DEFINITIE
Hiperfenilalaninemiile ( elul 349-l) rezulta din alterarea conversiei fenilalaninei la tirozina. Cea mai obisnuita si mai importanta clinic este fenilcetonuria, care este caracterizata printr-o concentratie mare de fenilalanina in sange, concentratii mari de fenilalanina si produsi secundari (ca fenilpirutul, fenilacetatul, fenillactatul si fenilacetil-glutamina) in
urina si retardari mentale severe la copii netratati.
ETIOLOGIA SI PATOGENEZA
Fiecare dintre hiper-fenilalaninemii rezulta dintr-o activitate redusa a fenila-lanin-hidroxilazei. La om, acest sistem enzimatic complet se regaseste doar in ficat. Fenilalanina si oxigenul molecular sunt substraturi, iar o pteridina redusa, tetrahidrobiopterina, este cofactor (ura 349-l). Tirozina si dihidrobiopterina sunt produse ale acestui sistem catalitic, ultima fiind reconvertita in tetrahidrobiopterina printr-o a doua enzima, dihidropte-ridin-reductaza. In cele mai multe forme severe de fenilcetonurie tip I, activitatea apoenzimei hidroxilaza, codificata de o gena de pe cromosomul 12q22-q24.1, este aproape total deficitara. Au fost identificate peste 200 de mutatii in aceasta gena la pacientii cu fenilcetonurie. Prelenta acestor mutatii riaza larg printre diferitele grupuri etnice. Mutatiile care determina scaderea totala a activitatii enzimatice, cum ar fi R408W, sunt asociate cu un prognostic mai sever, necesitand restrictie dietetica stricta a fenilalaninei. Mutatiile care determina o deficienta mai putin completa a enzimei, cum ar fi I65T, sunt asociate cu forme usoare de fenilcetonurie tip I. Hiperfenil-alaninemia tranzitorie (uneori nuiia fenilcetonuria tranzitorie) este determinata de o maturare intarziata a apoenzimei hidroxilaza. In hiperfenilalaninemia "maligna\", scaderea persistenta a activitatii hidroxilante nu este data de anomaliile in apohi-droxilaza, ci de deficitul de tetrahidrobiopterina determinat de blocarea caii prin care tetrahidrobiopterina este sintetizata din GTP (fenilcetonuria tip III sau hiperfenilalaninemia maligna) sau de deficitul de dihidropteridinreductaza (fenilcetonuria tip II), enzima care genereaza tetrahidrobiopterina din dihidrobiopterina ( ura 349-l). Tirozin hidroxilaza si triptofan hidroxilaza necesita de asemenea tetrahidrobiopterina, iar produsii lor (L-dopa si 5-hidroxitriptofan) sunt esentiali pentru sinteza neurotransmitatorilor.
Anomaliile in meolismul fenilalaninei reprezinta trasaturi autosomal recesive care apar la aproximativ 1 din 10.000 de nou-nascuti. Fenilcetonuria tip I, care reprezinta aproximativ 2/3 din aceste afectiuni, este larg raspandita in populatia alba si asiatica. Este rara la negrii. Activitatea fenilalanin-hidroxilazei la heterozigoti este scazuta, dar mai mare decat la homozigotii afectati. Purtatorii heterozigoti adulti sunt clinic normali, dar pot fi identificati prin cresterea raportului fenilalanina/tirozina in plasma, in stare de semipost. Ei pot prezenta afectare cogniti depisila dupa o incarcare cu fenilalanina.
Acumularea de fenilalanina in sange si urina si scaderea formarii de tirozina sunt consecinte directe ale hidroxilarii alterate. In fenilcetonuria netratata si in riantele sale cu deficit de tetrahidrobiopterina, concentratiile plasmatice de fenilalanina devin suficient de mari [>1 mmol/1 (16 mg/dl)] pentru a acti caile alternative de meolism si pentru a conduce la formarea de fenilpirut, fenilacetat, fenillactat si alti deriti care sunt rapid epurati de rinichi si excretati prin urina. Concentratiile plasmatice ale altor cator aminoacizi sunt moderat scazute, probabil secundar inhibarii absorbtiei gastrointestinale sau scaderii reabsorbtieitubulare
renale datorita excesului de fenilalanina. Afectarea cerebrala severa este rezultatul unor consecinte ale acumularii de fenilalanina: inhibarea competiti a transportului altor aminoacizi necesari pentru sinteza proteinelor, scaderea formarii sau silitatii poliribozomilor, scaderea sintezei si accelerarea degradarii mielinei si formarea inadecta a norepinefrinei si serotoninei. Fenilalanina este un inhibitor competitiv de tirozinaza, o enzima cheie in calea sintezei melaninei. Acest blocaj plus disponibilitatea redusa a precursorului melaninei, tirozina, determina hipopigmentatia parului si a pielii.
MANIFESTARI CLINICE Nici o anomalie nu este aparenta la nastere, dar copin cu fenilcetonurie clasica netratati ajung sa se dezvolte incet, prezinta microcefalie si demonstreaza lipsa progresului functiei cerebrale. Multi necesita institu-tionalizare cronica la cati ani de la
nastere datorita hiperacti-vitatii, crizelor comitiale si a retardarii mentale severe. Anomaliile electroencefalografice, mirosul "de soarece\" al pielii, parului si urinei (din cauza acumularii de fenilacetat) si o tendinta spre hipopigmentare si eczeme completeaza acest lou clinic destator. In contrast, copin depistati la nastere si care au fost prompt tratati nu prezinta nici o astfel de anomalie. Copin cu deficiente ale tetrahidrobiopterinei sunt cei mai afectati. Convulsiile apar devreme, urmate de disfunctii cerebrale progresive si ale ganglionilor bazali (rigiditate, coree, spasme, hipotonie). Multi sucomba prin infectii secundare in cati ani in ciuda diagnosticului pus devreme si a tratamentului adect.
Un numar de femei cu fenilcetonurie care au fost tratate inca din copilarie au ajuns la maturitate si au putut ramane insarcinate. Daca nivelurile de fenilalanina nu sunt strict controlate inainte si in timpul sarcinii, progenitura prezinta risc de fenilcetonurie materna. La nastere, acesti copii prezinta microcefalie si un risc crescut de defecte congenitale. Dupa nastere, acesti copii prezinta intarziere severa de dezvoltare nervoasa si retardul cresterii. intrucat acesti copii sunt hetero-zigoti, nu homozigoti, purtatori ai unei mutatii in gena pentru fenilalanin hidroxilaza, manifestarile clinice trebuie atribuite leziunilor produse de concentratiile materne ridicate de fenilalanina la care au fost expusi in utero.
DIAGNOSTIC Concentratiile fenilalaninei din plasma sunt de obicei normale la nastere in hiperfenilalaninemii, dar cresc rapid dupa introducerea hranei cu proteine. Pentru a preveni retardarea mentala, diagnosticul si initierea tratamentului dietetic pentru fenilcetonuria clasica trebuie realizate inainte de rsta de 3 saptamani. Pentru acest motiv, cei mai multi dintre nou-nascutii din America de Nord si Europa sunt supravegheati prin determinarea concentratiei de fenilalanina sangvina folosind tehnica de inhibitie bacteriana Guthrie. Valorile anormale sunt confirmate prin teste cantitative, fluorometrice sau cromatografice. La nou-nascutii cu tip I de fenilcetonurie, nivelurile plasmatice depind de cantitatea de fenilalanina la care a fost expus copilul si gradul alterarii fenilalanin hidroxilazei. Restrictia dietetica de fenilalanina se instituie in general daca nivelurile sangvine de fenilalanina sunt mai mari de 250 [imol/1 (4 mg/dl). Monitorizarea atenta a acestor copii rele gradul afectarii enzimatice si dicteaza gradul de restrictie alimentara. Deficitul de tetrahidrobiopterina care apare la 1-5% din nou-nascutii cu cresterea fenilalaninei sangvine este exclus prin screening-ul profilului urinar de pteridina si prin eluarea activitatii dihidropteridin reductazei in specimene sangvine uscate. Deficitul de tetrahidrobiopterina
se manifesta prin hiperalaninemie si afectare neurologica progresi, in ciuda restrictiei dietetice de fenilalanina. Diagnosticul
prenatal al tipului I de fenilcetonurie este acum posibil folosind teste bazate pe ADN capabile sa depisteze mutatiile specifice sau restrictia intregului fragment polimorfic al genei pentru fenilalanin hidroxilaza. Deficitul de dihidropteridin reductaza si blocarea sintezei de tetrahidrobiopterina pot fi depistate in utero folosind teste pe culturi de amniocite.
TRATAMENT
Fenilcetonuria este prima tulburare meolica mostenita in care profilaxia acumularii de meoliti a ajutat la prevenirea consecintelor clinice. Acest lucru a fost obtinut prin
diete sarace in fenilalanina si suplimentate cu tirozina. Tirozina devine un aminoacid esential in acest caz. Cantitati suficiente de fenilalanina sunt oferite pentru sinteza de noi proteine si cresterea normala. Aceasta cantitate riaza cu rsta si necesita reajustari frecvente, in special in viata timpurie. Obisnuit, concentratiile plasmatice de fenilalanina sunt mentinute intre 120 si 360 [imol/1 (2-6 mg/dl).
O astfel de
dieta terapeutica trebuie instituita in timpul primelor 3 saptamani de viata. Chiar si atunci, se pot vedea adesea disfunctii modeste ale sistemului nervos central datorate unor mutatii daunatoare sau dupa exces
regim alimentar echilibrat" class="alin2">alimentar de proteine. Deoarece hiperfenilalaninemia necontrolata produce dereglari cerebrale in timpul copilariei (si poate si la adulti), aceasta dieta ar trebui continuata pe o perioada nedefinita; fenila-laninemia tranzitorie nu necesita o restrictie in dieta pe termen lung. Copin cu o deficienta in tetrahidrobiopterina continua sa-si inrautateasca situatia in ciuda instituirii dietei cu restrictie de fenilalanina. Se studiaza in prezent inlocuirea eficace cu cofactorul pteridina. Astfel de pacienti pot fi ajutati totusi printr-un regim in care restrictia in dieta de fenilalanina este combinata cu suplimente de levodopa si 5-hidroxitriptofan. in final, consecintele fenilcetonuriei materne pot fi minimizate prin instituirea unor restrictii in dieta cu fenilalanina inaintea conceptiei si continuand acest tratament tot timpul gestatiei. Asta inseamna ca femeilor cu fenilcetonurie ar trebui sa li se instituie o dieta restricti de fenilalanina de la nastere pana cand dau nastere copiilor lor.
