O problema centrala in eluarea tesutului mamar la barbatii adulti este separarea normalului de anormal. Incidenta ginecomastiei active in statistici autopsice este intre 5 si 9%, dar Nuttall si colaboratorii sai au raportat ca aproximativ 40% din barbatii normali si peste 70% din
barbatii spitalizati au tesut mamar palpabil. Cauza acestei discrepante este neclara. Pe de o parte, poate fi dificil de diferentiat tesutul mamar aderat de masele de tesut adipos fara marire aderata a
sanilor (lipomastie); in astfel de cazuri, ginecomastia aderata poate fi diferentiata de lipomastie prin mamografie sau prin ecografie. Alternativ, incidenta ginecomastiei poate a crescut (posibil datorita estrogenilor din mediu sau te) sau autopsiile pot sa subestimeze frecventa tesutului mamar palpabil. Indiferent de acestea, ramanem cu mari incertitudini; explorarea ginecomastiei (distincta de lipomastie) poate sa indice o patologie de baza sau o rianta normala. Pentru scopurile acestei discutii vom presupune ca orice tesut mamar palpabil la barbati (exceptand cele trei asa-numite stari fiziologice; mai jos) poate fi datorat unei endocrinopatii de baza si merita o minima eluare.
Ginecomastia precoce este caracterizata prin proliferarea atat a stromei fibroblastice, cat si a sistemului canalicular care sufera elongatie, inmugurire si duplicare. Daca ginecomastia persista, fibroza progresi si hialinizarea sunt asociate cu regresia proliferarii epiteliale. In final, numarul canaliculelor scade. Rezolutia apare prin reducerea in dimensiuni si a continutului epitelial, cu disparitia gradata a canaliculelor, ramanand benzi hialine care in final dispar doar in situatia in care cauza ginecomastiei este corectata precoce.
Cresterea sanilor la barbati, ca si la femei, este mediata de estrogeni si este rezultatul tulburarii raportului normal al androgenului activ fata de estrogen. Asa cum a fost descris in modulul 336, formarea estradiolului la omul normal se realizeaza in principal prin conversia androgenilor circulanti in estrogeni in tesuturile extraglandulare; raportul normal al productiei de testosteron fata de estradiol la barbatul adult este de aproximativ 100:1 (6 mg la 45 (ag pe zi), iar raportul normal al celor doi
hormoni in plasma este de circa 300:1. Cresterea sanilor apare la barbati cand acest raport scade semnificativ ca rezultat al productiei diminuate de testosteron sau al actiunii diminuate a acestuia, al formarii de
estrogen in exces sau cand ambele procese apar simultan.
Marirea glandelor mamare la barbati poate fi un fenomen fiziologic normal in anumite stadii ale vietii sau un rezultat al unor multiple stari patologice (elul 338-2).
Ginecomastia fiziologica
La nou-nascut, marirea tranzitorie a glandelor mamare este datorata actiunii estrogenilor materni si/sau placentari. Marirea dispare in mod obisnuit in cate saptamani, dar poate persista si mai mult. Ginecomastia adolescentului este frecventa la un anumit moment in cursul pubertatii. Varsta medie de debut este de 14 ani; este adesea asimetrica, ocazional unilaterala pentru o perioada, frecvent sensibila si regreseaza, astfel ca la rsta de 20 de ani doar un numar mic de barbati prezinta urme palpabile ale ginecomastiei in unul sau ambii sani. Desi originea estrogenului in exces nu a fost identificata, debutul ginecomastiei se coreleaza cu cresterile tranzitorii ale estradiolului plasmatic inainte de desarsirea pubertatii, astfel ca raportul androgen/estrogen este scazut. Ginecomastia rstnicilor apare de asemenea la barbatii sanatosi. 40% sau mai mult din barbatii in rsta au ginecomastie. O explicatie probabila este cresterea cu rsta a conversiei androgenilor in estrogeni in tesuturile extraglandulare. Functia hepatica anormala sau terapia medicamentoasa pot fi factori contributivi la astfel de barbati.
Ginecomastia patologica
Ginecomastia patologica poate sa fie rezultatul unuia din cele trei mecanisme de baza: deficitul in productia sau actiunea testosteronului (cu sau fara cresterea secundara a productiei estrogenice), cresterea productiei de estrogen sau medicamente (elul 338-2). Majoritatea tulburarilor individuale care determina
insuficienta testiculara primara sau secundara au fost discutate in modulul 336. Faptul ca deficitul productiei de testosteron poate cauza prin el insusi infertilitate. Hiperprolactinemia (ca o consecinta fie a ade-noamelor hipofizare, fie a medicamentelor, cum sunt feno-tiazinele) a fost asociata cu disfunctie combinata a celulelor Leydig si a tubilor seminiferi, probabil ca o consecinta a inhibitiei secretiei de LH si FSH de catre prolactina. in unele cazuri,
infertilitatea aparuta consecutiv hiperprolactinemiei este asociata cu un nivel normal al gonadotropinei si androgenilor si se presupune ca este determinata de inhibarea directa a spermatogenezei prin secretia de prolactina. Hemocromatoza afecteaza functia testiculara cel mai adesea ca rezultat al efectelor asupra hipofizei; mai putin frecvent afecteaza testiculului in mod direct ( modulul 342). Utilizarea androgenilor pentru alte scopuri in afara terapiei de substitutie este adesea asociata cu afectarea productiei de spermatozoizi ( mai jos). in multe alte situatii, nivelurile testosteronice pot fi scazute in asociere cu niveluri normale de LH, dar mecanismul este mai putin clar. Barbatii cu
obezitate masi au TeBG scazuta si niveluri scazute ale testosteronului total si biodisponibil ce revin spre normal cu scaderea in greutate. Obezitatea poate fi o componenta a mecanismului pentru nivelurile testosteronice scazute la subgrupul de barbati cu sindrom Pickwick ( modulul 263). Unii barbati cu convulsii cu originea in lobul temporal au de asemenea un status hormonal compatibil cu hipogonadismul hipogonadotropinic.
Defecte testiculare
Anomaliile functiei testiculare la adult pot fi grupate in mai multe categorii: defecte de dezvoltare si structurale ale testiculelor, defecte testiculare dobandite si
tulburari secundare unei boli sistemice.
Anomalii de dezvoltare Sindromul Klinefelter (atat formele clasice, cat si cele cu mozaicism) si sindromul XX masculin nu sunt in mod uzual identificabile inainte de a fi depasita rsta la care este asteptata pubertatea ( modulul 339). Unele defecte de dezvoltare determina
infertilitate in prezenta productiei normale de androgeni. Acestea includ ricocelul, aplazia celulei germinative si criptorhidismul. Varicocelul poate fi de importanta etiologica in nu mai putin de o treime din toate cazurile de infertilitate masculina. Este cauzat de scurgerea retrograda a sangelui in vena spermatica interna, care se finalizeaza cu dilatatia progresi, adesea palpabila, a plexului venos pampiniform peritesticular. Varicocelul apare la circa 10 pana la 15% din barbati in populatia generala si in 20 pana la 40% din barbatii cu infertilitate si se crede ca rezulta din incompetenta lvei dintre vena spermatica interna si vena renala. Apare mai frecvent pe stanga (85%). Varicocelul unilateral creste fluxul sanguin si temperatura ambelor
testicule ca rezultat al anastomozelor extensive ale sistemelor venoase. Temperatura scrotala (si testiculara) crescuta se crede a fi cauza calitatii slabe a spermei si infertilitatii (testiculele nu au temperatura uzuala - cu 2°C mai mica decat cea a cavitatii abdominale). Constatarile in urma analizei spermei sunt in mod uzual nespecifice, cu toti parametrii indicand o oarecare anomalie. in unele studii, rezectia chirurgicala are ca rezultat imbunatatirea fertilitatii la jumatate din barbati, cu cele mai bune rezultate (rata a sarcinii 70%) obtinute la barbatii la care preoperator numarul
spermatozoizilor este de peste 10 milioane per mililitru.
Unii pacienti cu aplazia celulelor germinative (sindromul existentei doar a celulelor Sertoli) au istoric familial pozitiv si pot sa constituie un grup specific la care epiteliul germinativ este disparut, cu azoospermie consecuti; lorile testosteronului plasmatic si ale LH-ului sunt normale, iar nivelurile FSH-ului plasmatic sunt ridicate. Alti pacienti cu caracteristici histologice si clinice identice au rezistenta la androgeni sau istoric de orhita virala sau criptorhidism; mai mult de 18% din barbatii cu azoospermie idiopatica sau oligospermie severa au microdeletii in interlul Yq al regiunii 6 si s-a propus mai mult de o gena ca factor genetic al azoospermiei (AZF).
Criptorhidismul unilateral, chiar si atunci cand este corectat inainte de pubertate, este asociat cu sperma anormala la multi indivizi. Aceasta sugereaza ca anomalia testiculara este bilaterala chiar si in criptorhidismul unilateral.
Sindromul cililor imobili este un defect autosomal recesiv caracterizat prin imotilitatea sau slaba motilitate a cililor cailor aeriene si a spermatozoizilor. Sindromul Kartagener este un subgrup al sindromului cililor imobili asociat cu situs inversus, sinuzita cronica si bronsiectazie ( modulul 256). Spermatozoizii imobili nu pot fertiliza. Anomalia structurala ce conduce la motilitatea alterata poate fi definita in mod obisnuit prin aspectul electronomicroscopic. Defectele specifice care determina sindromul includ defecte ale elementelor motrice, structurilor radiale sau dubletelor microtubulare. Cilii epiteliali si cei din coada spermatozoizilor de la acelasi individ prezinta aceleasi defecte, dar manifestarile pulmonare pot fi minore. Alte defecte structurale ale spermatozoizilor care sunt mai putin bine intelese pot conduce la spermatozoizi imobili fara implicarea cililor din plaman.
Defecte testiculare dobandite Cea mai obisnuita cauza de insuficienta testiculara dobandita la adult este orhita virala. Virusurile raspunzatoare includ virusul parotiditei epidemice, ecovirusul, virusul coriomeningitic si grupul B al arbovirusurilor. Orhita este datorata mai degraba infectiei actuale a tesutului cu virus decat efectelor indirecte ale infectiei. Orhita este cea mai obisnuita complicatie a oreionului, aparand la nu mai putin de un sfert din barbatii adulti bolnavi. in aproximativ doua treimi, orhita este unilaterala, iar la restul este bilaterala. Orhita se dezvolta in mod obisnuit in cate zile dupa debutul parotiditei, dar o poate si precede. Testiculul poate reveni la dimensiunile si functia normale sau poate suferi atrofie. Atrofia se crede a fi datorata atat efectelor directe ale virusului asupra tubilor seminiferi, cat si ischemiei secundare presiunii si edemului in tunica albuginee in tensiune. Analiza spermei revine la normal la trei sferturi din barbatii cu afectare unilaterala si la doar o treime din barbatii cu orhita bilaterala. Atrofia este in mod uzual perceptibila in primele 1 pana la 6 luni dupa ce orhita se remite si gradul atrofiei nu este in mod necesar proportional cu severitatea orhitei acute. Atrofia unilaterala apare la aproximativ o treime din cazurile cu orhita din oreion, iar atrofia bilaterala apare la circa o zecime.
Traumatismul este a doua cauza frecventa de atrofie secundara a testiculelor. Pozitia expusa a testiculului in scrot il face susceptibil traumatismului atat termic, cat si fizic - in mod particular la indivizii cu ocupatii riscante.
Testiculele sunt sensibile la distrugerea prin iradiere; secretia scazuta a testosteronului pare a fi consecuti fluxului sanguin testicular diminuat. Doze mai inalte de 200 mGy (20 rad) determina cresteri ale nivelurilor plasmatice de FSH si LH si distrugerea spermatogoniilor. Oligospermia sau azoospermia apar dupa doze de circa 800 mGy (80 rad). Doze mai mari pot oblitera epiteliul germinativ, cu exceptia unor celule stern si celule Sertoli. Iradierea fractionata poate avea un efect mai profund decat iradierea in doza unica. Refacerea densitatii spermatozoizilor este influentata de doza de iradiere, iar refacerea completa a densitatii spermatozoizilor la nivelurile preiradiere poate necesita si 5 ani. Infertilitatea permanenta poate aparea dupa radioterapia limfomului malign in ciuda ecranarii de protectie a testiculelor. Deficienta androgenica permanenta la barbatii adulti este neobisnuita dupa dozele de iradiere terapeutice; in orice caz, cei mai multi baieti la care se practica iradierea testiculara directa pentru leucemie acuta limfoblastica au in mod permanent niveluri plasmatice testosteronice scazute.In general, medicamentele interfera cu functia testiculara in unul din cele patru moduri-inhibarea sintezei testosteronice, blocarea actiunii periferice a androgenilor, marirea nivelurilor estrogenice sau inhibarea directa a spermatogenezei. Anumite medicamente au efecte multiple, iar agenti precum guanetidina, care blocheaza sistemul nervos simpatic, pot afecta functia sexuala la barbatii al caror ax hipofizo-testicular este normal.
ginecomastia este ilustrat de sindromul de anorhie congenitala in care productia normala (sau usor scazuta) de estradiol in prezenta unei productii de testosteron profund scazute are ca rezultat ginecomastia marcata. Acest mecanism este de asemenea responsabil la unii pacienti cu sindrom Klinefelter si la barbatii cu insuficienta testiculara de alte cauze. In sindroamele mostenite de rezistenta la androgeni, cum este testiculul feminizat, sunt prezente atat actiunea deficitara a androgenilor, cat si productia testiculara crescuta de estrogen. O crestere primara a productiei de estrogeni poate fi rezultatul unor cauze riate. Secretia crescuta de estrogeni testiculari poate fi rezultatul cresterii gonadotropinelor plasmatice, spre exemplu in cazurile de productie aberanta de gonadotropine corionice de catre tumori testiculare sau de catre carcinomul bronhogen, din elementele oriene in gonadele barbatilor cu hermafroditism aderat sau ca rezultat al secretiei directe de catre tumorile testiculare (in mod particular, tumorile cu celule Leydig si cu celule Sertoli). Disponibilitatea crescuta a substratului pentru conversia extraglandulara poate fi rezultatul productiei crescute de androgeni, cum ar fi androstendionul (hiperplazia suprarenala congenitala, hipertiroidismul si majoritatea tumorilor suprarenale feminizante), sau al caolismului diminuat al androstendionului pe caile uzuale (boala hepatica). Cantitatea crescuta de aromataza extraglandulara poate fi datorata unei anomalii ereditare rare sau tumorilor hepatice sau ale glandei suprarenale.
Medicamentele pot determina ginecomastie prin mai multe mecanisme. Multe medicamente fie actioneaza direct, cum sunt estrogenii, fie determina o crestere a activitatii estrogenice plasmatice, spre exemplu la barbatii ce primesc dietilstilbestrol pentru carcinomul prostatic si la transsexualii in pregatire pentru operatiile de schimbare a sexului. Baietii si barbatii tineri sunt in mod special sensibili la estrogen si pot dezvolta ginecomastie dupa utilizarea unguentelor dermice ce contin estrogen sau dupa ingestia de lapte sau carne de animale tratate cu estrogeni. Ginecomastia atribuita ingestiei de digitalice este in mod obisnuit un efect secundar estrogen-like al medicamentului, desi in experienta autorului apare la barbatii cu functie hepatica anormala. Un al doilea mecanism al ginecomastiei induse de medicamente este ilustrat de gonadotropine, cum este gonadotropina corionica umana, care determina marirea secretiei testiculare a estrogenilor. Alte medicamente determina ginecomastie prin interferenta cu sinteza de testosteron (ketoco-nazol si agenti alchilanti) si/sau cu actiunea testosteronului, de exemplu prin blocarea legarii androgenului de proteinele sale receptor din citosol in tesuturile-tinta (spironolactona si cimetidina). In cele din urma, medicamentele care determina ginecomastie prin mecanisme ce nu au fost definite includ: busulfanul, etionamida, izoniazida, metildopa, antidepresivele triciclice, penicilamina, omeprazolul, blocantii canalelor de calciu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, diazepamul, marijuana si heroina. in unele situatii, feminizarea se datoreaza efectelor medicamentelor asupra functiei hepatice.
Eluare diagnostica Eluarea pacientilor cu ginecomastie trebuie sa includa (1) un istoric atent al medicamentelor, (2) masurarea si examinarea testiculelor (daca ambele sunt mici, trebuie obtinut un cariotip cromozomial; daca sunt asimetrice, trebuie sa fie instituit un algoritm in trepte pentru identificarea unei tumori testiculare), (3) eluarea functiei hepatice si (4) eluarea endocrina ce include masurarea androstendionului seric sau a 17-cetosteroizilor urinari pe 24 de ore (in mod obisnuit se inregistreaza un nivel ridicat in statusurile feminizante suprarenale), masurarea estradiolului plasmatic si a hCG (de ajutor daca sunt ridicate, dar in mod obisnuit sunt normale) si masurarea hormonului luteinizant plasmatic (LH) si a testosteronului. Daca LH este ridicat si testosteronul este scazut diagnosticul este, in mod obisnuit, insuficienta testiculara; daca LH si testosteronul sunt ambele scazute diagnosticul este, cel mai probabil, productie de estrogen crescuta primar (de exemplu, o tumora testiculara cu celule Sertoli) si, daca atat LH cat si testosteronul sunt crescute, diagnosticul este fie status cu rezistenta la androgeni, fie tumora secretanta de gonadotropine.
Un diagnostic satisfacator poate fi pus la doar jumatate sau mai putin din pacientii trimisi pentru ginecomastie. Aceasta implica fie ca tehnicile diagnostice nu sunt perfectionate suficient pentru a recunoaste tulburari moderate, fie ca multe cauze ale ginecomastiei sunt inca nedefinite, fie ca unele cauze pot fi tranzitorii si dificil de diagnosticat, fie, cum a sugerat Nuttall, faptul ca ginecomastia poate fi in unele situatii mai degraba normala decat datorata unei stari patologice. Datorita problemei distinctiei normalului de patologic, ginecomastia ar trebui probabil sa fie explorata de rutina doar daca istoricul medicamentelor este negativ, daca sanii sunt sensibili (indica cresterea rapida) sau daca masa mamara este mai mare de 4 cm in diametru. in alte situatii, decizia de a efectua o eluare endocrina depinde de contextul clinic. De exemplu, ginecomastia asociata cu semne de subandrogenizare trebuie sa fie eluata.
TRATAMENT
Cand cauza primara poate fi identificata si corectata, sanii mariti in mod obisnuit scad prompt in dimensiuni si in final ginecomastia dispare. De exemplu, terapia de substitutie androgenica poate produce ameliorarea spectaculoasalabarbatii cu insuficienta testiculara. in orice caz, daca ginecomastia este de lunga durata (si libroza a inlocuit inperplazia canaliculara initiala), corectarea defectului primar poate sa nu fie urmata de rezolutie. In astfel de situatii si cand cauza primara nu poate fi corectata, chirurgia este singura terapie eficienta. Indicatiile pentru tratament chirurgical includ multiple probleme psihologice si/sau cosmetice, cresterea continua sau o malignitate suspectata. Desi riscul relativ pentru carcinomul de san este crescut la barbatii cu ginecomastie, acesta este rar. Iradierea profilactica a sanilor inainte de instituirea terapiei cu dietil-stilbestrol este eficace in prevenirea ginecomastiei si are o rata de complicatii scazuta la barbatii in rsta. In cazuri rare de pacienti care au ginecomastie dureroasa si care nu sunt candidati pentru alta terapie, tratamentul cu antiestrogeni cum este tamoxifenul poate fi indicat.
