a fost demonstrata ca imbunatatita, iar dozele mari de citostatice pot creste toxicitatea, inclusiv cea cardiaca, pulmonara, neurologica si dermatologica (va rugam consultati informatiile referitoare la agentii citostatici folositi). Tratamentul cu Neupogen nu duce la trombocitopenie si anemie, in asociere cu agentii mielosupresori. Din cauza dozelor mari de citostatice (doze complete la timp), pacientul poate suferi trombocitopenie si anemie, de aceea monitorizarea trombocitelor si a hematocritului este recomandata. Precautii speciale se impun atunci cand se folosesc agenti citostatici care produc trombocitopenie sera. Folosirea PBPC dupa administrarea de Neupogen reduce durata trombocitemiei dupa chimioterapia mielosupresoare si mieloablativa. Pacientii cu NCS. Transformarea in leucemie sau pre-leucemie: Se recomanda o grija speciala pentru distingerea unei NCS de alte afectiuni hematologice, cum ar fi anemia aplastica, mielodisplazia sau leucemia mieloida. De aceea, inaintea tratamentului trebuie efectuate numaratoarea completa de celule sanguine si evaluarea madui osoase (morfologic si cariotipic). Frecnta sindroamelor mielodisplastice si a leucemiei la pacientii tratati cu Neupogen pentru neutropenia congenitala sera (sindromul Kostmann) este redusa. Sindromul displastic si leucemia sunt complicatii ale bolii, nelegate de tratamentul cu Neupogen. Daca pacientii cu sindrom Kostmann dezvolta o citogenetica anormala, riscurile si beneficiile terapiei cu Neupogen trebuie foarte bine cantarite; de regula, Neupogen trebuie intrerupt daca survin sindromul displastic si leucemia. Nu este foarte clar daca in cazul terapiei pentru sindromul Kostmann, pacientul este predispus la transformare leucemica. Se recomanda la acesti pacienti evaluarea morfologica si citogenetica, la intervale regulate (aproximativ 12 luni). Numaratoarea celulelor sanguine: Trombocitele trebuie monitorizate atent, in special in primele patru saptamani ale terapiei cu Neupogen. O atentie speciala se acorda pacientilor la care dozele se scad sau administrarea se face intermitent, si dezvolta trombocitopenie, de exemplu, trombocitele < 100.000/mm3. Alte modificari sanguine pot surni, inclusiv anemia si cresterea pasagera a progenitorilor mieloizi, ceea ce face necesara monitorizarea celulelor sanguine. Altele: Cauzele neutropeniei tranzitorii, cum sunt infectiile virale, se exclud. Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu Neupogen. 31% din pacientii cu NCS au prezentat splenomegalie la palpare. Evidentierea radiografica apare la inceputul terapiei cu Neupogen si are tendinta de platou. Scaderea dozelor de Neupogen duce la atenuarea acestui efect, dar, in 3% din cazuri, a fost nevoie de splenectomie. Dimensiunile splinei trebuie monitorizate periodic. Palparea abdominala este suficienta pentru detectarea cresterii anormale a volumului splenic. Hematuria/proteinuria apar la un numar redus de pacienti. Monitorizarea regulata a urinei este obligatorie. Siguranta si eficienta la nou-nascuti si pacientii cu neutropenie autoimuna nu a fost silita. Pacientii supusi mobilizarii de PBPC. Mobilizarea: Nu exista atii prospecti ale celor doua metode de mobilizare (filgrastim singur sau in combinatie cu chimioterapia mielosupresiva), in cadrul aceleiasi populatii. Gradul de variabilitate intre pacienti si intre studiile de laborator, in special celulele CD34+, sunt singurele atii ce se pot face, si foarte dificil. Recomandarea uneia din metode ca cea mai buna, este dificila. Criteriul pentru metoda optima recomandabila trebuie recomadat in functie de obiectile finale ale tratamentului, pentru acel pacient. Expunerea prealabila la citostatice: Pacientii supusi anterior la tratament citostatic, mieloablativ, pot sa nu reactioneze foarte prompt la mobilizarea PBPC, pentru obtinerea colectiei minime cerute ( >2 1 milion/celule CD34+/kg) sau refacerea rapida a trombocitelor. Unii agenti citotoxici pot dezvolta toxicitati particulare asupra celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce poate afecta mobilizarea acestora. Agenti cum sunt melphalanul, carmustina (BCNU) si carboplatinul, administrati o perioada lunga, inaintea mobilizarii celulelor progenitoare, pot reduce colectia de progenitori. Astfel, administrarea acestor droguri cu Neupogen, este eficienta pentru mobilizarea progenitorilor. Cand se intentioneaza obtinerea mobilizarii, ea trebuie programata la inceputul tratamentului. O atentie deosebita trebuie acordata pacientilor, in asa fel incat mobilizarea sa se efectueze inaintea administrarii dozelor mari de citostatice. Daca nu se obtin colectiile dorite, se iau in conside rare forme alternati de tratament, fara suport de celule progenitoare. Evaluarea colectiilor de celule progenitoare: Pentru evaluarea colectiilor colectate de la pacientii tratati cu Neupogen, o atentie deosebita se acorda metodei cantitati. Rezultatele analizei flow-citometrice a celulelor CD34 variaza in functie de metodologia folosita si recomandarile de numar bazate pe studiile altor laboratoare. Analiza statistica a relatiei dintre numarul de celule CD34+ reinfuzate si rata refacerii trombocitelor dupa o doza mare de citostatice, indica o relatie complexa, dar continua. Numarul minim de celule CD34+ nu este inca bine definit. Recomandarea de minimum > 2 1 milion celule CD34+/kg se bazeaza pe experienta publicata, ca rezultat al refacerii hematopoietice adecvate. Refacerea este inrs proportionala cu cantitatea colectata. Alte precautii speciale. Monitorizarea densitatii osoase poate fi utila pentru detectarea procesului osteoporotic la pacientii cu Neupogen, mai mult de sase luni. Nu s-a administrat Neupogen la pacienti cu afectare serioasa renala sau hepatica, deci, nu se poate face o recomandare, in aceste situatii. Nu s-a studiat nici efectul acestui produs la pacientii cu numar redus de progenitori mieloizi. Neupogen actioneaza in principal pe precursorii neutrofilelor, crescand numarul acestora. Astfel, la pacientii cu putini progenitori mieloizi (dupa radio si chimioterapie intense), cresterea neutrofilelor este diminuata. Nu s-a silit efectul medicamentului asupra reactiei grefa contra gazda, la transtati.
Sarcina si alaptare: Nu s-a silit inca efectul asupra femeilor insarcinate. Studiile pe soareci si sobolani nu au aratat daca Neupogen este teratogenic. La soareci, s-a dodit un efect abortiv, dar fara malformatii. A始 sarcina, trebuie bine cantarit efectul benefic asupra riscului pentru fat. Nu se cunoaste daca Neupogen se excreta in laptele matern. Neupogen nu se recomanda la femeile care alapteaza.
Efecte secundare: La pacientii aflati sub chimioterapie. Administrarea de Neupogen la doze standard este asociata frecnt cu durere osteo-musculara. Aceasta este usoara sau moderata (10%), doar ocazional sera (3%) si este traila prin analgezice uzuale. Efecte adrse mai putin frecnte sunt tulburarile urinare (in special disuria usoara sau moderata). Scaderea pasagera a presiunii arteriale, fara sa necesite tratament, a fost raportata doar ocazional. Cresterea rersibila, dependenta de doza, usoara sau moderata a nilului lDH, FA, acidului uric GPT apare frecnt. La mai putin de 5% din pacientii tratati cu Neupogen, se observa un nil al globulelor albe de 100 1 miliard/l, la doze peste 0,3 MU (3 mcg) /kg/zi. Nu s-au raportat efecte adrse legate de aceasta valoare a leucocitelor. A始 studiile randomizate, Neupogen nu a crescut incidenta efectelor adrse asociate chimioterapiei. Efectele adrse ale combinatiei Neupogen/chimioterapie si placebo/chimioterapie, sunt la fel de frecnte, manifestate prin greata, voma, alopecie, diaree, oboseala, anorexie, mucozita, cefalee, tuse, rash, toracalgie, slabiciune generala, uscaciunea gurii, constipatie si dureri difuze. Tulburari vasculare (boala no-oclusiva si modificari de volum) au fost raportate ocazional la pacientii supusi dozelor mari de citostatice dupa transt autolog medular. Asociatia cauzala cu Neupogen nu este inca silita. Simptome sugesti de tip alergic sunt rar semnalate, aproximativ jumatate din ele, fiind legate de doza initiala. Simptomele survin mai frecnt dupa administrarea i.v. A始 unele cazuri, reluarea dozelor duce la recurenta simptomelor. La pacientii cu NCS. Reactiile adrse legate de terapia cu Neupogen la pacientii cu NCS au fost raportate si, la unii, frecnta scade in timp. Cele mai frecnte efecte adrse date de Neupogen au fost durerea osoasa si osteo-musculara. Alte efecte sunt splenomegalia, progresiva in majoritatea cazurilor, si trombocitopenia. Cefaleea si diareea survin la inceputul tratamentului cu Neupogen, in 10% din cazuri. Anemia si epistaxisul apar cu aceeasi incidenta, dar, dupa administrare indelungata. Cresterea pasagera fara simptome clinice a fost detectata la LDH, FA si acidul uric. Scaderea glicemiei, este moderata. Alte efecte adrse raportate in < 2% din cazuri au fost: reactii la locul injectiei, cefalee, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporoza si rash. A始 cazul injectarii un timp mai indelungat s-a observat vasculita cutanata in 2% din cazurile de NCS. Hematuria/proteinuria au fost rar semnalate.
Interactiuni: Siguranta si eficienta administrarii de Neupogen impreuna cu citostaticele mielosupresice nu au fost silite. Din punct de dere al sensibilitatii si vitezei de diviziune a celulelor mieloide la chimioterapia citotoxica, folosirea de Neupogen nu este recomandata decat in primele 24 ore dupa terminarea curei de citostatice. Nu au fost instigate interactiuni cu alti factori de crestere sau citokine. ( Incompatibilitati).
Supradozare: Nu s-au silit efectele supradozarii de Neupogen. Stoparea terapiei cu Neupogen duce la o scadere cu 50% a neutrofilelor circulante in decurs de 1-2 zile, cu renirea la normal in 1-7 zile. Atentie: Incompatibilitati: Neupogen nu se dilueaza in solutii saline. Pentru compatibilitatea Neupogen cu materialele plastice dupa diluare pentru perfuzie, Instructiuni de diluare.
Conditii de pastrare: Neupogen 30 si Neupogen 48 trebuie pastrate la frigider la 2 - 8 grade Celsius. Expunerea accidentala la inghetare, nu afecteaza negativ silitatea Neupogen. Solutiile de Neupogen nu se prepara cu mai mult de 24 ore inaintea administrarii si trebuie pastrate in frigider, la 2 - 8 grade Celsius. Flacoanele de Neupogen sunt pentru o unica administrare. Silitate: Acest medicament nu trebuie folosit dupa data expirarii (exp), inscrisa pe ambalaj.
Efectele asupra conducerii autohiculelor si altor masini: Nu s-au raportat.
Producator: F. Hoffmann-La Roche
