Hipercalcemia secundara unei anomalii a actitatii taminei D se poate datora unei ingestii excesive de tamina D sau unei
tulburari in meolismul sau. Anomaliile meolismului taminei D sunt de obicei dobandite in asociere cu o afectiune granulomatoasa diseminata; totusi, a fost descrisa o forma ereditara rara de hipersensibilitate la tamina D la nou-nascuti, asociata cu alte anomalii de dezvoltare. Cum s-a discutat in modulul 353, meolismul taminei D este reglat strict, in special prin actitatea la-hidroxilazei renale, responsabila de productia de 1,25(OH)2D. Reglarea la-hidroxilazei si mecanismul de feedback normal de supresie a enzimei
renale de catre 1,25(OH)2D par sa fie mai putin eficace la copil decat la adult si actioneaza slab, daca totusi actioneaza, in zone ectopice, in afara tubului renal. Aceste constatari explica aparitia hipercalcemiei secundare unei productii excesive de 1,25(OH)2D la unii copii cu sindrom Williams si la adultii cu sarcoidoza sau anumite limfoame.
Intoxicatia cu tamina D La indizii sanatosi, pentru aparitia unei hipercalcemii este necesara ingestia cronica a unor doze mari de tamina D, de obicei de cel putin 50-l00 de ori mai mari decat necesarul fiziologic (doze suplimentare de 50.000-l00.000 unitati/zi). La animale,
intoxicatia cu tamina D produce atat cresterea resorbtiei osoase, cat si cresterea absorbtiei intestinale a calciului. La om, excesul de tamina D conduce la cresterea resorbtiei intestinale a calciului, dar nu se stie daca apare si o marire a resorbtiei osoase.
La baza mecanismului hipercalcemiei sta productia excesiva de 1,25(OH)2D, consecinta a cresterii substratului pentru la-hidroxilaza renala, si anume a 25(OH)D-ului. Productia de 25(OH)D este reglata mai putin strict decat productia de 1,25(OH)2D. Din acest motiv, concentratiile de 25(OH)D depasesc in medie de 5-l0 ori normalul la pacientii cu doze mari de tamina D. 25(OH)D are o actiune biologica neta, desi slaba, asupra
intestinului si osului; de aceea, o contributie
la intoxicatia cu tamina D rene si concentratiilor inalte de 25(OH)D, alaturi de nivelurile crescute de 1,25(OH)2D.
Diagnosticul este sustinut prin edentierea nivelurilor ridicate de 25(OH)D. Hipercalcemia este controlata obisnuit prin restrictia aportului de calciu din
dieta si printr-o atentie deosebita acordata starii de hidratare. Aceste masuri, alaturi de intreruperea administrarii de tamina D, duc de obicei la corectarea hipercalcemiei. Totusi, acumularea de tamina D in tesutul gras poate fi substantiala, iar intoxicatia cu tamina D poate persista mai multe saptamani dupa oprirea ingestiei de tamina D. Acesti pacienti sunt responsi la glucocorticoizi care permit, in doze de 100 mg hidrocortizon pe zi (sau un echivalent), normalizarea calcemiei in cateva zile; intoxicatia severa poate necesita terapie intensiva.
Sarcoidoza si alte boli granulomatoase La pacientii cu sarcoidoza, sediul sintezei de 1,25(OH)2D pare a fi in macrofage sau alte celule din depozitele granulomatoase. Ca dovada, hipercalcemia asociata cu niveluri crescute de 1,25(OH)2D a fost semnalata la un pacient nefrectomizat cu sarcoidoza. Macrofagele provenite din tesutul granulomatos sintetizeaza 1,25(OH)2D din 25(OH)D intr-o rata crescuta. La pacientii cu sarcoidoza exista o corelatie pozitiva intre nivelurile de 25(OH)D (care reflecta aportul de tamina D) si concentratiile circulante de 1,25(OH)2D; in mod normal, nu se inregistreaza cresteri ale 1,25(OH)2D in cazul cresterii nivelurilor 25(OH)D, datorita multiplelor mecanisme de feedback ce controleaza actitatea la-hidroxilazei renale ( modulul 353). Reglarea obisnuita a productiei de meoliti acti de catre calciu sau PTH lipseste la acesti pacienti; hipercalcemia nu conduce la diminuarea nivelurilor sanguine de 1,25(OH)2D la bolnai cu sarcoidoza. O sinteza de 1,25(OH)2D independenta de PTH a fost semnalata prin edentierea unei productii normale de 1,25(OH)2D la un pacient cu sarcoidoza si hipoparatiroidism. De asemenea, clearance-ul 1,25(OH)2D plasmatic poate fi diminuat in sarcoidoza.In sarcoidoza, chiar pacientii normocalcemici au o productie excesiva de 1,25(OH)2D, ca raspuns la incarcarea cu tamina D. Expunerea solara sau administrarea de tamina D in doze mici, de 9000 unitati/zi, sunt urmate de cresterea nivelurilor de meoliti acti. Administrarea unor doze moderate de glucocorticosteroizi conduce la normalizarea calcemiei, ca si in alte situatii in care actitatea taminei D este in exces, de exemplu in intoxicatia cu tamina D, si reduce raspunsul anormal al nivelurilor de 1,25(OH)2D la incarcarea cu tamina D. Se presupune ca administrarea de glucocorticoizi are multiple efecte asupra bolii si atat productia excesiva de meolit, cat si raspunsul organelor-tinta la acesta sunt blocate.
Frecventa cu care se semnaleaza hipercalcemia in sarcoidoza este variabila (sub 10% in publicatiile recente, mai mult de 60% in cele mai vechi), ceea ce se explica probabil partial prin utilizarea frecventa a glucocorticoizilor pentru tratarea complicatiilor pulmonare si a altor manifestari in boala granulomatoasa. Pot surveni si leziuni litice osoase, astfel incat cresterea resorbtiei osoase ar putea juca un rol in unele cazuri. Totusi, in majoritatea cazurilor, hipercalcemia este legata direct de cresterea absorbtiei intestinale de calciu. Clinic, hipercalcemia este in mod obisnuit o manifestare de boala generalizata. Afectarea pulmonara este deci obisnuita; radiografia toracica poate arata un infiltrat fibronodular difuz si/sau adenopatii hilare voluminoase. Nivelurile enzimei de conversie ale angiotensinei sunt crescute; gamaglobulinele din sange pot fi de asemenea crescute. Procedeul diagnostic cel mai util este edentierea unui granulom necazeos la
biopsia hepatica sau ganglionara. Hipercalcemia din sarcoidoza poate fi inselatoare in situatiile cand multe din manifestarile tipice ale bolii lipsesc ( "Diagnosticul diferential: teste speciale\").
Tratamentul hipercalcemiei la acesti pacienti se realizeaza prin etarea expunerii intense la soare si prin limitarea aportului de tamina D si calciu. Glucocorticoizii, in doze echivalente de pana la 100 mg hidrocortizon, administrati zilnic, sunt de obicei suficienti pentru a controla hipercalcemia. Totusi, se presupune ca atat timp cat boala este activa, persista sensibilitatea anormala la tamina D, ca si perturbarile in reglarea sintezei de 1,25(OH)2D. Concentratiile de PTH sunt de obicei scazute, iar cele de 1,25 (OH)2D sunt crescute, dar la unii pacienti sarcoidoza poate coexista cu un hiperpara-tiroidism primar.
Hipercalcemia idiopatica a copilariei Aceasta afectiune rara, numita si sindrom Williams, se caracterizeaza prin multiple defecte congenitale de dezvoltare, incluzand stenoza aortica supravalvulara, retardare mentala si facies elfin, in asociere cu hipercalcemie datorata sensibilitatii anormale la tamina D. Sindromul a fost recunoscut pentru prima data in Anglia, dupa inceperea suplimentarii cu tamina D a laptelui. Hipercalcemia surne la aporturi mici de tamina D, de ordinul a 2000-4000 unitati/zi. Nivelurile de 1,25(OH)2D sunt crescute, variind intre 46-l20 nmoli/1 (150-500 pg/ml). Mecanismul acestei sensibilitati anormale la tamina D si cel al cresterii nivelurilor circulante de 1,25 (OH)2D sunt neelucidate. Hipercalcemia se datoreaza absorbtiei intestinale excesive de calciu. Tulburarea in meolismul taminei D si cresterea sensibilitatii la aportul de tamina D dispar dupa primul an de ata. Tratamentul consta in restrictia aportului de calciu. Cand hipercalcemia e severa, tratamentul cu glucocorticoizi, in dozele utilizate pentru intoxicatia cu tamina D sau in sarcoidoza, adaptate la greutatea corporala, este eficient.
