Expunerea obisnuita la soare furnizeaza, in cele mai multe cazuri, cantitatile necesare de vitamina D. Pentru persoanele in rsta care doresc sa utilizeze la maximum aceasta sursa naturala de vitamina D, expunerea la soare a mainilor, fetei si bratelor de doua-trei ori pe saptamana, pana la obtinerea unui suberitem este, de obicei, suficienta. Daca o persoana doreste sa continue expunerea la soare si dupa expunerea initiala, i se recomanda sa aplice o crema-ecran cu un factor de protectie solara de minim 15 (SPF-l5), pentru a preveni efectele nefaste ale unei supraexpuneri cronice la radiatia solara. Numeroase preparate vitaminice ce se gasesc pe piata contin 400 UI de vitamina D2 sau D3. Preparatele cele mai puternice de vitamina D (calciferol) sunt disponibile sub forma de capsule si lete (50.000 UI), solutii uleioase (500.000 Ui/ml) sau solutii orale (8.000 Ui/ml). O doza unica orala de 50.000 UI de vitamina D2 creste concentratiile serice de vitamina D de la mai putin de 25 nmoli/1 (10 ng/ml), la 130-260 nmoli/1 (50-l00 ng/ml) in 12-24 de ore; timpul deInjumatatire plasmatica este de aproximativ 2 zile. Concentratiile serice de 25(OH)D si 1,25(OH)2D nu sunt modificate de aceste doze de vitamina D. Pentru tratamentul carentei de vitamina D, o doza de 50.000 UI de vitamina D o data pe saptamana, timp de 8 saptamani, normalizeaza nivelul seric al 25(OH)D; in prezenta unui hiperparatiroidism secundar, concentratia circulanta de 1,25(OH)2D poate creste peste limita superioara a normalului (peste 600 pmol/1 sau 250 pg/ml). 25(OH)D2 (calcifediol) este disponibil in capsule care contin 20 sau 50 (ag. Acest preparat poate fi util in tratamentul carentei de vitamina D (cu concentratii scazute de 25(OH)D), la pacientii cu disfunctie hepatica severa. Doze farmacologice sunt folosite pentru tratamentul tulburarilor de meolism al 25(OH)D; in doze farmacologice, se presupune ca 25(OH)D3 actioneaza prin intermediul interactiunii sale cu VDR. Calcitriolul este disponibil in capsule continand 0,25 sau 0,5 (ag sau ca solutie de uz intravenos (1 sau 2 [ig/ml). Calcitriolul este eficace in diverse afectiuni ( modulul 354). la-hidroxivitamina D3 [1(OH)D3] este un agonist puternic al 1,25(OH)2D3, utilizat in Europa si Japonia. Structura acestui analog este identica cu cea a hormonului renal natural, cu exceptia lipsei unui radical OH la C2S (ura 353-6). La oameni, acest analog este rapid meolizat de ficat in 1,25(OH)2D3. in Europa sunt disponibile calcitriolul (3 |ig/g) si calcipotriena (50 \\igl g - in Europa si Statele Unite) ca preparate topice cutanate pentru tratamentul psoriazisului. Cand sunt folosite pe suprafete cutanate mari, ambele produse pot cauza hipercalcemie si hipercalciurie. Calcitriolul per os este eficace, de asemenea, in psoriazis si
artrita psoriazica.
Dupa manipulari chimice ale vitaminei D, care supun inelul A unei rotatii de 180°, radicalul OH de la pozitia (3-C3 ia o pozitie geometrica care o imita pe cea a radicalului OH situat in pozitia Cj-a ( ura 353-6). Printre acesti compusi, numiti analogi aipseudo-l a-hidroxivitaminei D se afla dihidrotahisterolul (DHT), utilizat pentru tratament. Acest analog este mai putin eficace decat vitamina D sau 1,25(OH)2D in stimularea absorbtiei intestinale a calciului, dar, deoarece nu necesita 1 -hidroxilarea pentru a fi activ in transportul calciului intestinal, este de 3-l0 ori mai puternic decat vitamina D in afectiuni care perturba functia 25(OH)D-l-hidroxilazei renale, cum sunt
hipoparatiroidismul si
insuficienta renala cronica. Dihidrotahisterolul este meolizat eficient in ficat in 25-hidroxi-DHT, care este forma biologic acti.
PARATHORMONUL
Fiziologie Functia PTH este de a mentine concentratia calciului in
lichidele extracelulare. Acest hormon actioneaza direct asupra osului si rinichiului si indirect asupra intestinului, prin intermediul efectelor sale asupra sintezei de 1,25(OH)2D, pentru cresterea concentratiei serice a calciului; la randul sau, productia de PTH este strans reglata de concentratia serica a calciului ionizat. Acest sistem de feedback este principalul mecanism homeostatic de control al calciului extracelular. Orice tendinta la hipocalcemie, cum este cea indusa de un aport de calciu insuficient, este compensata printr-o crestere a secretiei de PTH. Aceasta, la randul sau: (1) creste rata resorbtiei
minerale osoase si deci fluxul de calciu din oase spre sange, (2) reduce clearance-ul renal al calciului returnand o proportie mai mare din calciul filtrat prin glomerul spre lichidele extracelulare; si (3) creste eficienta absorbtiei calciului din intestin. Importanta fiziologica relati a stimularii transportului de calciu din os, rinichi si
intestin in controlul homeostazei calciului pe termen scurt nu este silita, dar controlul imediat al calciului sanguin se datoreaza probabil efectelor hormonului asupra osului si, in mai mica masura, reglarii clearance-lui renal al calciului. Pe de alta parte, mentinerea unei balante echilibrate a calciului este, probabil, o consecinta a efectului PTH asupra nivelurilor 1,25(OH)2D si deci asupra eficientei absorbtiei intestinale a calciului. PTH joaca un rol major in transferul de calciu intre os si lichidele extracelulare, care atinge lori de 12 mmoli/ zi (500 mg), ceea ce reprezinta o cantitate importanta in raport cu rezer de calciu a lichidelor extracelulare. Functia homeo-statica a hormonului consta in mentinerea constanta a concentratiei calciului in sange, realizata cu pretul distructiei osoase. Actiunea PTH asupra rinichiului, de crestere a reab-sorbtiei calciului filtrat poate, de asemenea, sa contribuie la reglarea rapida a concentratiei sanguine a calciului.
PTH are multiple actiuni asupra tesutului osos, unele directe, altele indirecte. Dupa administrarea de PTH, se obser o crestere a vitezei de eliberare a calciului din oase spre sange, timpul necesar aparitiei acestui efect riind cu doza de PTH si cu statusul meolic general (influentat de rsta,
regim etc). in mod obisnuit, este necesar un timp de 30 de minute pana la o ora pentru a detecta o crestere semnificati a calciului din sange, dar, utilizand radioizotopii, decelarea modificarilor eliberarii de calciu din oase se realizeaza in cate minute. Studii efectuate atent au aratat ca aceasta eliberare a calciului din oase este precedata de un eflux rapid al calciului dinspre sange spre os, probabil in celulele osoase. Efectele pe termen lung ale PTH sunt reprezentate de cresterea numarului de celule osoase, in special osteoclaste, si de cresterea remanierii osului; aceste efecte apar dupa mai multe ore de la administrarea hormonului si persista mai multe ore dupa ce aceasta inceteaza. Stimularea continua prin niveluri crescute de PTH (ca in hiperparatiroidism sau in administrarile prelungite la animale) conduce la resorbtia osoasa mediata de osteoclaste. La animale, administrarea de PTH intermitent, timp de mai multe zile, determina mai degraba o stimulare neta a osteoformarii decat o distructie osoasa. Studii efectuate la om confirma ca administrarea intermitenta, prelungita, de PTH poate conduce la un efect anabolic global asupra osului, mai degraba decat la un simplu turnover osos crescut. Aceasta actiune anabolizanta a PTH asupra scheletului este in curs de studiu clinic ( modulul 355). Osteoblastele sunt considerate a fi cruciale pentru acest efect de osteoformare al PTH-ului, iar osteoclastele par a media distractia osoasa. Osteoblastele, care poseda receptori pentru PTH, stimuleaza indirect osteoclastele. Osteoclastele se pare ca nu au receptori pentru PTH.
Actiunea PTH asupra osteoclastelor pare a fi indirecta, prin intermediul citokinelor eliberate de osteoblaste pentru actirea osteoclastelor; in studii experimentale ale resorbtiei osoase in vitro, osteoblastele trebuie sa fie prezente alaturi de osteoclaste, pentru a permite actirea de catre PTH a osteoclastelor in scopul resorbtiei osoase. Natura citokinelor care stimuleaza osteoclastele este un subiect de interes major. Principalii candidati sunt IGF-l, interleukina-6, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (GM-CSF) si posibil si alti agenti, dar mesagerul (sau mesagerii) definitiv nu s-a determinat inca.
Biochimie
Secventa completa de aminoacizi ai PTH a fost determinata la unele animale (ca, porcul si sobolanul), precum si la om. Peptidele au o structura compusa dintr-un singur lant de 84 de aminoacizi. Moleculele nu contin nici cisteina, nici cistina; secventa aminoacizilor nu difera pentru cele 4 specii. Secventa PTH-ului la pui a fost dedusa plecand de la secventa nucleotidelor din ADNc clonat si difera de cea a hormonului mamiferelor. Exista o deletie larga in mijlocul moleculei si o aditie mai larga la capatul carboxi-terminal, and drept rezultat o molecula de 88 de aminoacizi, in loc de 84. Totusi, partea amino-terminala, responsabila de activitatea biologica a moleculei, este foarte bine conserta.
Au fost determinate anumite parti ale structurii, necesare fixarii hormonului de receptorii sai, si deci indispensabile activitatii sale biologice. Fragmentele de sinteza continand secventa reziduurilor 1-34 ale capatului amino-terminal (sau chiar secvente mai scurte, secventa 2-26 parand sa fie minimul necesar pentru activitate) poseda actiunile biologice cunoscute ale hormonului asupra transportului ionilor minerali la nivelul rinichiului si osului si, prin intermediul stimularii 25-hidroxi-vitamina D-la-hidroxilazei renale, stimuleaza si absorbtia intestinala a calciului. Rolul biologic al regiunii carboxiterminale a PTH-ului este in curs de eluare; ar putea exista un receptor separat pentru aceasta zona a moleculei.
Fragmentele amputate la extremitatea lor amino-terminala pastreaza afinitatea de legare de receptorii pentru PTH, dar pierd capacitatea de a induce un raspuns biologic. Peptidul compus din secventele 7-34 este un inhibitor competitiv al fixarii hormonului activ de receptori in vitro, dar este doar un inhibitor slab in vivo.
Biosinteza, secretie, meolism si mod de actiune
Cate forme moleculare mai mari au fost identificate in secventa biosintetica ce porneste de la transcriptia genei si, trecand prin traducere, ajunge la formarea peptidului final de 84 de aminoacizi, stocat in granule secretorii, inaintea secretiei sale extracelulare. Primul precursor detecil, numit prepropa-rathormon, este constituit din 115 aminoacizi; aceasta forma moleculara este convertita la un intermediar de 90 de aminoacizi numitproparathormon, care apoi se transforma in parathormon (PTH) cu 84 de aminoacizi, care fi secretat. Astfel, PTH sufera, ca si alte polipeptide si proteine destinate secretiei extracelulare, un proces complex, de sinteza initiala a unei molecule mai mari, care apoi se reduce in marime prin clije succesive, inainte de secretie; exista analogii stranse cu etapele de reglare a biosintezei, transportului si stocarii altor molecule proteice destinate secretiei. Regiunile hidrofobe ale preproparathormonului sunt similare cu regiuni specifice preproteice ale altor proteine secretate de celule si joaca un rol in orientarea transportului polipeptidului de la locul de sinteza la poliribozomi, trecand prin reticulul endoplasmic, apoi la granulele secretorii. Gradul si natura reglarii acestor etape secventiale in biosinteza PTH-ului sunt putin intelese. In cazul unor persoane inrudite afectate de hipoparatiroidism, s-a identificat o mutatie in regiunea preproteica a genei, care intrerupe secventa critica hidrofoba, interferand astfel secretia hormonului.
Genele ce codifica PTH au fost clonate pentru bovine, sobolani si om, gasindu-se ca structurile genelor pentru aceste trei specii au o importanta asemanare. Studii de clonare in vitro si expresie genica a moleculei de PTH au demonstrat existenta unor regiuni destinate controlului expresiei genice la nivel transcriptional. S-a demonstrat astfel existenta unor locusuri de interactiune si reglare de catre 1,25(OH)2D si receptorul sau, locusuri reglatoare situate in amonte si situsuri ce permit reglarea transcriptiei de catre concentratia de calciu din mediu. Interventia acestor mecanisme puse in evidenta in vitro nu este clarificata din punct de vedere al reglarii fiziologice a biosintezei PTH si secretiei acestuia; este posibil ca viteza transformarii precursorilor hormonali, degradarea proteolitica si turnover-ul propriu al hormonului (in general fenomenul de reglare posttraductionala a productiei hormonale) sa fie mai importante pentru biodisponibilitatea hormonala decat modificarile de la nivelul ratei transcriptiei. S-ar parea ca, in cazul unei riatii in limite fiziologice a lorilor calciului si nivelurilor de 1,25(OH)2 D din sange sau a unor solicitari de mediu de scurta durata (de exemplu post de 24 de ore), modificarile activitatii transcriptionale a genei PTH-ului nu ar avea importanta pentru controlul nivelului sanguin al hormonului. Controlul asupra depozitelor hormonale este exercitat de riatia ratei de degradare proteolitica a prehormonului, care, la randul sau, este sub controlul calciului din mediul extracelular; concentratii mari de calciu stimuleaza degradarea proteolitica a depozitelor hormonale, in timp ce calciul scazut o inhiba.
Secretia de PTH este controlata de concentratia calciului sanguin, care poate ria in limite largi; fractia ionizata din calciul sanguin este cea cu rol determinant in reglarea secretiei hormonului. Cand concentratia calciului scade de la loarea normala pana la 1,9-2 inmol/l (7,5-8 mg/dl) (calciu total), secretia hormonala creste rapid pana la o loare maxima, de cinci ori mai mare fata de nivelul bazai al secretiei. Agonistii beta-adrenergici ca epinefrina si agonistii H-2 pot, de asemenea, sa creasca secretia hormonala, fara a se fi silit semnificatia fiziologica a acestei stimulari secretorii. in plus, medicamente ca propranololul si cimetidina nu determina reduceri ulterior reproductibile ale nivelurilor circulante ale PTH.
Magneziul poate influenta secretia hormonala in acelasi sens ca si calciul, dar efectul sau prosecretor este mai putin important. Este putin probabil ca riatiile fiziologice ale concentratiei magneziului sa afecteze secretia de PTH, dar un deficit intracelular sever de magneziu poate modifica secretia de PTH.
Nivelul calciului din lichidele extracelulare controleaza secretia de PTH prin interactiunea cu un senzor pentru calciu, un receptor legat de proteina G, pentru care ionii de Ca2+ actioneaza ca liganzi. Stimularea receptorului prin niveluri crescute de calciu duce la incetinirea ratei de secretie a PTH-ului, datorata unor semnale intracelulare, generate de receptorul actit. Semnalele intracelulare ar putea fi reprezentate de inozitol-trifosfat si diacilglicerol, formate prin actirea unei fosfolipaze de catre senzorul pentru calciu. Acest receptor este un membru al unei subfamilii apartinand marii familii a receptorilor proteinei G, ce se caracterizeaza printr-un larg domeniu extracelular, adect pentru "agatarea\" unor liganzi cu molecula mica. Receptorul este regasit in glandele
paratiroide si in celulele secretoare de calcitonina (celule C) din tiroida, creier si rinichi. Rolul biologic al receptorului in alte tesuturi decat glandele paratiroide nu este cunoscut. Cum se discuta in modulul 354, rolul fiziologic al senzorului pentru calciu ca mediator al raspunsului glandular a fost documentat prin demonstrarea faptului ca mutatii punctiforme care afecteaza functia receptorului conduc la fenotipuri distincte, cu hiper-paratiroidism sau hipoparatiroidism.
Hormonul secretat in vivo de catre glandele paratiroide normale, umane sau bovine, sau de adenoame paratiroidiene are aceleasi caracteristici imunologice si aceeasi marime moleculara ca si peptidul de 84 de aminoacizi (cu greutate moleculara 9500), extras din glanda. Totusi, cea mai mare parte a materialului hormonal imunoreactiv gasit in circulatie, atat la om, cat si la animale (ca, caine), are masa moleculara mai mica decat hormonul extras sau secretat. Fragmentele imunoreactive circulante principale (cu greutate moleculara de aproximativ 7000) sunt lipsite de o portiune din secventa amino-terminala, indispensabila activitatii biologice, si sunt deci fragmente biologic inactive (asa numitele fragmente intermediare si carboxi-terminale). Studiul acestor fragmente sugereaza ca o endopeptidaza cliveaza molecula in cel putin doua tipuri de fragmente. Cea mai mare parte a acestei proteolize hormonale se petrece in ficat si rinichi.
Procesul proteolitic ar trebui sa determine formarea unui al doilea fragment (cu greutate moleculara de 2000 sau 3000), reprezentand portiunea amino-terminala, biologic acti, a hormonului. Glanda elibereaza atat hormonul integral, cat si fragmentele hormonale. Totusi, pana in prezent, numai fragmente ce corespund portiunilor mijlocii si carboxi-terminale au fost detectate in sangele venos la iesirea din glanda. Daca s-ar conser intr-ader fragmente biologic active in urma proteolizei hormonale in glanda sau in zonele periferice, asemenea fragmente amino-terminale ar putea constitui forme hormonale active alternative. Dupa multe studii, se pot trage cate concluzii. Nu exista nici o doda convingatoare pentru existenta fragmentelor amino-terminale circulante. De asemenea, nu se detecteaza fragmente circulante, biologic active, la analiza produsilor rezultati din meolismul periferic. Meolismul periferic al PTH nu pare sa fie controlat de situatii fiziologice (nivel de calciu ridicat sau coborat etc); in consecinta, meolismul periferic al hormonului, desi responsabil pentru clearance-ul rapid al hormonului secretat, pare sa fie un proces caolic cu capacitate mare, cu riatii meolice nesemnificative.
Rata clearance-ului sanguin al peptidului secretat, cu 84 de aminoacizi, este mai rapida decat cea a fragmentelor biologic inactive, ce corespund regiunilor mijlocii si carboxi-terminale ale moleculelor rezultate din meolismul periferic sau din secretia glandulara. Din acest motiv, masurarea PTH-ului din sange prin metode imunologice mai vechi furnizau numai un index global al activitatii glandelor paratiroide, mai degraba decat o masurare directa a hormonului biologic activ. Variatii ale ratei productiei sau clearance-ului fragmentelor pot modifica concentratia hormonului imunoreactiv, fara a influenta rata secretiei hormonale. Discordante de acest fel intre concentratiile hormonului imunoreactiv si cele ale peptidului biologic activ se obser, de exemplu, in insuficienta renala, rinichiul fiind principala cale de eliminare a fragmentelor biologic inactive. Dificultatile de masurare cu acuratete a PTH-ului sanguin datorate heterogenitatii formelor circulante ale moleculei de hormon sunt acum rezolte prin utilizarea metodelor cu
anticorpi dubli, care detecteaza specific numai molecula integrala. (Vezi discutia in modulul 354).
Proteina inrudita cu parathormonul (PTHrP)
Hormonul cunoscut sub numele de proteina inrudita cu parathormonul (PTHrP) este responsabil pentru hipercalcemia pacientilor cu cancer, in cadrul unui sindrom asemanator hiperparatiroi-dismului. Aceasta proteina, recunoscuta acum in principal ca factor paracrin sau autocrin, joaca un rol atat in dezvoltarea fetala, cat si un rol fiziologic la adult. Mai multe tipuri diferite de celule si tesuturi produc PTHrP: creierul, pancreasul, inima, plamanul, glanda mamara, placenta, celulele endoteliale si muschiul neted.
PTH-ul si PTHrP, chiar daca sunt doua proteine diferite, produse ale unor gene distincte, au o asemanare structurala si functionala considerabila ( ura 353-7) si ar putea proveni dintr-o gena ancestrala comuna. La om, structura genei pentru PTHrP este totusi mai complexa decat pentru PTH, continand numerosi exoni si multe situsuri, permitand diferite tipuri de imbinare in cursul formarii ARN mesager. Se formeaza astfel proteine cu 141,139 si 173 de aminoacizi. Formele moleculare riabile au multiple zone cu potential de clij intern, iar rolurile biologice ale acestor specii moleculare diferite si natura formelor circulante de PTHrP sunt neclare. Procedurile de dozare folosite in prezent se bazeaza pe o rietate de metode imunologice. in plus, sunt sintetizate mai multe forme de PTHrP, iar alte forme moleculare pot rezulta din degradarea tisulara specifica, la nivelul zonelor de clij intern accesibile. De fapt, nu se stie sigur daca exista PTHrP circulant la adultii sanatosi; ca factor paracrin, PTHrP poate fi produs, poate actiona local si poate fi distrus local la nivelul tesuturilor.
La adulti, PTHrP ar putea interfera in mica masura cu homeostazia calciului, cu exceptia starilor patologice (Cap. 354), in care
tumori mari, mai ales cu celule de tip scuamos, duc la formarea unor cantitati masive de PTHrP, care apoi trec in circulatie. PTHrP ( ura 353-7) prezinta o importanta omologie cu PTH in regiunea esentiala aminoterminala, ceea ce permite PTHrP sa se fixeze de receptorul pentru PTH; moleculele de sinteza ce corespund primilor 34 de aminoacizi ai PTHrP se fixeaza si activeaza receptorul pentru PTH intr-o maniera identica cu PTH.In cursul dezvoltarii, PTHrP exercita importante influente asupra fiziologiei calciului si osului. Pe parcursul studiilor de deletie genica la soareci, s-a obsert ca deletia genei pentru PTHrP in stare homozigota determina o malformatie letala, cu prezenta, la nastere, a unei deformari scheletice severe, de tip condrodisplazic. La fetusul animal, PTHrP dirijeaza transferul transplacentar de calciu, iar mari cantitati de PTHrP sunt produse de tesutul mamar si secretate in lapte. Laptele uman si cel de ca, de exemplu, contin concentratii inalte de hormon, fara a se cunoaste semnificatia biologica a acestui fapt. PTHrP ar putea, de asemenea, sa joace un rol in contractia uterina.
Mecanismul de actiune a hormonului
Actiunea PTH la nivel biochimic implica efecte induse prin fixarea de un receptor asupra mesagerilor secunzi prezenti in celulele tinta. Stimularea activitatii unor enzime (adenilciclaza, fosfolipaza C) in timpul interactiunii dintre hormon si receptorul membranar al celulei tinta conduce la cresterea mesagerilor secunzi, printre care AMP ciclic intracelular, a produsilor meolismului polifosfoinozitolului si fluxurilor de calciu, transmembranare si intracelulare. PTH interactioneaza cu un complex receptor specific/adenilat ciclaza de pe membrana plasmatica a celulelor tinta, alcatuit din receptorul hormonal, din unitatea de cataliza enzimatica (adenilat-ciclaza) si dintr-o proteina reglatoare (proteina G), ce fixeaza nucleotide guanilice (GTP sau GDP). Aceasta proteina consta din subunitati a care leaga GTP, si apoi se disociaza de restul complexului proteinei G. Subunitatea a, and fixat GTP formeaza un complex cu adenilat-ciclaza, pe care o activeaza, crescand astfel rata productiei de AMPc plecand de la ATP. Hidroliza GTP in GDP pe subunitatea a conduce la regruparea unitatilor proteinei G si diminuarea activitatii adenilat-ciclazei. Actirea receptorului, prin fixarea hormonului, dirijeaza ciclul proteinei G prin legarea portiunii de subunitate a si prin catalizarea transformarii GDP/GTP. Alte proteine G coreleaza actiunea hormonala cu fosfolipaza C; modificari rapide ale concentratiilor intracelulare de calciu pot fi independente de stimularea prin fosfolipaza C.
Numeroasele actiuni ale PTH asupra celulelor tinta din rinichi si os si diversitatea mesagerilor secunzi - AMP ciclic, inozitoi 1,4,5-trifosfat (IP3), diacilglicerol (DAG) si Ca++ -ridica problema mecanismului prin care sunt declansate raspunsurile specifice. Ca in multe sisteme hormonale, diferitele subtipuri de receptori sunt cele care moduleaza raspunsuri hormonale diferite.
Totusi, un singur tip molecular de receptor pentru PTH (receptorul PTH1) a putut fi detectat pana in prezent pe celulele tinta pentru PTH din rinichi si os la om, sobolan si alte specii animale; studii efectuate cu clone de receptor PTH arata ca un singur tip de receptor (ura 353-8) se poate cupla cu mai multe cai de interactiune proteina G-mesager secund-kinaza. Receptorii pentru PTH si calcitonina (cei doi receptori prezinta o stransa omologie) sunt peptide cu 500 pana la 600 de aminoacizi. Acesti receptori apartin unei familii de receptori inruditi structural, incluzand receptorii pentru glucagon, secretina si peptidul soactiv intestinal. Receptorii de acest tip prezinta o omologie limitata a secventei de aminoacizi ( ura 353-9), fara alte omologii cu alti receptori membranari. Secventa primara de aminoacizi determina structura reprezentata in ura 353-9, care comporta un domeniu extracelular, sapte domenii transmembranare hidrofobe, legate intre ele prin trei bucle extracelulare si trei bucle intracelulare, si un domeniu intracelular la extremitatea carboxi-terminala. Regiunile extracelulare intervin in fixarea hormonului, iar regiunile intracelulare, dupa actirea hormonului, leaga subunitatile proteinei G, permitand traducerea semnalului hormonal in raspuns celular, prin intermediul stimularii mesagerilor secunzi de catre subunitatile actite ale proteinei G.
Un al doilea tip de receptor (receptorul PTH2) este descris in creier. Secventa sa de aminoacizi si modul sau de legare si raspuns la stimularea cu PTH si PTHrP arata ca are o structura diferita de receptorul PTH 1. Distributia tisulara a receptorului PTH2 este, de asemenea, diferita. Liganzii endogeni si semnificatia fiziologica a acestui receptor nu sunt silite.
Nu se cunosc detaliile etapelor biochimice prin care o crestere a concentratiei intracelulare de AMP ciclic, IP3 sau DAG conduce la modificari ale transportului ionilor de calciu si fosfor. Stimularea proteinkinazelor (proteinkinaza A, AMP ciclic; proteinkinaza C, DAG) si a canalelor de transport al calciului este asociata cu riate raspunsuri tisulare hormonale specifice, dintre care unele sunt dependente de AMPc, iar altele independente. Printre aceste raspunsuri, la nivelul rinichiului are loc inhibitia transportului de fosfat si bicarbonat si stimularea transportului de calciu si a la-hidroxilazei. La nivelul osului, raspunsurile la actiunea hormonului sunt riate, incluzand efecte asupra sintezei de colagen, activitatii fosfatazei alcaline, ornitin-decarboxilazei, citrat-decarboxilazei si a glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei, asupra sintezei de ADN, proteine si fosfolipide, ca si asupra transportului de calciu si fosfor. In final, aceste evenimente biochimice intracelulare conduc la un raspuns hormonal integrat din punct de vedere al turnover-ului osos si a homeostaziei calciului.
Fiziopatologie In hiperparatiroidism, PTH este secretat in exces de tumori ale paratiroidei sau printr-o hiperplazie globala a glandelor. Excesul de hormon determina hipercalcemie secundara cresterii absorbtiei intestinale de calciu [sinteza crescuta de 1,25(OH)2D], diminuarii clearance-ului renal al calciului si cresterii eliberarii de calciu din os. Turnover-ul osos este marit la toti pacientii, la multi dintre acestia resorbtia depasind osteoformarea. Fiecare individ reactioneaza diferit la acest exces hormonal la nivelul zonelor tinta intestinale, renale si osoase; factorii care influenteaza acest raspuns, riabili de la pacient la altul, nu sunt cunoscuti.
Hipofosfatemia este rezultatul actiunii PTH in exces asupra reabsorbtiei tubulare renale a fosforului. Hipofosfatemia, la randul sau, agraveaza hipercalcemia prin cresterea sintezei de 1,25(OH)2D si prin cresterea sensibilitatii tesutului osos la PTH. Hipofosfatemia poate, de asemenea, sa interfere cu mineralizarea normala a osului, conducand la juxtapunerea unor fenomene de hiperresorbtie si de mineralizare deficitara in zone de schelet adiacente.
Hipoparatiroidismul determina hipocalcemie si hiper-fosfatemie, lou invers decat cel zut in cazul excesului hormonal ( modulul 354 pentru detaliile sindroamelor clinice).
