Agentii inhibitori ai simpaticului cu actiune centrala Agentii antihipertensi metildopa, cloni-dina, guanabenz si guanfacina diminueaza influentele simpatice centrale, prin stimularea unei cai alfa-adrenergice centrale (receptori alfa2), care micsoreaza eferentele vasomotorii. Reactiile adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi sedarea, sunt obisnuite. Cand se opreste brusc administrarea clonidinei, un sindrom de sevraj, caracterizat printr-o hiperac-titate a sistemului nervos simpatic, poate produce o stare asemanatoare crizelor pacientilor cu feocromocitom. Si opiaceele pot exercita un efect simpatolitic central; excitatia simpatica in cazul sevrajului la morfina raspunde la clonidina si invers. Propranololul si rezerpina pot exercita unele efecte simpatolitice la nivelul sistemului nervos central.
Agentii blocanti ai ganglionilor vegetati (agenti ganglio-plegici) Transmiterea la nivelul ganglionilor vegetati poate fi antagonizata de medicamente care blocheaza sinapsa coliner-gica (nicotinica) dintre neri vegetati preganglionari si postganglionari. Acesti agenti inhiba atat sistemul nervos parasimpatic, cat si pe cel simpatic. Numai trimetafanul are o utilizare clinica generala; aplicatia sa majora este in tratamentul crizelor hipertensive, in particular in disectia aortei, cand se doreste obtinerea unei hipotensiuni controlabile si scaderea contractilitatii miocardice (modulul 246).
Agentii cu actiune pe terminatiile nervoase periferice simpatice Agentii blocanti ai neuronilor adrenergici deprima functia nerlor simpatici periferici, prin scaderea cantitatii de neurotransmitator eliberat. Guanetidina, prototipul acestei clase de medicamente, este concentrata la nivelul terminatiilor nervoase simpatice, prin mecanismul de captare al aminelor. In aceste terminatii nervoase, blocheaza eliberarea NE ca raspuns la stimularea nervoasa si, eventual, scade rezervele neuronale de NE, prin dislocarea NE din granulele de depozit intraneuronale. Acest medicament este utilizat ocazional pentru controlul hipertensiunii severe, cu toate ca
hipotensiunea ortostatica este un efect secundar ce-i limiteaza utilizarea. Bretilium, un agent ale carui efecte sunt similare cu ale guaneti-dinei, este folosit in tratamentul fibrilatiei ventriculare (modulul 231). Atat guanetidina, cat si bretiliul sunt antagonizati de agentii care afecteaza procesul recaptarii aminelor, cum ar fi aminele simpatomimetice, antidepresivele triciclice, fenoxibenz-amina si fenotiazinele. Actiunea antihipertensiva a guanetidinei poate fi anulata rapid de aceste medicamente.
Rezerpina epuizeaza catecolaminele din terminatiile nervoase simpatice periferice, creier si medulosuprarenala. La om, efectul sau antihipertensiv este atribuit de obicei depletiei rezervelor periferice de NE din terminatiile nervoase simpatice. Sedarea si
depresia morbida ocazionala care insotesc folosirea ei se produc prin depletia NE din interiorul sistemului nervos central.
Agentii blocanti ai receptorilor adrenergici Agentii blocanti adrenergici antagonizeaza efectele catecolaminelor la nivelul tesutului periferic.
Agentii blocanti ai receptorilor alfa-adrenergici Feno-xibenzamina sifentolamina sunt utilizate in special in tratamentul feocromocitomului (modulul 333). Fenoxibenzaminaproduce o blocare necompetitiva prelungita a receptorilor alfa, in timp ce fentolamina determina o blocare competitiva reversibila. Datorita actiunii sale rapide si duratei scurte de actiune, fentolamina este frecvent utilizata in tratamentul hipertensiunii acute paroxistice, secundare excesului de catecolamine, asa cum se intampla in feocromocitom. Atat fentolamina, cat si fenoxibenzamina antagonizeaza receptorii alfaj si alfa2, cu toate ca fenoxibenzamina este mai activa pe receptorul alfar Prazosinul, un agent blocant alfa-adrenergic cu selectitate Consulta informatiile complete de prescriere a medicamentului.
Nu sunt specificate dozele pentru copii.
Sunt cuprinse numai indicatiile si caile de administrare cele mai
utilizate.
Agonistii dopaminergici sunt catalogati separat, desi dopamina in
doze mari este si un agonist adrenergic.
Eficienta clinica a majoritatii beta-blocantilor este similara prindIndicatiile majore. Nu toti beta-blocantii sunt aprobati de FDA
pentru toate indicatiile cuprinse in el. Cand agentii beta-
blocanti se utilizeaza discontinuu, este recomandata reducerea
gradata a dozelor. Atat agentii bt selecti, cat si cei neselecti au
efecte cardioprotectoare dupa infarctul miocardic.
Agentii neuroleptici si antipsihotici sunt, de asemenea, antagonisti
dopaminergici; acestia nu sunt inclusi in el.
Indicatia majora a inhibitorilor colinesterazici este in miastenia
gras (modulul 386). Acesti agenti, amine cuaternare care nu
penetreaza bariera hematoencefalica, nu sunt inclusi aici.
O mare varietate de derivati sintetici de atropina sunt disponibili
pentru: (1) diminuarea motilitatii si secretiei tractului
gastrointestinal si (2) cresterea capacitatii cii urinare.
Utilitatea lor este insa limitata datorita efectelor secundare
anticolinergice. Unii dintre acesti derivati pot fi folositi ca
medicatie adjuvanta in
ulcerul peptic.
pentru receptorii alfaj, are proprietati asemanatoare celor ale vasodilatatoarelor directe si este folosit la tratamentul hipertensiunii esentiale si ca agent de reducere a postsarcinii in
insuficienta cardiaca congestiva. Doxazosinul si terazosinul, blocanti alfaj selecti cu durata lunga de actiune, sunt mai utili in tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale, deoarece schema de administrare este mai avantajoasa si hipotensiunea ortostatica este mai putin severa. in plus, acesti agenti scad nivelul trigliceridelor si-l cresc pe cel al lipoproteinelor cu densitate mare (HDL - high-density lipoprotein cholesterol). Blocantii alfaj selecti sunt potential utili in tratamentul simptomatic al obstructiei tractului urinar si al prostatismului, deoarece ei antagonizeaza contractiile sfincterului la nivelul trigonului cal.
Agentii blocanti ai receptorilor beta-adrenergici Aceste medicamente antagonizeaza efectele catecolaminelor pe
cord si sunt utile in tratamentul anginei pectorale, hipertensiunii si aritmiilor cardiace. Beneficiul beta-blocarii in angina prone din scaderea consumului miocardic de oxigen, ca urmare a scaderii frecventei cardiace si a contractilitatii miocardice (modulul 244). Efectul hipotensiv al beta-blocarii nu este foarte bine inteles (modulul 248). Sunt posibile urmatoarele mecanisme: scaderea debitului cardiac, scaderea eliberarii NE din terminatiile nervoase simpatice postganglionare, reducerea secretiei de renina si suprimarea influentelor simpatice centrale. Eficacitatea agentilor beta-blocanti in tratamentul aritmiilor depinde de reducerea ratei depolarizarii spontane a celulelor pacemaker din nodului sinoatrial si a celor jonctionale, precum si de scaderea conducerii in atrii si nodului atrioven-tricular. Beta-blocarea este eficace, de asemenea, pentru controlul simptomatic al hipertiroidiei si pentru controlul tahicardiei si aritmiilor la pacientii cu feocromocitom. Agentii blocanti beta-adrenergici sunt, de asemenea, utili in tratamentul migrenei, tremorului esential, stenozei subaortice hipertrofice idiopatice si al disectiei de aorta. Cateva studii au demonstrat ca agentii beta-blocanti, administrati pe termen lung, reduc mortalitatea dupa
infarctul miocardic acut. Mecanismul acestui efect cardioprotector poate implica o actiune antiaritmica, prevenirea reinfarctizarii si reducerea marimii infarctului (modulul 243).
Proprietatile farmacologice ale agentilor blocanti ai receptorilor beta In Statele Unite sunt disponibili pentru uz 13 agenti beta-blocanti (atenolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, sectiuneolol, esmolol, metoprolol, nadolol, pindolol, penbutolol, propranolol, sotalol sitimolol). Alti agenti (alprenolol, bevan-tolol, dilevalol, oxprenolol etc.) se folosesc in alte tari si sunt in cercetare in Statele Unite. Utilitatea acestor medicamente deriva in principal din blocarea receptorilor beta-adrenergici. In general, ele au eficacitate clinica similara.
Desi s-a scris mult despre alte proprietati farmacologice, inclusiv cardioselectitatea, efectele de silizare a membranei (anestezice locale), actitatea intrinseca simpatomimetica (agonist partial) siliposolubilitatea, semnificatia clinica a acestor proprietati aditionale este mica. Proprietatile anestezice locale sunt mai edente la propranolol; totusi, silizarea membranei nu contribuie, probabil, substantial la utilitatea clinica. Diversii beta-blocanti difera prin liposolubilitatea si hidrosolubilitatea lor. Agentii lipofili (propranolol, metoprolol, oxprenolol, bisoprolol) sunt usor absorbiti din tractul gastrointestinal, meolizati in ficat, au un volum mare de distributie si patrund bine in sistemul nervos central; agentii hidro fin (acebutolol, atenolol, betaxolol, sectiuneolol, nadolol, sotalol) sunt absorbiti mai greu, nu sunt meolizati in intregime si au un timp de injumatatire plasmatic relativ lung. Drept urmare, agentii hidro fin pot fi administrati o data pe zi. Insuficienta hepatica poate prelungi timpul de injumatatire plasmatica a agentilor lipofili, in timp ce insuficienta renala poate prelungi durata de actiune a celor hidro fin. Deci, gradul de liposolubilitate asigura o baza pentru alegerea unui agent specific la pacientii cu insuficienta hepatica sau renala. Desi agentii hidrofili penetreaza mai greu in sistemul nervos central, se descriu efecte secundare la acest nivel (sedare, depresie, halucinatii) atat pentru compusii hidrofili, cat si pentru cei lipofili.
Unii agenti blocanti beta-adrenergici prezinta actitate beta-agonista. Aceasta a fost denumita "actitate simpatomimetica intrinseca\" (ASI). Agentii cu asemenea actitate agonista partiala (pindolol, alprenolol, acebutolol, sectiuneolol, dilevalol, oxprenolol) micsoreaza putin sau deloc frecventa cardiaca in repaus (efect agonist partial), dar blocheaza tahicardia ce apare ca raspuns la efortul fizic sau la administrarea unui beta-agonist de tipul izoproterenolului. Prezenta actitatii partial agoniste poate fi utila atunci cand bradicardia limiteaza folosirea tratamentului la pacientii cu frecventa cardiaca de repaus mica. Pindololul produce, de asemenea, vasodilatatie usoara, posibil legata partial de stimularea periferica a receptorilor betaj. Agentii cu actitate agonista partiala par sa determine modificari mai mici ale nivelurilor lipidelor sanguine decat agentii fara proprietati agoniste. Teoretic, actitatea simpatomimetica intrinseca nu ar fi de dorit in tratamentul tireo-toxicozei, al stenozei subaortice hipertrofice idiopatice, al disectiei de aorta si al tahiaritmiilor.
Agentii cardioselecti blocanti ai receptorilor adrenergici (blocanti beta1_adre ici) Propranololul, prototipul agentilor beta-blocanti neselecti, produce o blocare competitiva atat a receptorilor betaj, cat si a celor betaj. Alti agenti beta blocanti neselecti sunt: alprenololul, sectiuneololul, nadololul, dilevalolul, oxprenololul, penbutololul, pindololul, sotalolul si timololul. Metoprololul, esmolulul, acebutolol, atenololul si betaxololul prezinta selectitate relativa pentru receptorul betaj. Cu toate ca agentii betaj-(cardio-)selecti au avantajul teoretic de a produce mai putin bronhoconstrictie si vasoconstrictie periferica, nu s-a demonstrat inca un avantaj clinic foarte clar al agentilor cardioselecti, deoarece selectitatea betaj este numai relativa. Bronhoconstricta poate sa apara atunci cand agentii betaj-selec-ti sunt administrati in doze terapeutice mari.
Efectele adverse ale agentilor blocanti ai receptorilor beta Pe langa efectele asupra sistemului nervos central, majoritatea reactiilor adverse ce apar la administrarea agentilor beta-blocanti sunt consecinta blocarii beta-adrenergice. Aceste efecte includ precipitarea insuficientei cardiace la pacientii a caror compensare cardiaca depinde de tonusul simpatic crescut; agravarea bronhospasmului la pacientii cu astm; predispozitia pentru aparitia hipoglicemiei la diabeticii insulino-dependenti (prin blocarea contrareglarii mediate de catecolamine si antagonizarea semnalelor adrenergice de avertisment pentru hipoglicemie); dezvoltarea hiperpotasemiei la pacientii diabetici sau uremiei cu toleranta la potasiu afectata; favorizarea vasospasmului coronarian sau al arterelor periferice; cresterea nivelului trigliceridelor si scaderea nivelului lipoproteinelor cu densitate crescuta (HDL). Efectele asupra lipidelor (si probabil asupra circulatiei periferice) sunt mai mici (sau absente) in cazul agentilor cu actitate agonista (beta2) partiala.
Diferiti agenti blocanti adrenergici Labetalolul, aprobat pentru utilizare in Statele Unite ca agent antihipertensiv, este un antagonist competitiv atat al receptorilor alfa, cat si beta-adrenergici. Desi labetalolul produce o blocare relativ mai mare a receptorilor beta- decat a celor alfa-adrenergici, scaderea rezistentei periferice poate fi marcata dupa administrarea acuta a medicamentului. Vasodilatatia poate fi mediata, in parte, de efectul agonist partial asupra receptorului beta2-adrenergic; labetalolul nu prezinta actitate partial agonista pentru receptorul betaj (cardiac).
Metoclopramida este un antagonist dopaminergic cu proprietati agoniste colinergice. Ea grabeste golirea stomacului, creste tonusul sfincterului esofagian inferior, creste secretia de prolactina si aldosteron si antagonizeaza efectul emetic produs de apomorfina. Este utila clinic pentru grabirea golirii stomacului (in absenta obstructiei organice), de exemplu, in gastropareza diabetica, pentru impiedicarea refluxului gastro-esofagian si ca antiemetic in cursul chimioterapiei pentru neoplasm.
