Cand o gena este donata, dar nu este un mod practic de a identifica mutatia sau mutatiile intr-o familie data,este uneori posibil a realiza diagnosticul molecular, folosind analiza legaturilor genetice. In alte cazuri, analiza mutatiei este imposibila, deoarece gena care cauzeaza boala nu este donata, dar markerii descripti ai ADN pot fi la indemana. In aceste cazuri, diagnosticul legaturilor genetice poate fi realizat cu o posibilitate neglijabila de incrucisari ( ura 65 -l3). Pentru analiza legaturilor genetice, un marker genetic situat in vecinatatea locusului bolii trebuie sa fie descriptiv, adica un indid cheie in arborele genealogic trebuie sa aiba doua alele diferite situate la nivelul locusului markerului. Analiza legaturilor genetice este necesara atunci cand un indid poarta o gena mutanta si o gena normala, scopul fiind de a determina care a fost transmisa generatiei urmatoare. Multe analize din acestea sunt descriptive, deoarece polimorfismele STR, de altfel foarte polimorfice, sunt prezente frecvent in interiorul genei si langa genele ce cauzeaza bolile respective.
O a doua cerinta pentru analiza legaturilor genetice este aceea a informatiei defaza dintre locusul markerului si locusul bolii, necesara analizei genetice. Daca un indid este heterozigot pentru un marker care este strans legat de o mutatie, trebuie sa se determine care dintre alelele markerului se afla pe cromozomul cu alelele bolnave si care se afla pe cromozomul omolog cu alelele normale. Cand markerul genetic este descriptiv si faza este cunoscuta, diagnosticul genetic poate include detectarea heterozigotului, diagnosticul presimptomatic, detectarea lipsei de penetranta si diagnosticul prenatal. Cand proba ADN sau markerul se afla la nivelul genei mutante, incrucisarile dintre markerul genetic si boala care cauzeaza mutatia sunt de obicei neglijabile. O exceptie este distrofia Duchenne, unde gena responsabila este extrem de mare, iar incrucisarile apar la nivelul genei cu o frecventa detecila.
Exemple ale diagnosticului molecular realizat prin legaturi genetice, cand exista recombinari neglijabile intre loci, sunt prezentate in ura 65-32. Datele markerului genetic sunt prezentate ca litere care reprezinta alele marker simple sau haplotipuri de marker. Un haplotip este o aglomerare de alele specifice, strans legate, situate la nivelul unui cromozom. Faza poate fi determinata de obicei dintr-un singur caz catalogat pentru
tulburari genetice autozomale recesive (ura 65-32 A). in ura 65-32 A se prezice ca fetusii fenotipului AC vor fi afectati, in timp ce fetusii fenotipului AA sau BC sunt purtatori, iar cei ai genotipului AB nonpurtatori. in ura 65-32 B se face detectarea starii de purtator pentru matusa si unchiul celui afectat de boala. Datele asupra partii materne necesita analiza bunicilor si prezic faptul ca matusa nu este transportoare. Desi bunicii paterni sunt decedati, este totusi posibil a concluziona ca unchiul nu este totusi un purtator, din moment ce el nu mosteneste haplotipul C, care este legat de alelele bolii din partea paterna. Pentru tulburarile genetice autozomal dominante, faza legaturii genetice nu poate fi de obicei determinata de la un singur indid afectat (ura 65-32 C). Exceptii apar in retinoblastom, unde analiza ADN-ului tumoral poate distinge alelele de pe cromozomul anormal (deseori retinut in tumora) de alele de pe cromozomul normal (deseori pierdut in tumora). Faza legaturii genetice, pentru legaturi genetice autozomal dominante, poate fi determinata de la doi indizi potriti si nu este necesar ca ambii sa fie afectati, daca penetranta este completa. Fetusii genotipurilor AA si AC sunt prevazuti a fi afectati in ura 65-32 D, in timp ce fetusii genotipurilor AB si BC sunt prevazuti a fi afectati in ura 65-32 E. Pentru tulburarile genetice legate de cromozomul X, faza poate fi obtinuta de la un singur barbat afectat (ura 65-32 F). in general, desi informatia legaturii genetice poate prezice genotipul descendentului indizilor cu un genotip cunoscut, nu poate fi folosita consecvent pentru a determina genotipul antecedentilor indizilor cu genotipul cunoscut, datorita posibilitatii unei mutatii noi de la o generatie la urmatoarea. Acest fapt este exemplificat de o tulburare genetica legata de cromozomul X, unde infomatia legaturii genetice nu va clarifica daca mama unui barbat afectat de boala izolat este sau nu heterozigota (ura 65-32 G). Aceasta limitare este o diferenta importanta intre detectarea directa a mutatiei si analiza legaturii genetice, dar uneori aceasta din urma poate sugera genotipul unui antecedent. Observati in ura 65-32 G ca mutatia ia
nastere pe cromozomul din partea bunicului maternal neafectat de boala; se poate prezice ca bunica si matusa din partea mamei cazului catalogat nu poarta mutatia si ca nici mama, nici cazul nu sunt recipienti ai noii mutatii. Situatia este similara in ura 65-32 H, cu exceptia ca mutatia se afla pe cromozomul de la bunica din partea mamei, iar noua mutatie s-a putut duce din nou in familie. Tot prin analiza legaturii, matusa din partea mamei nu poarta mutatia. Genotipul unui antecedent poate fi dedus si cand o femeie are doi baieti cu acelasi marker ADN, unul dintre baieti fiind afectat si celalalt nu de tulburarea genetica legata de cromozomul X (ura 65-32 I). in aceasta situatie, mama nu este heterozigota pentru tulburarea legata de cromozomul X, desi posibilitatea mozaicismului gonadal cu o anumita proportie a celulelor germinative materne cu o noua mutatie nu este eliminata. Analiza legaturii genetice poate fi de asemenea realizata cu markeri ADN care prezinta recombinari detecile cu un locus patologic, dar aceasta introduce probabilitatile unui diagnostic gresit datorita recombinarii. Recombinarea, in diagnosticul legaturilor genetice, dene mult mai putin comuna, markeri descripti nenumarati sunt identificati.
