In anumite tulburari, caile meolice alterne pot fi folosite pentru inlaturarea meolitilor toxici. Eficacitatea acestei modalitati de abordare este limitata de capacitatea caii alterne, deseori fiind necesara restrictia dietetica a substratului nociv. Administrarea de benzoat si fenilacetat la pacientii cu
tulburari genetice ale meolismului ureei este un bun exemplu al acestui mod de abordare. Acesti compusi sunt conjugati cu glicina si glutamina endogena, formand hipurat si, respectiv, fenilacetilglutamina. Atunci cand este folosit in combinatie cu reducerea aportului proteic, acest tratament diminua acumularea de amoniac la pacientii cu afectiuni genetice ale ciclului ureei si ale meolismului acizilor organici. Modalitati de abordare similare cuprind administrarea carnitinei, care se conjuga cu diversi esteri acumulati ai CoA, lapacientii cu defecte ale meolismului acizilor organici; cisteamina, care ajuta la eliminarea excesului de cistina din cistinoza; si penicilamina, care diminua depozitele excesive de cupru din boala Wilson si pe cele de fier din hemocromatoza.
INHIBAREA CAII METABOLICE SUPRASOLICITATE
In alte tulburari, in special cele in care debitul crescut al caii alterne produce un nivel toxic al unui anumit meolit, se poate preveni acumularea acestuia prin inhibarea unei enzime a caii afectate.
Acest mod de abordare poate conduce la acumularea substra-telor din amonte, care trebuie sa fie bine tolerate daca tratamentul se vrea a fi pozitiv. De exemplu, in
guta si in alte tulburari in care degradarea excesiva a purinelor are ca rezultat acumularea de acid uric, inhibitia xantin-oxidazei de catre allopurinol reduce producerea de acid uric si diminua incidenta nefropatiei urice si a artritei gutoase. Xantina acumulata este mai hidro solubila decat acidul uric si, de obicei, este bine tolerata. Asemanator, pacientii cu hipercoles-terolemie care sunt heterozigoti pentru mutatii ale receptorului lipoproteinei cu densitate joasa (LDL) prezinta scaderi marcate ale nivelului plasmatic al colesterolului sub tratament cu lovastatin, un medicament care inhiba hidroximetilglutaril coenzima A reductaza, care catalizeaza o etapa initiala, reglatorie in sinteza colesterolului ( modulul 341).
deficienta produsului Pentru afectiuni in care fiziopato-logia implica deficienta produsului, metodele nutritionale sau farmacologice pentru refacerea produsului pot fi eficiente daca substanta administrata poate ajunge in timentul fiziologic corespunzator. Spre exemplu, multe tulburari genetice cu afectarea biosintezei hormonale, cum sunt diversele forme de hiperplazie corticosuprarenaliana congenitala si defectele ereditare ale biosintezei hormonilor tiroidieni, raspund bine la tratamentul hormonal substitutiv. Spre deosebire de exemplul anterior, administrarea melaninei la cei cu albinism nu corecteaza deficitul pigmentar de la nivelul melanocitelor.
Tratamentul orientat spre fenotipulproteic Tratamentul de la nivelul proteinei disfunctionale implica fie activarea, fie inlocuirea proteinei mutante.
activarea proteinei mutante Activarea poate fi posibila daca proteina necesita un cof actor taminic si daca tamina este bine tolerata in doze farmacologice. Edent, nu vor raspunde toate mutatiile unei gene care codifica o proteina dependenta de o tamina. Cele care raspund sunt probabil mutatii cu sens gresit care fie scad afinitatea enzimei pentru cofactorul sau, fie desilizeaza proteina intr-un mod care poate fi partial rezolvat de cresteri substantiale ale concentratiei cofactorului. Aproximativ o treime din cazurile cu homo-cistinurie datorate deficientei cistation-|3 sintetazei, enzima dependenta de piridoxal fosfat, prezinta cresterea semnificativa a actitatii sub tratament cu doze farmacologice (50 la 500 mg/zi) de piridoxina (tamina B6). Cresterea reala a actitatii enzimatice poate fi infima, dar aceasta este suficienta pentru a ameliora fluxul meolic la nivelul caii afectate. Deoarece activarea actitatii reziduale reduce atat acumularea precursorilor, cat si cresterea formarii produsului, cunoasterea mecanismului fiziopatologic este mai putin importanta pentru acest tip de tratament.
