La persoanele sanatoase care nu iau alte medicamente, determinantul major al ratei de meolizare a medicamentelor de catre oxidazele cu functie mixta din ficat este cel genetic. Reticulul endoplasmic hepatic contine o familie de izoenzime citocrom P450 (CYP), cu diferite specificitati de substrat. Multe medicamente sunt supuse meolizarii oxidative de catre mai mult de o izoenzima, concentratia plasmatica a unor asemenea medicamente in starea de echilibru fiind dependenta de suma actitatilor acestor izoenzime si a altor enzime de meolizare. Cand un medicament este meolizat pe mai multe cai, actitatile catalitice ale enzimelor participante sunt reglate de un numar de gene, astfel incat ratele clearance-ului si concentratiile de echilibru ale medicamentului tind sa se distribuie unimodal in cadrul populatiei. Gradul de actitate poate sa difere foarte mult (de zece ori sau mai mult) intre diferite persoane, cum este in cazul clorpromazinei, si nu exista nici o modalitate de anticipare a acestuia inainte de inceputul terapiei.
Pentru anumite cai meolice, o actitate distribuita bimodal sugereaza controlul de catre o singura gena si au fost identificate cateva polimorfisme. Ca rezultat, sunt de obicei prezente doua populatii fenotipice, ca si in cazul N-acetilarii ( mai sus). Majoritatea populatiei este reprezentata de meta-bolizatorii puternici (fenotip MP), iar un grup mai mic de persoane cu meolizatori slabi (fenotip MS) au o capacitate scazuta (sau absenta) de a meoliza medicamentul.
Isoenzima CYP2D6 a citocromului P450 este polimorf distribuita in populatie si circa 8 pana la 10 la suta din populatia alba prezinta un deficit al aceastei enzime. CYP2D6 reprezinta principala cale meolica pentru unele medicamente ce includ agenti antiaritmici (propafenona, flecainida), blocanti (3-adre-nergici (alprenolol, metoprolol, timolol), antidepresive triciclice (nortriptilina, dezipramina, imipramina, clomipramina), medicamente neuroleptice (perfenazina, tioridazina si, posibil, haloperidol), inhibitori selecti ai recaptarii serotoninei (fluoxetina siparoxetina) si anumite opiacee, cum sunt codeina si dextrometorfanul. Astfel, efectul analgezic al codeinei este mult mai slab la pacientii slab meolizatori, din cauza unei productii scazute a meolitului activ, morfina. in mod similar, pacientii cu fenotip de meolizare slaba resimt efectele blocarii receptorilor |3-adrenergici mai puternic dupa administrarea unei solutii oftalmice de timolol. Actitatea catalitica a CYP2D6 poate fi estimata la oameni folosind un medica-ment-test, debrisoquin, care este aproape complet epurat pe calea hidroxilarii de catre CYP2D6. O situatie similara surne in cazul polimorfismului oxidativ ce implica meolismul mefenitoinei, implicand o izoenzima diferita, CYP2C19. Aceasta enzima este, de asemenea, implicata in meolismul omepra-zolului, proguanilului, diazepamului si citalopramului. Situatia se complica in plus, datorita diferentelor interrasiale in frecventa polimorfismului. De exemplu, hidroxilarea scazuta a mefenitoinei este prezenta la 3 pana la 5% din albi, dar incidenta este de aproximativ 20% la persoanele cu descendenta japoneza sau chineza; asemanator, frecventa fenotipului de meolizator slab pentru hidroxilarea debrisoquinului pare sa descreasca de la grupurile populationale vestice (8-l0%) la cele estice (0-l%).
Polimorfismul in capacitatea de meolizare poate fi asociat cu variatii indiduale mari ale dispozitiei medicamentelor, in special cand calea de meolizare implicata are o contributie importanta in eliminarea generala a acestora. De exemplu, clearance-ul mefenitoinei administrata oral difera de 100-200 de ori intre persoanele cu fenotipuri MP si MS. Ca un rezultat, concentratia plasmatica de varf si biodisponibilitatea dupa administrarea orala poate fi mult crescuta, iar rata eliminarii medicamentului poate fi scazuta la persoanele MS ativ cu MP. Rezultatul la persoanele cu fenotip MS consta in acumularea medicamentului si exagerarea raspunsului farmacologic, inclusiv a toxicitatii, cand este administrata doza uzuala de medicament. Interactiunile medicamentoase intre compusii care sunt meolizati de citocromul CYP2D6 (de exemplu, anumiti inhibitori ai recaptarii serotininei) sau care inhiba necompetitiv actitatea acestuia, de exemplu, chinidina, pot fi de o importanta clinica considerabila la pacientii cu fenotip MP, intrucat administrarea concomitenta determina deseori ingreunarea manuirii medicamentului, caracteristica fenotipului MS. Indidualizarea eficienta a terapiei este importanta in special atunci cand sunt utilizate medicamente cu meolism polimorf. Similar cu polimorfismul NAT-2, in acest scop, poate fi utila cresterea disponibilitatii metodelor de laborator destinate identificarii prin genotipare a fenotipului MS pentru CYP2D6 si CYP2C19.
