ETIOLOGIE
Hipofosfatemia are multe cauze (elul 356-l). Descoperirea unei hipofosfatemii nu este totdeauna un indicator sigur al unui deficit, dat fiind ca un deficit global de fosfor poate coexista cu o hiperfosfatemie, cum este cazul cetoacidozei diabetice.
Hipofosfatemia poate fi moderata sau sera. Scaderea aportului
alimentar constituie rar o cauza de hipofosfatemie, datorita ubicuitatii si abundentei acestui ion mineral in alimente. Scaderea absorbtiei fosforului din intestinul subtire se intalneste in numeroase stari care asociaza malabsorbtia, dar o simpla
diaree nu determina de obicei hipofosfatemie. Una din cauzele cele mai frecnte de hipofosfatemie este alcaloza respiratorie. Practic, in cazul descoperirii unei hipofosfatemii trebuie sa se cerceteze cauzele potential gra de hiperntilatie, cum sunt starile septice sau un sindrom de sevraj alcoolic. Diminuarea Pco2 intracelular si cresterea pH-ului maresc activitatea fosfo-fructokinazei, care este enzima limitanta de viteza a glicolizei. Fosforilarea din cursul glicolizei determina o captare intrace-lulara de fosfor si tendinta la hipofosfatemie. Administrarea de
insulina sau consumul de principii nutriti care stimuleaza eliberarea de insulina sunt de asemenea cauze frecnte de hipofosfatemie. Insulina stimuleaza captarea fosforului de catre celule. Aceasta captare celulara a fosforului se intalneste si la pacientii care se refac dupa o hipotermie, ca rezultat al reactivarii meolismului. Unele
tumori maligne cu crestere rapida pot capta suficient fosfat pentru a determina o hipofos-fatemie. Depunerea crescuta de substanta minerala osoasa dupa paratiroidectomie poate fi de asemenea o cauza ("sindromul osului avid\"). Anumite tumori secreta o substanta care nu numai ca reduce reabsorbtia tubulara renala a fosforului, dar reduce de asemenea productia de 1,25-dihidroxi vitamina D [1,25(OH)2D] de catre rinichi, ceea ce conduce la afectiunea numita osteomalacie oncogenica. Reducerea sintezei vitaminei D este paradoxala, dat fiind ca hipofosfatemia mareste de obicei productia de vitamina D. Frecnt in asemenea situatii sunt gasite responsabile tumori benigne, mezenchimale, de dimensiuni mici. S-au semnalat asemenea cazuri si pentru fibrosarcoame, cancere prostatice, si, posibil, cancerele pulmonare cu celule mici. indepartarea tumorilor poate aa efect curativ. Hipocalcemia consecutiva perfuziilor cu solutii saline produce eliberarea de PTH. Astfel, expansiunea volemica si efectele PTH-ului vor reduce reabsorbtia tubulara a fosforului. Numeroase alte conditii patologice asociate cu expansiuni volemice cronice pot determina hipofosfatemie.
Hipofosfatemia sera este definita prin niluri ale fosforului in ser sub 0,3 mmol/1 (1,0 mg/dl). Numeroase situatii care determina asemenea scaderi asociaza o hiperntilatie prelungita cu alcaloza respiratorie sau reflecta o captare celulara accelerata (elul 356-2). Alcaloza respiratorie nu antreneaza un deficit de fosfor, dar poate reduce valorile fosforului seric pana la 0,1 mmol/1 (0,3 mg/dl) si poate scade excretia urinara a fosforului pana la niluri cvasinule. Hipofosfatemia sera si deficitul ser global de fosfor se intalnesc la pacientii cu aport alimentar insuficient, care consuma antiacide ce fixeaza fosfatul. Similar, tratamentul cetoacidozei diabetice determina o hipofosfatemie. Scaderea fosforului seric sub 0,3 mmol/1 (1,0 mg/dl) sugereaza, dar nu demonstreaza existenta unei depletii sere de fosfor. La alcoolicii cronici, o reducere a continutului de fosfor din muschii scheletici poate aparea drept consecinta a efectelor toxice ale alcoolului per se, sau datorita unei pierderi
renale de fosfati. in cazul etanolului, este posibil ca ionii acetat incarcati negativ, rezultati in urma meolismului etanolului, sa patrunda in celulele musculare si sa inlocuiasca ionii fosfat incarcati negativ din celule. Acest fenomen, conjugat cu reducerea capacitatii de reabsorbtie a fosfatului in tubul renal, poate conduce la o pierdere neta de fosfor prin urina. Deficitul de fosfor rezultat poate duce la diminuarea magneziului si potasiului din muschi si la acumularea de calciu, sodiu, clor si apa. Aceste constatari nu se asociaza constant cu cresteri ale activitatii creatin-fosfokinazei, care ar reflecta leziuni musculare acute. Totusi, in timpul sevrajului alcoolic, fosforul este frecnt captat rapid in muschii scheletici sau in ficat, rezultand o hipofosfatemie sera, iar in aceasta situatie hipofosfatemia poate precipita o rabdomioliza acuta.
Cei mai multi pacienti cu cetoacidoza diabetica nu prezinta o depletie de fosfor sera. Desi, pe de o parte, acidoza meolica si deficitul de insulina mobilizeaza depozitele intracelulare de fosfat si conduc la excretia lor in urina, cei mai multi pacienti nu sunt afectati de cetoacidoza de suficient de mult timp ca sa apara un deficit de fosfor ser. Pe de alta parte, pacientii cu hipofosfatemie si hipokalemie in prezenta unei cetoacidoze diabetice sere au probabil o carenta importanta de fosfor si potasiu si necesita tratament. in cazul acestor pacienti cu cetoacidoza diabetica, istoricul indica o suferinta de mai multe zile, fara
varsaturi importante, cu mentinerea unui aport hidric corect, dar cu excretia unor cantitati mari de fosfor timp de mai multe zile, instalandu-se astfel un deficit ser. Asemenea pacienti nu reprezinta mai mult de 5% din cazurile de cetoacidoza diabetica.
MANIFESTARI
Manifestarile deficitului de fosfor sunt indicate in elul 356-3; multe dintre ele pot aparea simultan.
Sechestrarea fosfatului este un sindrom acut rezultat din reducerea concentratiei intracelulare a fosfatului anorganic. Cauza cea mai frecnta este administrarea intranoasa de fructoza. Fructoza este meolizata doar de trei tesuturi in organism - ficatul, epiteliul
intestinului subtire si tubul proximal al rinichiului. Cand glucoza este captata de celulele hepatice si fosforilata de hexokinaza, glucozo-6-fosfatul rezultat inhiba hexokinaza, producand o reglare fina a captarii de glucoza, care nu va consuma sau sechestra depozitele de fosfat anorganic. Cand se administreaza fructoza intranos, aceasta este captata de celulele hepatice, unde este transformata in fructozo-l-fosfat de enzima fructokinaza. Fructozo-l-fosfatul nu inhiba fructo-kinaza, ceea ce permite captarea rapida de fructoza in celulele hepatice si consumarea sau sechestrarea depozitelor disponibile de fosfat anorganic. Concentratiile intracelulare reduse de fosfat actiaza AMP-dezaminaza si nucleotidaza. Reducerea consecutiva a compusilor adenilati este reflectata de cresterea productiei de acid uric si de hiperuricemie. Scaderea acuta a ATP, care este legat de magneziu, este anuntata de o crestere moderata a magneziului in ser. Pot aparea leziuni acute ale celulelor hepatice. De asemenea, dupa administrarea intranoasa de fructoza pot aparea si perturbari ale functiei renale. Tulburarile meolice hepatice si renale induse de administrarea fructozei pot fi prenite prin administrare de fosfat anorganic. Nu se stie daca fructoza per os afecteaza epiteliul intestinal in acelasi fel.
Rabdomioliza este de asteptat sa apara la etilicii cronici la care survine o hipofosfatemie acuta in cursul sevrajului alcoolic. O rabdomioliza hipofosfatemica poate aparea de asemenea rar in cursul tratamentului cetoacidozei diabetice, in cazul supraalimentatiei sau a realimentarii pacientilor cu malnutritie. La indivizii normali, prin contrast, hipofosfatemia acuta nu pare sa afecteze muschiul scheletic, iar rabdomioliza apare numai daca preexistau leziuni musculare. Alcoolicii cronici, toti avand potential de evolutie ser, prezinta o miopatie subclinica, caracterizata prin anomalii biochimice si leziuni ultrastructurale. La acesti pacienti incidenta si seritatea rabdomiolizei pare sa diminue daca hipofosfatemia este prenita in timpul realimentarii.
Cardiomiopatia se poate intalni in cazul depletiilor sere de fosfor. Manifestarile constau in reducerea debitului cardiac, hipotensiune, un raspuns vasopresor inadecvat la catecolamine si reducerea pragului de aparitie a aritmiilor ntriculare. Pacientii in soc septic tratati cu catecolamine au inregistrat o crestere cu 22% a indexului sistolic al ntriculului stang si o crestere cu 12% a tensiunii arteriale sistolice, fara modificarea presiunii de umplere atunci cand hipofosfatemia lor [(fosfor seric sub 0,6 mmol (2 mg/dl)] a fost corectata prin administrarea prin perfuzie a 20 mmol (0,62g) de fosfor elemental timp de 60 min.
Insuficienta respiratorie survine la pacientii malnutriti alimentati parenteral, dar fara aport adecvat de fosfor, si care devin hipofosfatemiei progresiv, dupa 8-l0 zile. Slabiciunea musculara importanta afecteaza functia diafragmului, determinand hipoxie si acidoza respiratorie. In ciuda hipofosfatemiei sere, la acesti pacienti rabdomioliza apare rar, probabil pentru ca ei nu prezinta leziuni musculare preexistente. Semnul relator poate fi imposibilitatea extubarii unui pacient de la un aparat de ntilatie la momentul propus pentru aceasta manevra. Acest sindrom este rar observat la alcoolicii cronici, la care rabdomioliza poate corecta hipofosfatemia in mod spontan. Corectarea prea rapida a acidozei respiratorii cronice poate, de asemenea, sa determine hipofosfatemie si slabiciune musculara a diafragmului. La acesti pacienti, administrarea de fosfor corecteaza rapid slabiciunea musculara si
insuficienta respiratorie. Aproximativ jumatate din pacientii cu boala pulmonara cronica obstructiva prezinta un continut de fosfor anormal de scazut, atat in muschiul periferic scheletic cat si in cei intercostali. Aceasta se poate explica prin acidoza respiratorie cronica si/sau prin efectul combinat al tratamentului cu glucocorticoizi, derivati de xantine si diuretice.
Disfunctia eritrocitara se datoreaza diminuarii continutului de 2,3-difosfoglicerat (2,3-DPG). Hematia este singura structura din organism care produce aceasta substanta. Atat 2,3-DPG, cat si ATP-ui favorizeaza disocierea oxihemoglobinei si cresc deci aportul de oxigen la tesuturi. Diminuarea 2,3-DPG si a ATP-ului mareste afinitatea oxigenului pentru
hemoglobina si reduce oxigenarea tisulara. Acest mecanism poate explica perturbarea functiei sistemului nervos central in hipofosfatemii. Nu pare sa existe o hemoliza declansata de un deficit de fosfor.
Disfunctia leucocitara datorata deficitului de fosfor determina perturbari ale fagocitozei si opsonizarii. Ca rezultat, hipofosfatemia cronica mareste susceptibilitatea la
infectiile bacteriene si fungice.
Demineralizare a scheletica este un efect important al deficitului de fosfor, in special la pacientii cu aport alimentar diminuat, care ingera simultan antiacide care fixeaza fosfatul. Aceasta demineralizare poate fi importanta si poate determina hipercalcemie in situatii cu turnor osos crescut, cum sunt cresterea normala la copii sau maladia et la adulti, hiperpara-tiroidismul sau metastazele osoase. in deficitul cronic de fosfor se observa osteopenie, dureri osoase si un sindrom asemanator osteomalaciei.
Deficitul de fosfor determina de obicei cresterea productiei de 1,25(OH)2D de catre rinichi, servind la cresterea absorbtiei intestinale a fosforului. La voluntarii normali cu deficit de fosfor, cresterea normala a nilurilor plasmatice de 1,25(OH)2D este diminuata de acidoza meolica superimpusa cu aproximativ 50%. Jumatate din aceasta reducere este explicata prin cresterea meolismului 1,25(OH)2D iar cealalta jumatate, prin scaderea sintezei vitaminei D.
Acidoza meolica poate surni la copin sau adultii cu deficit fosforat datorat carentei de vitamina D. Aportul redus de fosfor conduce la mobilizarea hidroxiapatitei din os, care va servi la mentinerea unor niluri serice normale de fosfor. Ca o consecinta fireasca a carentei de fosfor apare hipercalciuria, fenomen explicabil de asemenea prin mobilizarea hidroxiapatiei. Hipofosfatemia sera are trei efecte meolice importante asupra rinichiului. in primul rand, cand hipofosfatemia devine sera, excretia de fosfat anorganic in urina scade in asa masura incat excretia de hidrogen in urina sub forma de NaH2PO4 este nula. in al doilea rand, pe baza datelor experimentale, se observa o importanta reducere a activitatii schimbatorului Na+/H+ in tubul proximal, ceea ce, prin scaderea secretiei de H+ in lumenul tubular, previne reabsorbtia ionilor de HCO3 filtrati. in al treilea rand, deficitul de fosfor scade de asemenea productia de amoniu. Reducerea productiei de amoniac anuleaza excretia de hidrogen sub forma de ioni de amoniu (NH4+). Deoarece excretia de hidrogen ca tampon fosfat sau amoniu constituie cvasi-totalitatea capacitatii renale de secretie acida, este surprinzator ca deficitul fosforat se asociaza rar cu acidoza meolica. Explicatia rezida in faptul ca mobilizarea de hidro-xiapatita din os furnizeaza ioni de carbonat, care, in schimb, vor tampona ionii de hidrogen retinuti si care normal ar fi excretati in urina. in situatiile in care hidroxiapatita nu poate fi mobilizata in cursul carentei de fosfor (de ex. carenta de vitamina D, deficit ser de magneziu, posibil intoxicatia cu aluminiu si, experimental, prin administrarea de colchicina), ionii tampon nu pot fi dispo-nibilizati adecvat, aparand acidoza meolica.
Disfunctia sistemului nervos este o manifestare particulara si previzibila a hipofosfatemiei sere si a deficitului de fosfor. Acest sindrom apare de obicei in cadrul hipofosfatemiei induse de realimentare sau supraalimentare la malnutriti, in decurs de 8-l0 zile. Acesti pacienti devin iriili, nervosi si hiper-ntileaza suficient de mult pentru aparitia de parestezii si paralizii. Slabiciunea musculara profunda este urmata de dizartrie, confuzie, obnubilare, crize convulsi, coma si moarte, in alte cazuri, o paralizie motorie ascendenta, insotita sau nu de tulburari senziti, poate aminti de sindromul Guillain-Barre. in asemenea situatii, lichidul cefalorahidian este normal. Oftalmoplegia, diplopia si disfagia sugereaza botulismul, iar aparitia unei tulburari imprecise a perceptiei culorilor (metacro-matopsia) sugereaza disfunctia corticala cerebrala. La acesti pacienti, ca si la cei cu insuficienta respiratorie, nu se intalneste rabdomioliza spontana, in ciuda hipofosfatemiei sere.
In atie cu varstnicii sanatosi, pacientii cu dementa multi-infarct si dementa tip Alzheimer prezinta o concentratie redusa a fosforului si calciului ionizat in lichidul cefalorahidian. Nu s-a emis vreo explicatie valabila pentru aceasta observatie.
TRATAMENT
Tratamentul hipofosfatemiei trebuie initiat dupa elucidarea cauzei. Este utila masurarea pH-ului arterial si a gazelor sanguine, ca si a concentratiei urinare a fosforului.
Laptele este o sursa excelenta de fosfor, continand 33 mmol/1 (100 mg/dl). Pentru uz oral sunt disponibile si sarurile de fosfor. Acestea sunt mai putin susceptibile sa produca diaree la cei cu deficit de fosfor decat la cei sanatosi. Sarurile de fosfor nu pot fi administrate sub forma de injectii intra-musculare sau subcutanate, dar se pot utiliza pe cale intra-noasa fosfatul de sodiu si fosfatul de potasiu. Fosfatul de sodiu sau potasiu introdus intranos, 15 mmol (0,465g de fosfor elemental) in 100 ml de solutie salina 0,9% a determinat dupa 60 min cresterea fosforului seric de la o valoare medie de 0,6 la 1,2 mmol/1 (de la 1,75 la 3,8 mg/dl). Fosfatul de potasiu este indicat atunci cand coexista o hipokalemie si o hipofosfatemie. La alcoolicii cu hipofos-fatemie, hipokalemie sihipomagnezemie, o schema terapeutica fara riscuri consta in administrarea de perfuzii intranoase, la fiecare 8-l2 ore, de 11 de glucoza 5% cu 0,5 g NaCl, 9 mmol de fosfat de potasiu si 4,2 mmol MgSO4 (2,0 ml de solutie de MgSO4 50%). Concentratiile serice de potasiu, magneziu si fosfat trebuie monitorizate atent. Aceste perfuzii trebuie intrerupte cand devine posibila administrarea per os.
PTH-ul reduce reabsorbtia tubulara renala de fosfor prin stimularea degradarii AMP-ului ciclic in adenozina. Adeno-zina, la randul ei, inhiba transportul Na+/Pi. Dipiridamolul inhiba captarea adenozinei de catre celule si scade fosfaturia. Studii preliminare sugereaza ca dipiridamolul poate fi util in tratamentul fosfaturiei mediate de PTH si a hipofosfatemiei hiperfosfaturice familiale.
In cursul tratamentului unei hipofosfatemii trebuie evitata o hiperfosfatemie, deoarece aceasta poate antrena o hipo-calcemie sera si depuneri cristaline in peretii vasculari, ochi, plaman, cord si rinichi. S-au semnalat cazuri cu tulburari letale ale difuziunii alolo-capilare, mai ales la pacientii cu alcaloza.
