SINTEZA Cei aproximativ 150 de mediatori chimici cunoscuti se impart in trei mari categorii: peptide sau derite ale acestora, steroizi si amine. In cazul hormonilor peptidici, genele codifica mesajul pentru mARN, apoi rezulta prin translatie precursori proteici. Aceste proteine sufera un clij posttrans-lational (hormon preproparatiroidian -> hormon proparatiroidian -> parathormon) si/sau procesare (tireoglobulina -> tiroxina -> triiodotironina) pentru a forma
hormoni activi, recunoscuti de tesuturile tinta. Caracteristica distincti a hormonilor peptidici este aceea ca una sau mai multe gene structurale codifica secventa aminoacida a peptidului si alte gene sunt responsabile pentru transformarea peptidului in forma sa finala. In cazul hormonilor peptidici formati din mai multe subunitati, acestea pot proveni fie dintr-un singur precursor (insulina), fie din precursori separati [hormonul luteinizant (LH)]. Mai mult, acelasi hormon peptidic (somatostatina) poate rezulta din diferiti prohormoni, codificati de gene distincte; prohormonii, precum proopiomelanocortina, pot fi meolizati intracelular,
rezultand diferiti hormoni, in functie de continutul enzimatic al celulelor respective, iar transcriptia primara a ARN-ului genei calcitoninei poate fi directionata in diferite tesuturi spre formarea ARN mesager fie pentru calcitonina, fie pentru peptidul inrudit cu calcitonina. Hormonii peptidici pot fi de asemenea formati ectopic, in neoplasme fara origine endocrina precum carcinomul pulmonar, si pot fi formati in cantitati mici in tesuturile normale, neendocrine ( modulull02).
In cazul hormonilor steroizi, precursorul-colesterolul (pentru majoritatea hormonilor steroizi) sau 7-dehidrocolesterolul (pentru meolitii vitaminei D) - sufera o serie de transformari enzimatice pana la formarea produsilor finali. Cel putin sase enzime si, implicit, un numar minim de sase gene sunt necesare pentru transformarea colesterolului in estradiol. Din cauza numarului mare de enzime necesare, sinteza steroizilor din colesterol este neobisnuita in neoplasmele tesuturilor neendocrine. Cu toate acestea, multe tesuturi - maligne sau nu - care nu pot forma hormoni steroidieni din colesterol contin enzimele care transforma steroizii circulanti in alti hormoni; un exemplu este conversia androgenilor in estrogeni de catre tumorile trofoblastice si adipocitele normale sau conversia progesteronului in deoxicor-ticosteron de catre rinichi.
Hormonii aminati sunt sintetizati printr-o serie de reactii similare celor implicate in sinteza hormonilor steroidieni, cu diferenta ca precursorii sunt aminoacizi. De exemplu, tirozina este precursorul epinefrinei si norepinefrinei ( modulul 70).
DEPOZITARE Majoritatea organelor endocrine au o capacitate limitata de depozitare a hormonilor pe care ii sintetizeaza. De exemplu, testiculele normale ale unui adult contin doar aproximativ 1/5 din cantitatea de testosteron secretata zilnic si depozitele testiculare trebuie reinnoite de mai multe ori pentru a asigura secretia hormonala zilnica normala. Chiar atunci cand tesuturile au organite specializate in depozitarea hormonilor, cantitatea de hormoni depozitati este de obicei limitata: granulele de
insulina din celulele 6 pancreatice contin de obicei rezerve suficiente doar pe termen scurt. (Fata de acestea, terminatiile nervoase pot contine necesarul de norepinefrina pentru cate zile.) Capacitatea limitata de depozitare a hormonilor in tesuturi este consecinta incapacitatii lor de incorporare intr-unui din cele trei mari timente de depozitare ale organismului (lipide, glicogen sau proteine). De exemplu, majoritatea hormonilor steroidieni au polaritatea prea mare pentru a putea fi depozitati in cantitati mari in timentele lipidice, iar
hormonii peptidici si cei aminati nu pot fi incorporati in proteine. In consecinta, rezervele hormonale ale organismului tind sa fie insuficiente. Exceptiile majore ale acestei reguli sunt acele cazuri in care precursorii hormonali pot fi depozitati fie ca proteine, fie in constituentii lipidici neutri; glanda
tiroida normala contine necesarul de hormoni tiroidieni pentru doua saptamani, sub forma de tireoglobulina, iar precursorii si formele intermediare ale vitaminei D pot fi stocati in cantitati considerabile in
lipidele hepatice.
ELIBERARE
Eliberarea hormonilor in sange poate implica solubilizarea deritilor insolubili (proteoliza tireoglo-bulinei in hormoni tiroidieni), eliberarea hormonilor prin exocitoza din granulele de depozitare (insulina, glucagon, prolactina, hormon de crestere) sau difuziunea pasi a moleculelor nou sintetizate in plasma, cum este cazul hormonilor steroidieni.
Din cauza capacitatii limitate de depozitare, majoritatea hormonilor sunt eliberati in plasma intr-un ritm ce depinde de rata de formare si cea mai mare parte a hormonilor trofici amplifica atat sinteza, cat si eliberarea hormonilor lor tinta. Chiar si atunci cand hormonii peptidici sunt depozitati in granule, eliberarea materialului stocat este urmata de o crestere a ratei sintezei (de exemplu, eliberarea in doua faze a insulinei, determinata de administrarea de glucoza). Pentru unii hormoni eliberarea este influentata de ritmul circadian, stadiul de dezvoltare si de factorii neurali; in cele mai multe dintre aceste cazuri, sinteza si eliberarea hormonilor sunt strans legate.
Eliberarea hormonilor poate fi periodica sau ritmica, ciclul riind ca frecventa de la minute la ore (ultradian), zile (circadian), luni sau ani (infradian). Hormoni ca LH sau hormonul foliculo-stimulant (FSH) sunt eliberati pulsatil, cu un maxim al secretiei care se repeta ritmic; eliberarea hormonului adrenocorticotrop ACTH (si a cortizolului) riaza in timpul unui ciclu de 24 de ore, iar eliberarea hormonilor tiroidieni poate ria in timpul unor cicluri mai lungi. Nu se cunoaste precis daca aceasta eliberare intermitenta este datorata modificarilor ratei de sinteza si ale fluxului sanguin sau altor mecanisme, insa majoritatea acestor cicluri se afla sub controlul sistemului nervos. In multe cazuri, semnificatia fiziologica a eliberarii pulsatile a hormonilor nu este deplin inteleasa, uneori modificarile frecventei sau amplitudinii eliberarii hormonale and efecte semnificative asupra activitatii hormonale: de exemplu, administrarea pulsatila de hormon eliberator de hormon luteinizant (LHRH) stimuleaza descarcarea de LH din hipofiza, in timp ce administrarea constanta, in aceleasi cantitati pe unitatea de timp, are efect opus. Mai mult, schimbari in frecventa sau amplitudinea eliberarii hormonilor pot fi caracteristice unor afectiuni specifice; pierderea ritmului circadian al eliberarii cortizolului este caracteristica pentru debutul bolii Cushing, iar eliberarea pulsatila a LHRH este uniformizata in
anorexia nervoasa. intelegerea ritmului de eliberare a hormonilor este esentiala pentru interpretarea nivelurilor hormonale plasmatice.
TRANSPORT Transportul hormonilor se realizeaza prin limfa, sange si
lichidele extracelulare, de la locurile de eliberare la locurile de actiune si, in final, la cele de inactire meolica si degradare. Plasma este, probabil, un diluant pasiv pentru majoritatea peptidelor si hormonilor aminati, aceasta explicand timpul scurt de injumatatire (3-7 minute) al majoritatii hormonilor peptidici neglicozilati. (Hormonii glicoproteici, ca gonadotropina corionica umana - hCG -, au timp de injumatatire mai lung). Cu cat un hormon este mai insolubil in apa, cu atat este mai important rolul proteinelor de transport; de exemplu, hormonii steroidieni si tiroidieni sunt transportati in majoritate legati de proteine. Totusi, nici o proteina transportoare nu este singurul purtator al hormonului specific; astfel, testosteronul poate fi transportat atat de o proteina specifica - globulina de transport a testosteronului (TeBG), denumita si globulina transportoare a hormonului sexual [sex hormone - binding globulin (SHBG)] cat si de albumina; tiroxina se poate lega de prealbumina si de globulina de transport a tiroxinei (TBG). Hormonii legati de proteine (HP) nu pot patrunde in majoritatea timentelor celulare, fiind utilizati ca un rezervor din care se elibereaza hormonul liber (H), care difuzeaza in timentele intracelulare:
H + P ^ HP
Distributia plasmatica a hormonilor legati si liberi este determinata de cantitatea de hormoni, de cantitatea de proteine de transport si de afinitatea hormonilor pentru aceste proteine. Relatia dintre hormonii legati si cei liberi este complexa. In primul rand, fractiunea libera (dializabila) este de obicei mai
mica in vitro decat fractiunea libera reala existenta in vivo, deoarece hormonii legati de proteine tip albumina, care au o capacitate slaba de fixare (spre deosebire de proteinele de transport specifice, cu mare afinitate) disociaza rapid si difuzeaza din capilare sub forma fractiunilor libere; in consecinta, in unele paturi capilare, hormonii legati de albumina sunt aproximativ egali cu fractia libera. In tesuturi, cum este ficatul, care purifica complexele hormon-proteina de transport, nivelurile hormonilor liberi au un impact mai mic asupra preluarii hormonului de catre tesut.
In al doilea rand, distributia hormonilor intre plasma si tesuturi depinde de balanta dintre proteinele de legare tisulare si cele plasmatice. De aceea, nivelul hormonilor liberi nu reflecta intotdeauna cantitatea de hormoni intracelulari.In al treilea rand, doar hormonii liberi interactioneaza cu receptorii celulelor tinta si participa la mecanismul de reglare tip feedback, care controleaza rata sintezei hormonale. Astfel, modificari ale cantitatii de proteine transportoare nu determina alterari ale statusului endocrin, daca restul buclei de feedback endocrin este intact. De exemplu, cresteri sau descresteri importante ale TBG (determinate de cauze genetice sau de alti factori) sunt compatibile cu eutiroidia. O crestere a TBG diminua nivelul de hormon liber (dializabil), ca si pe cel legat de albumina; ca urmare, creste secretia de TSH (hormon tirostimulator) si eliberarea de tiroxina de catre tiroida, pana cand TBG fi din nou saturata, in acest moment nivelul hormonilor liberi revenind la normal, la fel si secretia de TSH si hormoni tiroidieni. De asemenea, o scadere a TBG determina o crestere temporara a nivelului hormonului liber si diminuarea eliberarii de TSH si de tiroxina, pana cand nivelul hormonului liber se normaliza.In rezumat, o modificare a nivelului proteinelor specifice de transport poate determina alterari importante ale nivelului total hormonal, insa singure nu produc exces sau deficienta hormonala daca mecanismele de feedback, care controleaza sinteza hormonilor, sunt intacte. Totusi, modificarea nivelului de proteine transportoare poate determina afectiuni endocrine daca mecanismele reglatorii de feedback nu functioneaza sau sunt alterate. De exemplu, productia testosteronului la femei nu este reglata de nivelul acestuia iar modificarile nivelului TeBG pot determina modificari ale testosteronului liber. De asemenea, modificarea nivelului TBG la un pacient hipotiroidian care primeste o doza constanta de levotiroxina poate determina modificarea nivelului tiroxinei libere.
DEGRADARE SI TURNOVER Nivelul plasmatic (NP) al oricarui hormon depinde de rata secretiei (RS) hormonului si de rata de meolizare si excretie, asa numita rata de clearance meolic (RCM):
NP = RS/RCM sau RS = RCM x NP
Clearance-ul meolic al hormonilor se realizeaza prin mai multe mecanisme. Doar cantitati mici de hormoni sunt excretate nemodificate prin
urina sau bila. Cea mai mare fractie este degradata si inactita in tesuturile tinta si in ficat si rinichi. Hormonii peptidici sunt inactiti de proteaze, in mare parte la nivelul tesuturilor tinta. Caolismul hormonilor steroidieni si tiroidieni faciliteaza excretia lor, acestia devenind solubili in urina sau bila. Hormonii tiroidieni sunt deiodati, dezaminati si deconjugati, in cea mai mare parte in ficat. Hormonii steroidieni sunt redusi, hidroxilati si transformati in deriti hidrosolubili dupa conjugarea cu acid glucuronic sau sulfuric. Deritii conjugati biliari pot fi hidrolizati in tractul gastrointestinal si reabsorbiti in circulatie. Mecanismele de degradare ale diferitilor hormoni au o trasatura comuna, si anume existenta mai multor cai alternative de caolizare.
Daca mecanismul de feedback care controleaza secretia hormonala este intact, modificari aparute doar in degradarea hormonilor sau in nivelul plasmatic al proteinelor de transport nu determina fluctuatii ale statusului endocrin. De exemplu, in afectiunile hepatice severe si in hipotiroidism, meolizarea glucocorticoizilor in ficat este alterata; prin urmare, scade turnover-ul cortizolului, dar nivelul plasmatic nu creste fata de normal datorita inhibarii secretiei de ACTH. Astfel, nivelul normal de hormoni liberi este mentinut prin diminuarea ratei de secretie a cortizolului. Cand meolizarea glucocorticoizilor este accelerata (in tireotoxicoza), secretia de cortizol creste pentru a mentine nivelul hormonal normal.
Modificarile izolate ale ratei meolizarii hormonilor nu determina un deficit sau un exces hormonal, insa pot determina alterari ale farmacologiei endocrine. Astfel, dozele obisnuite de glucocorticoizi pot produce sindrom Cushing, cand meolismul glucocorticoizilor este afectat prin hipotiroidism sau afectiuni hepatice, fiind necesare reduceri ale dozelor in aceste afectiuni. De asemenea, dozele de glucocorticoizi trebuie crescute la pacientii cu hipertiroidie. Aparitia hipertiroidiei la pacienti cu rezerve adrenale insuficiente poate precipita aparitia crizei suprarenaliene prin cresterea ratei de meolizare a glucocorticoizilor. In situatii in care mecanismele ce controleaza in mod normal sinteza hormonilor sunt fie modificate, fie ineficiente, modificarile ratei de degradare hormonala pot agra sau induce afectiuni endocrine.
