ermenul de economia hormonilor tiroidieni semnifica procesele implicate in sinteza hormonilor la nilul glandei tiroide, transportul si circulatia T3 si T4, actiunea si meta-bolizarea lor la nilul tesuturilor periferice si mecanismele reglatoare care mentin aprovizionarea normala cu
hormoni tiroidieni.
TSH SI RECEPTORUL TSH
Hormonul tireotrop hipofizar (TSH) controleaza functia tiroi-diana si actioneaza prin legarea la receptorii TSH (TSH-R) situati pe membrana bazolaterala a celulelor foliculare tiroidiene. Legarea de TSH-R determina activarea adenilat ciclazei si a fosfolipazei C, care asigura caile semnalului intracelular ce regleaza functia si dezvoltarea tiroidei. TSH-R este un membru al familiei de receptori cuplati cu proteinele G si este organizat in trei domenii: un domeniu extracelular cu 398 aminoacizi; un domeniu ce trarseaza membrana cu 266 aminoacizi si un domeniu carboxi-terminal intracelular cu 83 aminoacizi. Aceasta proteina este codata de o singura gena mai mare de 60 kilobaze lungime. Mutatii somatice si expansiuni clonale ale genei TSH-R par sa implice stimularea cronica a cascadei AMPc, conducand la adenoame toxice foliculare.
SINTEZA SI SECRETIA HORMONILOR
Sinteza hormonilor tiroidieni depinde de asigurarea la nilul tiroidei a unor cantitati adecvate de iod, care intra in alcatuirea T4 si T3, de un meolism normal al iodului la nilul glandei si de sinteza proteinei receptoare a iodului, tireoglobulina. Structura tireoglobulinei favorizeaza iodarea si in special formarea de T4 si T3. Secretia unor cantitati normale de hormoni necesita la randul sau o rata normala de sinteza hormonala si un proces adecvat de hidroliza a tireoglobulinei si de eliberare a hormonilor activi. Iodul ajunge la nilul tiroidei sub forma anorganica sau ionica si provine din deiodarea hormonilor tiroidieni ori din iodul alimentar, din apa sau medicamente. In trecut, un aport
alimentar de iod de aproximativ 0,2 mg/zi era considerat normal in Statele Unite si era suficient pentru a mentine o concentratie plasmatica a iodului de aproximativ 40 nmoli/1 (0,5 [ig/dl). Totusi, datorita prezentei iodului in unele alimente si raspandirii utilizarii sale in prepararea unor medicamente, a preparatelor vitaminice si agentilor antiseptici, nilul aportului de iod a crescut la aproximativ 0,5-l mg/zi, cu o crestere corespunzatoare a concentratiei sale plasmatice. Iodul este extras din plasma de catre tiroida, rinichi, glandele salivare si gastrointestinale, insa, deoarece iodul care ajunge in secretiile gastrointestinale este reabsorbit, clearance-ul net este realizat de catre
tiroida si rinichi. intr-adevar, exista o competitie pentru iodul plasmatic intre cele doua organe. Clearance-ul renal depinde in cea mai mare masura de rata de filtrare glomerulara si nu este influentat de factori umorali sau de concentratia plasmatica a iodului. Astfel, reglarea ratei de aport de iod la nilul tiroidei in functie de rata de excretie urinara este mediata mai degraba de modificarile
tiroidiene decat de aviditatea renala.
Sinteza si secretia hormonilor tiroidieni activi poate fi impartita in patru faze (ura 331-2), fiecare fiind sub controlul TSH. Prima implica transportul activ al iodului in celulele tiroidiene, proces mediat de o proteina situata in membrana plasmatica a acestor celule, numita Na+/T cotransportoare. Acest fenomen se produce cu o viteza care depaseste difuzia pasiva a iodului in afara glandei, astfel incat tiroida mentine un gradient de concentratie al iodului (raportul concentratie iod tiroidian/concentratie iod plasmatic), care de obicei este 25, dar poate fi peste 500 in anumite conditii. Energia necesara pentru transportul iodului depinde de meolismul oxidativ de la nilul glandei.
A doua faza a biosintezei hormonale implica oxidarea iodului, rezultand o forma cu valenta mai mare, capabila sa iodeze resturile tirozil ale tireoglobulinei, o glicoproteina cu o greutate moleculara de aproximativ 660.000, care este sintetizata la nilul celulelor foliculare. Oxidarea iodului este realizata de catre o peroxidaza, care utilizeaza peroxidul de hidrogen generat in cursul meolismului oxidativ al glandei. Orga-nificarea iodului se produce la limita dintre celule si coloid, produsii rezultati fiind in mare parte inclusi in tireoglobulina nou sintetizata, care apoi sufera exocitoza in lumenul folicular. Astfel rezulta precursori legati de peptide, monoiodotirozina (MIT) si diiodotirozina (DIT).In a-3-a faza, aceste iodotirozine sufera o condensare oxidativa mediata tot de peroxidaza. Aceasta reactie de cuplare se produce la nilul moleculei de tireoglobulina rezultand mai multe iodotironine, inclusiv T4 si T3. Desi cantitati mici
de tireoglobulina sunt detecile in sange, cea mai mare cantitate de tireoglobulina este retinuta un timp in interiorul glandei, servind drept mijloc de depozitare a hormonilor tiroidieni. Eliberarea hormonilor activi in circulatie implica pinocitoza coloidului folicular la nilul marginii apicale a celulelor, sub forma picaturilor de coloid. Acestea fuzioneaza cu lizozomii tiroidieni, rezulta "fagolizozomi\", in care tireoglobulina este hidrolizata de catre proteaze. Faza finala este eliberarea iodotironinelor libere T4 si T3 in sange. Tiroida este unica sursa endogena de T4; in contrast, secretia tiroidiana asigura in mod normal doar aproximativ 20% din productia de T3, restul fiind generat in tesuturi extraglandulare prin indepartarea enzimatica a iodului din pozitia 5\' a inelului exterior al T4. Iodotirozinele inacti rezultate din hidroliza tireoglobulinei sunt deiodate de catre o enzima din interiorul tiroidei, iodotirozin dehalogenaza. in mod normal, iodul astfel eliberat este refolosit in sinteza hormonala, dar o mica proportie se pierde in sange (scurgere de iod); aceasta pierdere poate deni mare in anumite circumstante.
Tiroida concentreaza si alti anioni monovalenti, precum pertehnetatul, care este disponibil ca izotop sodic radioactiv [99mTc] pertehnetat. Fata de iod, pertehnetatul este legat in cantitate mica; astfel, timpul sau de stationare in interiorul tiroidei este scurt. Aceasta proprietate, impreuna cu timpul sau scurt de injumatatire, face din pertehnetat un radioizotop valoros in explorarea tiroidei prin scintigrafie.
Reactiile descrise sunt inhibate de o multitudine de agenti numiti gusogeni, deoarece prin capacitatea lor de a inhiba sinteza hormonala si indirect sinteza stimulata de TSH, ei induc formarea gusii. Anionii anorganici precum percloratul si tiocianatul inhiba transportul iodului, reducand astfel substratul necesar formarii hormonilor. Gusa si
hipotiroidia care se produc pot fi totusi prenite sau ameliorate prin doze de iod suficient de mari pentru a asigura cantitati adecvate, care patrund in interiorul glandei prin difuzie pasiva. Agentii antitiroidieni folositi uzual, cum sunt derivatii de tiouree si mercaptoimidazol au actiuni mai complexe asupra biosintezei hormonale. Acesti agenti inhiba oxidarea initiala (organificarea) iodului, scad proportia de DIT fata de MIT si blocheaza cuplarea iodotiro-zinelor necesara in formarea iodotironinelor acti hormonal.
Aceasta ultima reactie este cea mai sensibila. Astfel, sinteza iodotironinelor acti hormonal poate fi redusa, desi incorporarea totala a iodului in tiroida este minim inhibata. Actiunea gusogena a tioureei nu este prenita de cantitati crescute de iod. intr-adevar, unii agenti slab gusogeni, precum sulfonamidele si antipirina, sunt mai puternici cand sunt administrati impreuna cu iodul, un efect inca neinteles. Chiar iodul, cand este administrat in doze mari, blocheaza reactiile de organificare si cuplare. Aceasta actiune (efectul Wolff-Chaikoff) este in mod normal tranzitorie, insa administrarea indelungata a iodului se poate asocia cu inhibarea continua a sintezei hormonale si cu aparitia gusii, cu sau fara hipotiroidie (mixedem produs de iod). Multi pacienti cu boala Gras, indeosebi dupa tratament cu iod radioactiv sau dupa interntie chirurgicala, sau cu boala Hashimoto sunt sensibili la efectul blocant al iodului si dezvolta hipotiroidie la administrare indelungata de iod. Tiroida fetala este la fel de sensibila, de aceea la gravide nu trebuie administrate cantitati mari de iod, deoarece exista pericolul producerii gusii cu hipotiroidie la fat. Doze mari de iod pot inhiba proteoliza tireoglobulinei si eliberarea hormonilor, efect responsabil de actiunea benefica a iodului in hipertiroidie. Excesul de iod poate produce si tireotoxicoza la indivizi susceptibili, dupa cum se va discuta mai jos. Litiul are unele efecte asupra meolismului intratiroidian al iodului, unul dintre acestea fiind inhibarea eliberarii hormonilor. Glucocorticoizii determina reducerea nilului seric al hormonilor tiroidieni, prin inhibarea secretiei TSH si scaderea fixarii T4 de TBG. T3 seric este de asemenea scazut partial din cauza inhibitiei conrsiei T4 in T3. Un efect inhibitor direct al glucocorticoizilor asupra tiroidei poate aparea in boala Gras, posibil prin inhibarea imunoglobulinelor stimulante ale tiroidei. Dexametazona, in asociere cu iodul, poate determina o reducere rapida a gradului tireotoxicozei.
