topotecanum
Topotecan clorhidrat injectabil (administrare intranoasa)
Artisment: Hycamtin (topotecan clorhidrat) injectabil trebuie administrat sub supragherea unui medic cu competenta in administrarea chimioterapicelor in cancer. Interntia corecta in cazul unor complicatii este posibila doar daca exista la indemana mijloace adecvate de diagnostic si tratament. Nu vor fi tratati cu Hycamtin pacientii avand la numaratoarea neutrofilelor valori mai mici de 1500 neutrofile/mm3. Pentru a preni supresia medulara, in special neutropenia care poate fi sera si poate cauza infectii si deces, este necesara masurarea repetata a numarului de elemente sanguine periferice la toti pacientii tratati cu Hycamtin.
Descrierea produsului: Hycamtin (topotecan clorhidrat) este un derivat semisintetic de camptotecin cu actiune inhibitorie asupra topoizomerazei I. Hycamtin (topotecan clorhidrat) injectabil se prezinta sub forma de pulbere sterila, liofilizata, tamponata, de culoare galben-deschis sau rzuie, continuta in flacoane monodoza. Fiecare flacon contine topotecan clorhidrat echivalentul a 4 mg de topotecan baza. Culoarea solutiei reconstituite variaza de la galben la galben-rzui; solutia este destinata administrarii intranoase. Compusii inactivi sunt manitolul, 48 mg si acidul tartaric, 20 mg. Acidul clorhidric si hidroxidul de sodiu pot fi folosite pentru ajustarea pH-ului. pH-ul solutiei poate varia intre 2,5 si 3,5. Denumirea chimica a topotecan clorhidratului este (S) - 10 -(dimetilamino) metil - 4 - etil - 4, 9 - dihidroxi - 1 H - pirano 3a, 4a: 6, 7 indolizino 1, 2 - b chinolina - 3,14 - (4H, 12H)-diona monoclorhidrat. Formula sa moleculara este C23H23N3O5.HCl si are o greutate moleculara de 457,9. Este hidrosolubil; se topeste cu descompunere la o temperatura de 213-218 grade Celsius.
Farmacologie clinica. Mod de actiune: Topoizomeraza I favorizeaza destinderea ADN-ului prin inducerea formarii rersibile de portiuni monocatenare. Topotecanul se leaga de complexul topoizomeraza I-ADN si impiedica reatasarea acestor portiuni monocatenare. Citotoxicitatea topotecanului pare a se datora alterarii ADN-ului dublu catenar format in cursul sintezei de ADN, cand enzimele de replicare interactioneaza cu complexul ternar alcatuit din topotecan, topoizomeraza I si ADN. Celulele de mamifere nu vor putea reface in mod eficient aceste rupturi ale dublei catene. Farmacocinetica: Farmacocinetica topotecanului a fost evaluata la pacientii bolnavi de cancer, in urma administrarii de doze cuprinse intre 0,5 si 1,5 mg/m2 in perfuzie timp de 30 de minute. Topotecanul dezvolta o farmacocinetica multiexponentiala cu un timp de injumatatire final de 2 - 3 ore. Expunerea totala (AUC) este aproximativ proportionala cu doza. Topotecanul se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 35%. Metabolism si eliminare: Topotecanul sufera la nilul lactonei din structura sa un proces rersibil, pH dependent, de hidroliza; lactona este forma activa farmacologic. La un pH 4, lactona este singura forma prezenta, in vreme ce la un pH fiziologic predomina forma hidroxiacida cu inelul deschis. Studiile in vitro asupra microzomilor hepatici umani arata ca metabolizarea topotecanului la forma N-demetilata reprezinta o cale metabolica minora. La om, aproximativ 30% din doza este excretata in urina, clearanceul renal fiind un factor determinant in procesul eliminarii topotecanului ( Grupe populationale speciale). Grupe populationale speciale: Sexul: Media generala a clearanceului plasmatic al topotecanului la pacientii de sex masculin a fost cu aproximativ 24% mai mare decat la cei de sex feminin, aceasta diferenta reflectand in mare masura diferenta de greutatea corporala dintre cele doua sexe. Varstnicii: Farmacocinetica topotecanului nu a fost studiata in mod special la varstnici, dar analiza farmacocineticii populationale la femei nu a demonstrat ca varsta ar constitui un factor semnificativ. Clearanceul renal scazut, frecnt intalnit la varstnici, reprezinta un indice mai important al epurarii topotecanului. Rasa: Influenta rasei asupra farmacocineticii topotecanului nu a fost studiata. Disfunctii renale: La pacientii cu disfunctii renale usoare (clearanceul creatininei cuprins intre 40 si 60 ml/min), clearanceul plasmatic de topotecan este scazut la aproximativ 67% din valoarea prezenta la pacientii cu functie renala normala. La pacientii cu disfunctii renale moderate (Clcr cuprins intre 20 si 39 ml/min), clearanceul plasmatic de topotecan este scazut la aproximativ 34% din valoarea prezenta la lotul de control, cu o crestere a timpului de injumatatire. Timpul mediu de injumatatire, evaluat la trei pacienti cu disfunctii renale, a fost de aproximativ 5 ore. Se recomanda ajustarea dozelor la astfel de pacienti ( "Posologie" si "Mod de administrare"). Disfunctii hepatice: Clearanceul plasmatic de topotecan la pacientii cu disfunctii hepatice (niluri de bilirubina serica cuprinse intre 1,7 si 15 mg/dl) este scazut la aproximativ 67% din valoarea constatata in absenta disfunctiei hepatice. Timpul de injumatatire al topotecanului a fost usor crescut, de la 2 ore la 2,5 ore. Pacientii cu disfunctii hepatice au tolerat insa dozele de topotecan recomandate uzual ( "Posologie" si "Mod de administrare").
Interactiuni medicamentoase: Nu au fost efectuate in mod special studii de farmacocinetica privind interactiunea topotecanului cu alte medicamente administrate concomitent. Studii de inhibitie in vitro folosind substraturi marcate si cunoscute ca fiind metabolizate de P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A sau CYP4A sau dihidropirimidin-dehidrogenaza umane, demonstreaza ca activitatea acestor enzime nu a fost afectata de topotecan. Nu au fost efectuate in vivo studii de inhibitie enzimatica indusa de topotecan.
Farmacodinamie: Fenomenul toxic care impune limitarea dozei de topotecan este aparitia leucopeniei. Numaratoarea leucocitara demonstreaza valori ce scad odata cu cresterea AUC sau a dozei de topotecan. Administrarea unei doze de 1,5 mg/m2/zi topotecan timp de 5 zile, este urmata de descresterea numarului de elemente albe cu pana la 80-90%, scadere observata in mod caracteristic dupa primul ciclu terapeutic.
Studii clinice: Hycamtin (topotecan clorhidrat) a fost evaluat in cadrul a patru studii clinice efectuate pe un numar de 452 de pacienti suferind de carcinom metastatic ovarian. Toti acesti pacienti prezentasera anterior recurente sau lipsa de raspuns la un regim terapeutic cu platina. Pacientii cuprinsi in aceste patru studii au primit o doza initiala de topotecan de 1,5 mg/m2, administrata in perfuzie timp de minimum 30 de minute, 5 zile consecutiv, cu incepere din ziua 1 a unei cure de 21 de zile. Doua dintre studii, implicand 223 de pacienti tratati cu topotecan, sunt suficient de evoluate pentru a constitui baza unei evaluari (desi rezultatele privind rata supravietuirii sunt incomplete). Hycamtin a fost at cu paclitaxelul in cadrul unui studiu randomizat efectuat pe 112 pacienti tratati cu Hycamtin (1,5 mg/m2/zi X 5 zile, incepand cu prima zi a unei cure de 21 de zile) si 114 pacienti tratati cu paclitaxel (175 mg/m2 administrat pe parcursul a 3 ore in ziua 1 a unei cure de 21 de zile). Toti pacientii prezentasera cancer ovarian recurent dupa o cura cu platina sau nu raspunsesera la tratament in cel putin o cura anterioara cu platina. Pacientilor care nu au raspuns la terapia de studiu sau la care boala a progresat, li s-a putut administra un tratament alternativ.
Ratele de raspuns, durata raspunsului si perioada pana la progresia bolii sunt prezentate in elul I.
elul I. Eficacitatea Hycamtinului fata de Paclitaxel in tratamentul cancerului ovarian
Parametrul Hycamtin (n=112) Paclitaxel (n=114)
Rata raspunsului complet 5,4% 3,5%
Rata raspunsului partial 14,3% 8,8%
Rata generala de raspuns 19,6% 12,3%
Intervalul de incredere 95% 12,8-28,2% 6,9-l9,7%
(valoare p) (0,092)
Durata raspunsului (saptamani)
Medie
Intervalul de incredere 95%
32,1
24,1 la
23,1
23,1 la 24,4
rata de risc (Hycamtin ; paclitaxel 0,424
(valoare p) (0,224)
Timp pana la progresia bolii (saptamani)
Median 23,1 14,0
Intervalul de incredere 95% 17,1 la 29,6 11,9 la 18,3
Rata de risc (Hycamin:paclitaxel)
(valoare p) 0,578
(0,002)
valoare ce corespunde unui caz incomplet ; e.g. pacientul inca nu progresase.
Durata raspunsului a fost calculata pe baza intervalului dintre primul raspuns si timpul pana la progresia bolii.
Intervalul de timp pana la aparitia raspunsului a fost mai lung cu Hycamtinul decat cu paclitaxelul: in medie 10 saptamani (intre 3,1 si 24,1) cu Hycamtin fata de 7 saptamani (intre 2,4 si 12,3) cu paclitaxel. A始 consecinta, in cazul in care pacientii intrerup prematur tratamentul, eficacitatea Hycamtinului poate sa nu fie obtinuta. A始 faza de crossor, 5 din 53 de pacienti (9,4%) carora li s-a administrat Hycamtin dupa paclitaxel au raspuns partial, iar 1 din 37 de pacienti (2,7%) carora li s-a administrat paclitaxel dupa Hycamtin a raspuns complet la tratament. Hycamtin s-a dodit a fi activ la pacientii care au dezvoltat rezistenta la tratamentul cu platina ( rezistenta definita ca evolutia tumorii in timpul, sau reaparitia tumorii in interval de 6 luni de la terminarea tratamentului cu platina). A始tr-un studiu efectuat asupra unui numar de 60 de pacienti s-a observat un raspuns complet si sapte raspunsuri partiale, rata raspunsului fiind de 13%. A始 cadrul aceluiasi studiu s-au inregistrat zero raspunsuri complete si patru raspunsuri partiale la paclitaxel, rata raspunsului fiind de 7%. A始 cadrul aceluiasi studiu, profilul reactiilor adrse la paclitaxel a fost in concordanta cu cel continut in prospectul aprobat; profilul reactiilor adrse la Hycamtin a fost in concordanta cu cel observat la toti cei 452 de pacienti din cele 4 studii clinice pe cancerul ovarian ( "Reactiile adrse"). Hycamtin a mai fost evaluat in cadrul unui studiu clinic deschis, neativ, pe 111 pacienti cu cancer ovarian recurent dupa tratamentul cu platina, sau care nu au raspuns la un regim anterior cu platina. Rata raspunsului a fost de 14% (95% CI: = 7,9%-20,9%), durata medie a raspunsului a fost de 18 saptamani (interval de 5 pana la 42 de saptamani), iar timpul pana la progresia bolii a fost de 8,4 saptamani (0,7 pana la 72,1 saptamani).
Indicatii si utilizare: Hycamtin (topotecan clorhidrat) este indicat in tratamentul pacientilor cu carcinom metastatic ovarian dupa esecul chimioterapiei initiale sau ulterioare.
Contraindicatii: Hycamtin este contraindicat la pacientii care prezinta in antecedente reactii de hipersensibilitate la topotecan sau la oricare din substantele care intra in compozitia acestuia. Hycamtin nu se administreaza in timpul sarcinii sau in perioada de alaptare; de asemenea, nu se administreaza la pacientii cu mielosupresie sera.
Artisment! Mielosupresia (in principal neutropenia) reprezinta principala reactie de tip toxic ce impune limitarea dozei de topotecan. Neutropenia nu este cumulativa in timp. Neutropenia: sera (de gradul 4, < 500 celule/mm ) s-a inregistrat cel mai frecnt in timpul primei cure de tratament (60% din pacienti), surnind in 40% din totalul curelor si avand o durata medie de 7 zile. Valoarea cea mai mica a numarului de neutrofile s-a inregistrat in medie dupa 11 zile. A始 27% din cure s-a administrat profilactic G-CSF dupa ciclul initial de tratament. Septicemia sau neutropenia febrila consecuti tratamentului au surnit la 26% din pacienti, septicemia fiind fatala in 0,7% din cazuri. Trombocitopenia: de gradul 4 (< 25.000 plachete/mm) s-a inregistrat la 26% din pacienti si in 9% din totalul curelor, avand o durata medie de 5 zile. Numarul minim de trombocite s-a inregistrat in medie dupa 15 zile. Nu au existat episoade hemoragice sere. Transfuzii de plachete au fost administrate la 13% din pacienti si in 4% din totalul curelor. Anemia: sera (gradul 3/4, < 8mg/dL) a surnit la 40% din pacienti, si 16% din totalul curelor, fiind maxima in medie dupa 15 zile. Transfuzii au fost necesare la 56% din pacienti si in 23% din totalul curelor. Monitorizarea functiei medulare: Hycamtin va fi administrat numai la pacientii care prezinta rezer medulare adecvate: la numaratoarea neutrofilelor valori de cel putin 1500 celule/mm si de cel putin 100.000 plachete/mm la numaratoarea plachetelor. Este necesara instituirea unei monitorizari repetate a formulei leucocitare din sangele periferic in timpul tratamentului cu Hycamtin. Daca numarul neutrofilelor, trombocitelor sau valoarea hemoglobinei scade sub limita inferioara admisa, pacientii nu vor urma cure ulterioare cu Hycamtin pana cand neutrofilele nu revin la valoarea de >1000 celule/mm, trombocitele la valoarea de >100.000 plachete/mm si nilul hemoglobinei la valoarea de 9,0 mg/dl (cu transfuzii, daca este necesar). Mielotoxicitatea sera a fost semnalata in cazul utilizarii Hycamtinului in combinatie cu cisplatina ( "Interactiuni medicamentoase").
Sarcina si alaptare: Hycamtinul administrat la gravide poate dauna fatului; aceste efecte nu au fost studiate. A始 cazul administrarii de topotecan pe durata sarcinii, sau in cazul instalarii sarcinii pe durata tratamentului cu topotecan, pacienta trebuie artizata asupra riscului potential pentru fat. Femeile aflate la varsta fertila trebuie artizate sa evite sarcina. La iepuri, o doza de 0,10 mg/kg corp/zi (aproximativ echivalentul dozei clinice exprimate in mg/m) administrata din ziua 6 pana in ziua 20 de sarcina a provocat toxicitate materna, a fost letala pentru embrion si a determinat scaderea greutatii corporale fetale. La sobolani, o doza de 0,23 mg/kg corp/zi (aprox. echivalentul dozei clinice in mg/m ) administrata timp de 14 zile inainte de imperechere si continuata pana in ziua 6 de sarcina, a provocat resorbtie fetala, microftalmie, pierderea preimtului si toxicitate materna moderata. O doza de 0,10 mg/kg corp/zi (aprox. jumatate din doza clinica in mg/m) administrata la sobolani din ziua 6 pana in ziua 17 de sarcina, a provocat cresterea mortalitatii post-imtare. Aceasta doza a provocat de asemenea o crestere per ansamblu a malformatiilor fetale. Malformatiile cele mai frecnte au surnit la nilul ochiului (microftalmie, anoftalmie, formarea de rozete retiniene, colobom retinian, orbita ectopica), creierului (dilatarea ntriculilor 3 si laterali), craniului si rtebrelor.
Precautii: Generale: Extravazarea accidentala a Hycamtinului nu se asociaza decat cu reactii locale usoare, ca eritem si echimoze. Hematologice: Monitorizarea functiei medulare este esentiala ( "Artismente" si "Posologie si mod de administrare"). Carcinogeneza, mutageneza, sterilitate: Carcinogenicitatea topotecanului nu a fost testata. Totusi, topotecanul este cunoscut ca avand efecte genotoxice asupra celulelor mamifere si este probabil o substanta carcinogena. Topotecan a provocat mutatii la nilul celulelor limfomului de soarece (L5178Y) si s-a dodit a fi un agent clastogen al limfocitelor umane in cultura, cu si fara activare metabolica. Actiunea sa clastogenica a fost demonstrata si la nilul celulelor medulare de soareci. Topotecan nu a provocat mutatii la nilul celulelor bacteriene.
Interactiuni medicamentoase: Administrarea concomitenta a G-CSF poate prelungi durata neutropeniei. A始 consecinta, daca se intentioneaza administrarea de G-CSF, aceasta nu se va face inainte de ziua 6 a curei terapeutice, la 24 de ore de la administrarea ultimei doze de Hycamtin. Mielosupresia a fost mai sera in cazul administrarii Hycamtinului in combinatie cu cisplatina (fapt demonstrat in etapa I a studiilor clinice). A始 cadrul unui studiu efectuat asupra administrarii concomitente de cisplatina 50 mg/m si Hycamtin 1,25 mg/m/zi x 5 zile, unul din trei pacienti a manifestat neutropenie timp de 12 zile, iar un al doilea pacient a dezvoltat septicemie neutropenica fatala. Nu exista suficiente informatii pentru a stabili un regim sigur si eficace de Hycamtin in combinatie cu cisplatina.
Sarcina si alaptare: Sarcina: categoria D de sarcina ( "Artisment"). Alaptare: Nu se stie daca medicamentul este excretat in laptele uman. Alaptarea trebuie intrerupta la femeile sub tratament cu topotecan ( "Contraindicatii").
Uz pediatric: Siguranta si eficacitatea la copii nu au fost determinate.
Reactii adrse: Informatiile cuprinse in aceasta sectiune se bazeaza pe experienta rezultata din tratamentul cu Hycamtin a 452 de pacienti cu carcinom metastatic ovarian. elul 2 ilustreaza principalele reactii toxice hematologice, iar tabelul 3 ilustreaza reactiile toxice nehematologice ce au surnit la cel putin 19% din pacienti. Hematologice: ( "Artismente").
elul 2. Efectele adrse hematologice la pacientii tratati cu Hycamtin
Efecte adrse hematologice Pacienti (n=452)
Incidenta (%) Cure (n=2375)
Incidenta (%)
Neutropenie
< 1500 celule/ mm
< 500 celule/ mm
98
81
78
40
Leucopenie
< 3000 celule/ mm
< 1000 celule/ mm
98
32
77
11
Trombocitopenie
< 75000 celule/ mm
< 25000 celule/ mm
63
26
39
9
Anemie
< 10 g/dL
< 8 g/dL
95
40
76
16
Septicemie sau febra/infectie cu neutropenie de gradul 4
26
7
Transfuzie de plachete 13 4
Transfuzie de eritrocite 56 23
Gastrointestinale: greata a fost prezenta la 77% (10% de gradul 3/4), iar varsaturile la 58% ( 9% de gradul 3/4) din pacienti ( tabel 3). Nu s-au administrat de rutina antiemetice profilactic la pacientii aflati sub tratament cu Hycamtin. 42% din pacienti au prezentat diaree (5% de grad 3/4), 39% constipatie (3% de grad 3/4), iar 33% dureri abdominale (6% de grad 3/4). Dermatologice: Alopecie totala (grad 2) a surnit la 42% din pacienti.
elul 3. Efectele adrse (exceptand pe cele hematologice) la pacientii tratati cu Hycamtin
Efectele adrse
(cu exceptia celor
hematologice) Toate gradele
Incidenta (%) Gradul 3
Incidenta (%) Gradul 4
Incidenta (%)
n=452 n=2375
Pacienti Cure n=452 n=2375
Pacienti Cure n=452 n=2375
Pacienti Cure
Gastrointestinale
Greata 77 50 10 3
