in 1902, Garrod a observat ca meolismul anormal prezent in
tulburari ca alcaptonuria ar putea implica o indidualitate chimica mult mai mare, iar acest concept si-a gasit explicarea sa prin realizarea faptului ca gena unei anumite proteine exista frecvent in forme diferite la diversi oameni normali si prin recunoasterea ca exista chiar si variatii mari in secventa ADN-ului genomului uman in populatie. Diversitatea genetica, larg raspandita, a putut fi prima data sesizata in momentul cand a fost posibil studiul enzimatic prin electroforeza extractelor celulare, identificand astfel variante structurale ale enzimelor, fara a fi necesar procesul de purificare a lor. Folosind acesta tehnica, a fost demonstrat ca multe proteine exista in doua sau mai multe forme in populatie. Aceste forme multiple se datoresc existentei in populatie a multiple variatii ale unei gene (denumite gene alele) la nivelul aceluiasi locus genetic, ce codifica aceeasi proteina. Fiecare indid are doua alele, pentru multi loci, fiecare gena alela apartinand de la fiecare parinte. Daca cele doua alele sunt identice, indidul se spune ca este homozigot, daca ele difera, indidul se numeste heterozigot. Alelele variate au derivat dintr-o singura gena alela precursoare prin mutatii in timpul evolutiei speciilor; in general, ele difera una de alta doar prin inlocuirea unei baze cu o alta (mutatii missense). in majoritatea cazurilor, proteinele produse de ambele alele la nivelul locusului dat sunt functional identice, de ex.: diferenta aminoacidului este "neutra\" ori foarte aproape de punctul selectiei naturale.
La nivelul secventei proteice, multi loci genetici (ca de ex.: cei ai lantului |3 al hemoglobinei) au alele standard, care reprezinta majoritatea genelor alele din populatie, in timp ce alte alele sunt rare. La nivelul altor loci genetici, nici o singura alela nu exista cu o frecventa suficienta pentru a fi desemnata standard sau normala. Variatiile in lantul a al haptoglobinei si al apolipoproteinei (a) reprezinta exemplele unui astfel de polimorfism genetic extrem. Un locus polimorfic (sau regiune de nucleotida) este acela unde cea mai frecventa alela are frecventa mai mica de 0,99. Aceasta definitie se refera numai la frecventa variantelor la nivelul locusului si nu atinge aspectul consecintelor functionale ale formelor variate.
Recunoasterea polimorfismului a fost largita de descoperirea variatiei extraordinare la nivelul secventei de ADN. Intre 1 din 100 si 1 din 200 perechi de baze din genomul uman sunt polimorfice; aceasta se coreleaza cu heterozigozitatea la 1 din 250 pana la 1 din 500 perechi de baze. Este posibil a detecta polimorfism la nivelul unei singure baze a ADN-ului, ceea ce reprezinta diferente sinonime sau polimorfism amino-acidic in regiunile de codare, iar polimorfismul ADN-ului apare cu o si mai mare frecventa dincolo de regiunile de codare in parti ale genomului care nu au deloc sau au foarte putina expresie genetica. Polimorfismul ADN-ului include, in afara de diferente la nivelul unei singure baze, insertii, deletii si variatii in numarul secventelor repetate in tandem. Ultimele sunt numite repetari in tandem variabile ca numar (VNTR), daca sunt lungi, sau repetari in tandem scurte (STR), daca sunt foarte scurte, de exemplu, repetari de tetra-, tri-, di- sau mononucleotide.
Recunoscand marimea polimorfismului ADN (diferente de milioane de nucleotide dintre doua genoame haploide luate la intamplare), este clar ca ADN-ul fiecarui indid contine milioane de diferente in atie cu ADN-ul altuia, cu exceptia gemenilor identici. Aceste diferente de ADN pot fi impartite in patru mari categorii: 1) cele fara expresie fenotipica (de exemplu, polimorfismul ADN folosit la testarea identitatii); 2) cele care cauzeaza diferente fenotipice, fara sa afecteze susceptibilitatea pentru boli (de ex.: diferentele in inaltime, culoarea parului); 3) cele ce isi aduc contributii minore in procesul bolii (de ex.: pentru tulburarile patologice complexe); si 4) cele cu o contributie majora in cauzarea fenotipului de boala (de ex.: pentru bolile cauzate de o singura gena).
