A. Absorbtia gastrointestinala scazuta Colestiramina, o rasina schimbatoare de ioni, leaga tiroxina, triiodotironina si glicozizii cardiaci cu o afinitate suficient de ridicata pentru a scadea absorbtia lor din tractul gastrointestinal. De asemenea, aceasta rasina interfera probabil si cu absorbtia altor medicamente, de aceea, este recomandabil ca timp de 2 h de la administrarea lor pacientii sa nu primeasca colestiramina. Ionii de aluminiu prezenti in antiacide formeaza chelatori insolubili cu tetraciclinele, de aceea, impiedica absorbtia acestora. Ionii ferosi blocheaza in mod similar absorbtia tetraciclinei. Suspensiile de caolin-pectina leaga digoxina si, atunci cand sunt administrate impreuna, absorbtia digoxinei este redusa la aproximativ jumatate. Cand caolin-pectina este administrata la 2 h dupa digoxina, absorbtia acesteia nu este modificata.
Ketoconazolul este o baza slaba ce se dizolva bine numai la un pH acid. Antagonistii receptorilor histaminei H2, cum sunt cimetidina si ranitidina, micsoreaza dizolvarea si absorbtia ketoco-nazolului. In contrast, absorbtia fluconazolului nu este scazuta de cresterea pH-ului gastric. Administrarea orala de aminosalicilati interfera cu absorbtia rifampicinei printr-un mecanism necunoscut.
B. Inductia enzimelor hepatice care intervin in meo-lizarea medicamentelor Atunci cand epurarea medicamentului se face, in cea mai mare parte, prin meolizare, o crestere a ratei meolizarii reduce disponibilitatea lui la locurile de actiune. Meolismul celor mai multe medicamente are loc in principal in ficat, din cauza masei lui, a fluxului sanguin ridicat si a concentratiei in enzime meolizante. Primul pas in procesul meolic al multor medicamente este mediat de un grup de citocrom P450 oxidaze cu functie mixta, localizate in reticulul endoplasmic ( mai sus "Meolizarea de catre oxidaze cu functie mixta\"). Aceste sisteme enzimatice oxideaza moleculele medicamentului printr-o varietate de reactii, incluzand hidroxilari aromatice, N-demetilari, O-deme-tilari si sulfoxidari. Produsii de reactie sunt in general mai polari decat compusii initiali (si, astfel, mai apti pentru excretia renala).
Expresia unor izoforme ale oxidazelor cu functie mixta (CYP) este reglata si continutul lor in ficat poate fi crescut de catre un numar de medicamente. Fenobarbitalul este prototipul acestor inductori si toate barbituricele folosite in clinica cresc activitatea oxidazelor cu functie mixta. Inductia acestor enzime prin fenobarbital se poate realiza cu o doza mica, de 60 mg pe zi. Oxidazele cu functie mixta pot fi, de asemenea, induse de rifampicina, carbamazepina, fenitoina si glutetimida, precum si de tutun, expunerea la insecticide clorurate, cum este DDT, si ingestia cronica de alcool.
Fenobarbitalul, rifampicina si alti inductori scad nilurile plasmatice ale multor medicamente, cum ar fi warfarina, chinidina, mexiletina, rapamilul, ketoconazolul, intraconazol, ciclosporina, dexametazona, metilprednisolonul, prednisolonul (meolit activ al prednisonului), steroizii contraceptivi orali, metadona, metronidazolul si metirapone. Toate aceste interactiuni au semnificatie clinica evidenta. La administrarea de anticoagulante cumarinice, pacientul este plasat intr-o categorie de risc crescut atunci cand este realizat nilul adecvat de anticoagulare, in conditiile asocierii cu un agent inductor, iar acesta este apoi intrerupt, de exemplu, dupa eliberarea pacientului din spital. Nilurile plasmatice ale anticoagulantului cumarinic vor creste pe masura stergerii efectului inductor, conducand la o anticoagulare excesiva.
Exista variatii interindividuale considerabile in ceea ce priste masura in care este indusa meolizarea medicamentului. La unii pacienti, fenobarbitalul provoaca o accelerare marcata a ratei de meolizare a medicamentelor, in vreme ce la altii inductia este slaba.In plus fata de efectul inductor cert al izoenzimelor unor oxidaze cu functie mixta, fenobarbitalul are si alte efecte asupra functiilor hepatice. El creste fluxul sanguin hepatic, fluxul biliar si transportul hepatocelular al anionilor organici. Conjugarea medicamentelor si a bilirubinei poate fi, de asemenea, intensificata de catre agentii inductori.
C. Inhibarea captarii sau legarii celulare Antihiper-tensile guanidinice - guanetidina si guanadrelul - sunt transportate la locul lor de actiune in neuronii adrenergici printr-un sistem membranar de transport pentru monoamine biogene, cu consum de energie. Desi functia fiziologica a sistemului transportor este recaptarea neurotransmitatorilor adrenergici, el transporta la neuronul adrenergic o varietate de substituenti bazici ciclici, incluzand guanetidina si compusi guanidinici, impotriva unui gradient de concentratie. Inhibitorii captarii de norepinefrina impiedica captarea antihipertensilor guanidinice in neuronii adrenergici si blocheaza efectele lor farmacologice. Antidepresile triciclice sunt inhibitori puternici ai captarii norepinefrinei. In consecinta, administrarea concomitenta a unor doze terapeutice de antidepresi triciclice, cum sunt desipramina, protiptilina, nortriptilina si amitriptilina, aboleste aproape total efectele antihipertensi ale guanetidinei si guanadrelului. Desi sunt inhibitori mai slabi ai captarii norepinefrinei, doxepina si clorpromazina se comporta antagonist dependent de doza fata de antihipertensile guanidinice. Efedrina, un component al multor combinatii medicamentoase folosite in astm, antagonizeaza, de asemenea, efectul guanetidinei. La pacientii cu
hipertensiune sera, pierderea controlului asupra presiunii sanguine, provocata de aceste interactiuni medicamentoase, poate fi cauza de ictus si hipertensiune maligna.
Efectul antihipertensiv al clonidinei este partial antagonizat de antidepresile triciclice. Clonidina scade presiunea arteriala prin reducerea impulsurilor simpatice pornite de la centrii de reglare ai presiunii sanguine din creierul posterior (modulul 246). Aceasta actiune hipotensiva centrala este antagonizata de antidepresile triciclice.
