STRUCTURA LIPOPROTEINELOR Lipoproteinele sunt particule sferice alcatuite din sute de molecule lipidice si proteice. Ele sunt mai mici decat celulele rosii sangne si sunt zibile doar la microscopul electronic. Totusi, cand sunt prezente concentratii mari de lipoproteine mari bogate in trigliceride, se observa cu ochiul liber aspectul turbid sau laptos al plasmei. Lipidele majore ale lipoproteinelor sunt colesterolul, trigliceridele si fosfolipidele. Trigliceridele si forma esterificata a colesterolului (esterii de colesterol) sunt
lipide nepolare, insolubile in apa (hidrofobe) care alcatuiesc miezul (core) lipoproteinelor. Fosfo
lipidele si o mica cantitate de colesterol liber (neesterificat) sunt solubile in apa si mediu lipidic (amfipatice), acopera suprafata acestor particule si actioneaza ca o interfata intre plasma si componentele miezului. O familie de proteine, apolipoproteinele, ocupa de asemenea suprafata lipoproteinelor si asigura o interfata suplimentara intre lipide si mediul hidric. Aceste proteine joaca un rol crucial in reglarea transportului de lipide si in metabolismul lipoproteinelor.
Lipoproteinele au fost clasificate pe baza densitatii lor in cinci clase majore: chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte joasa (VLDL), lipoproteine cu densitate intermediara (IDL), lipoproteine cu densitate joasa (LDL) si lipoproteine cu densitate mare (HDL). Caracteristicile fizico-chimice ale acestor clase majore de lipoproteine sunt prezentate in tabelul 341-l.
APOLIPOPROTEINELE Apolipoproteinele (apos) asigura stabilitatea structurala a lipoproteinelor si determina soarta metabolica a particulelor din care deriva. Sunt denumite arbitrar in ordine alfabetica si, pentru scopul acestei prezentari, vor fi descrise in relatie cu asocierea lor cu clasele de lipoproteine (tabelul 341-2).
Exista doua forme de apo B-apo B100 si apo B48. Apo Bl00 este apolipoproteina majora a VLDL, IDL si LDL, alcatuind aproximativ 30, 60 si 95% din proteinele acestor lipoproteine. Apo B100 prezinta o masa moleculara de aproximativ 545 KDa si este sintetizata in ficat. Este esentiala pentru asamblarea si secretia VLDL din ficat si este un ligant necesar pentru indepartarea LDL de pe receptorul LDL. Receptorul LDL este o proteina a membranei celulare care leaga si internalizeaza lipoproteinele care contin apo B100 sau apo E. Domeniul de legare al apo B100 de receptorul LDL este reprezentat de secventa de aminoacizi situati intre pozitiile 3200 si 3600, o regiune absenta la apo B48.
Apo B48 este esentiala pentru asamblarea si secretia chilomicronilor. Apo B48 este codata de aceeasi gena si acelasi ARNm ca si apo B100, dar, in intestin, ARNm este tiparit pe o cale mai neobisnuita: o cytidin dezaminaza din
intestin schimba cytidina cu uridina in baza 6666 a ARNm apo B100 pentru a produce un codon nonsens, astfel incat apo B48 contine doar 48% din capatul N-terminal al catenei totale de apo Bl00. In contrast, ARNm al apo B100 nu este tiparit in ficatul uman. Rolul apo B48 in metabolismul chilomicronilor in plasma nu este clar. Indizii care prezinta mutatii ce interfera cu sinteza normala a apo B au niveluri absente sau foarte joase de chilomicroni, VLDL, IDL si LDL.
Apolipoproteinele seriei C sunt sintetizate in ficat si sunt prezente in toate lipoproteinele plasmatice (urme fine in LDL). fiecare apo C are un rol metabolic diferit, dar toate inhiba deplasarea chilomicronilor plasmatici si a resturilor VLDL catre ficat. Supraexprimarea apo CI la soarecii transgenici inhiba preluarea hepatica de chilomicroni si resturi de VLDL. Supra si subexprimarea apo CI nu a fost descrisa la oameni. Apo Cil este un activator esential al lipoprotein lipazei (LPL) care hidrolizeaza trigliceridele in chilomicroni si VLDL, iar indizii cu absenta apo Cil
dezvolta hipertrigliceridemie severa. Apo CUI inhiba LPL, iar supraexprimarea apo CUI la soarecii transgenici determina hipertrigliceridemie severa. Doi oameni care prezentau absenta apo CUI au avut rate accelerate de lipoliza cu a trigliceridelor VLDL.
Apo E este sintetizat in principal de hepatocite, dar este de asemenea produsa si de alte celule cum ar fi macrofagele, neuronii si celulele gliale. Se gaseste in chilomicroni, IDL, VLDL si HDL si mediaza preluarea hepatica a acestor lipoproteine atat prin receptorul LDL, cat si prin proteina inrudita cu receptorul LDL (LRP). Apo E se poate lega de asemenea de moleculele de proteoglican heparin-like de pe suprafata tuturor celulelor. Trei alele majore de pe gena apo E codifica trei izoforme E2, E3 si E4 care difera in secventa prin doua pozitii si a caror frecventa in populatia generala este de 0,12, 0,75 si 0,13. Apo E2 se leaga de receptorul LDL cu o afinitate mai scazuta fata de apo E3 sau E4. Indizii care sunt homozigoti pentru E2 pot prezenta hipertrigliceridemie severa (tipul III de dislipoproteinemie), iar absenta completa a apo E determina cresterea nivelului plasmatic al chilomicronilor si resturilor VLDL si ateroscleroza precoce.
Apo AI, apo AII si apo AIV se gasesc in special pe HLD. Apo AI si apo AII sunt sintetizate in intestinul subtire si ficat; apo AIV este produs doar de intestin. Apo AI asigura 70-80% din proteinele HDL si joaca un rol critic in mentinerea integritatii particulelor de HDL. Indizii cu un deficit profund a apo AI prezinta de asemenea lipsa HDL. Apo AI activeaza de asemenea enzima lecitincolesterol aciltransferaza (LCAT) care esterifica colesterolul liber in plasma. Nivelurile plasmatice ale colesterolului HDL si apo AI sunt in relatie inversa cu riscul pentru BCC si unii pacienti cu deficit de apo AI dezvolta ateroscleroza severa precoce. Soarecii transgenici cu supraexpri-mare de apo AI umana sunt rezistenti la ateroscleroza. Apo AII este a doua apoproteina abundenta in HDL si functia sa nu a fost stabilita; soarecii transgeni care supraexprima ap o AII prezinta niveluri inalte atat ale tiUL colesterolului, lahiulul jii
cat si ale trigliceridelor si pot fi susceptibili la ateroscleroza. Afectiuni ale metabolismului lipoproteic-----------------------
Soarecii care prezinta lipsa apo AII prezinta niveluri scazute ale HDL, indicand ca apo AII este de asemenea necesara pentru integritatea particulelor HDL. Apo AIV, un component minor al HDL si chilomicronilor, pot juca un rol in activarea LCAT.
Apoproteina (a), o glicoproteina mare care este omologa intr-o mare masura cu zimogenul plasmatic plasminogen, este sintetizata de hepatocite si este secretata in plasma, unde formeaza o legatura covalenta cu apo B100 din LDL pentru a forma lipoproteina (a). Rolul fiziologic al lipoproteinei (a) este necunoscut, dar niveluri crescute sunt asociate cu risc crescut pentru ateroscleroza.
MEOLISMUL LIPOPROTEINELOR LPL este sintetizata in tesutul adipos si muscular, secretata in spatiul interstitial, transportata de-a lungul celulelor endoteliate si se leaga de proteoglicanii de pe membranele celulare ale patului capilar adiacent. LPL mediaza hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si VLDL cu generarea de acizi grasi liberi si glicerol. Acizii grasi liberi difuzeaza in tesuturile vecine pentru a fi arsi in vederea obtinerii de energie sau sunt stocati ca grasime de rezerva. Cea mai mare parte a LPL circulanta este asociata cu LDL. Insulina sintetizeaza sinteza si secretia de LPL;
insulina stimuleaza sinteza si secretia LPL, iar reducerea actitatii LPL in
diabetul zaharat poate determina afectarea clearance-ului trigliceridelor. Homozigotii care prezinta mutatii ce altereaza LPL au hipertrigliceridemie severa care se manifesta frecvent in copilarie (hiperlipidemia tip I), iar heterozigotii cu defecte pentru LPL prezinta hipertrigliceridemie a jeun usoara sau moderata, dar prezinta hipertrigliceridemie marcata dupa consumul unei mese bogate in grasimi. LPL este exprimata si in macrofage, inclusiv in macrofagele incarcate cu esteri de colesterol (celule spumoase) din leziunile aterosclerotice. In acest context, secretia de LPL se poate asocia cu LDL, determinand retentia lipoproteinelor in spatiul subendotelial.
Triglicerid lipaza hepatica (HTGL), un membru al familiei de enzime care include si LPL si lipaza pancreatica, este sintetizata in ficat si interactioneaza cu lipoproteinele in sinusoidele hepatice. HTGL poate deplasa trigliceridele de pe resturile VLDL (IDL), promovand astfel conversia VLDL in LDL, si poate juca, de asemenea, un rol in clearance-ul resturilor de chilomicroni si in conversia HDL2 in HDL3 in ficat prin hidroliza trigliceridelor si fosfolipidelor in HDL ( mai jos). Indizii cu hipertrigliceridemie severa cu defecte genetice ale HTGL prezinta aceasta caracteristica datorita acumularii plasmatice de chilomicroni si resturi de VLDL. in contrast cu majoritatea pacientilor cu hipertrigliceridemie, totusi, subiectii cu deficit de HTGL prezinta niveluri normale ale HDL.
LCAT este sintetizata in ficat si secretata in plasma unde este legata predominant de HDL. LCAT mediaza transferul linoleatului de pe lecitina pe colesterolul liber de pe suprafata HDL cu formarea esterilor de colesterol care apoi sunt transferati pe VLDL si in final pe LDL. Apo AI este un cofactor pentru esterificarea colesterolului liber de catre LCAT.
Proteina de transfer a esterilor de colesteol (CETP) este sintetizata in special in ficat si circula in plasma in asociere cu HDL. CETP mediaza schimbul de esteri de colesterol de pe HDL cu trigliceride de pe chilomicroni sau VLDL. Colesterolul LDL esterificat poate de asemenea sa fie schimbat cu trigliceridele de pe chilomicroni si VLDL conducand la formarea de LDL mic, dens. Indizii care sunt homozigoti pentru mutatiile in gena CETP pezinta cresteri marcate ale HDL colesterolului si apo AI si cei heterozigoti pentru aceste mutatii prezinta cresteri usoare ale HDL, indicand faptul ca CETP joaca un rol important in deplasarea esterilor de colesterol de pe HDL.
