FIZIOLOGIA SI REGLAREA FUNCTIEI TESTICU-LARE Testiculul prezinta doua componente: grupuri de celule interstitiale sau celule Leydig care sintetizeaza steroizii androgeni si un sistem de canale spermatogenice pentru productia si transportul spermei.
CELULA LEYDIG
Sinteza testosteronului Calea biochimica prin care colesterolul, sterol cu 27 atomi de carbon, este convertit in androgeni si estrogeni este descrisa in ura 336-l. Colesterolul este sintetizat de novo in celula Leydig sau deriva din lipoproteinele plasmatice. Cinci transformari enzimatice sunt necesare pentru conversia colesterolului in testosteron. in acest proces, lantul lateral al colesterolului este clivat in doua etape pentru a reduce dimensiunea de la 27 la 19 atomi de carbon, iar inelul A al steroidului este convertit la conuratia A4-3 -ceto. Cele cinci enzime de reactie sunt enzima de clivare a lantului lateral al colesterolului (P450scc), 3|3-hidroxisteroid dehidrogenaza/izomeraza (3|3-HSD), 17a-hidroxilaza(P45017a), 17,20 liaza (P45017a) si 17|3-hidroxisteroiddehidrogenaza(17|3-HSD). Atat activitatea 17a-hidroxilazei, cat si cea a 17,20 liazei sunt prezente intr-un singur citocrom P45017a. Primele patru reactii au loc atat in corticosuprarenala, cat si in testicul.
Procesul ce limiteaza rata sintezei in sinteza testosteronului este conversia colesterolului in pregnenolon de catre P450scc; hormonul luteinizant (LH) din
hipofiza regleaza activitatea acestei enzime si a altor enzime ce apartin acestei cai. Steroizi suplimentari, incluzand estradiolul, sunt sintetizati in cantitati mici in celulele Leydig.
Secretia si transportul testosteronului Doar circa 70 nmoli (20 (ag) de testosteron sunt depozitati in testiculele normale, astfel incat continutul total de hormon realizat este de circa 200 ori mai mare pe zi pentru a furniza media de 17 pana la 20 [imoli (5 pana la 6 mg) cat este secretat in plasma la barbatul tanar normal (ura 336-2). Testosteronul este transportat in plasma legat de proteina, in mare parte de albumina si de o proteina specifica de transport, globulina ce leaga testosteronul (TeBG, de asemenea numita globulina de legare a hormonului sexual, SHBG). Fractiile legata si nelegata sunt in echilibru dinamic in plasma, doar aproximati1 pana la 3% fiind nelegata. Fractia testosteronului circulant disponibil pentru intrarea in tesuturi este aproximatisuma fractiilor libera si legata de albumina sau circa jumatate din testosteronul plasmatic total.
Meolismul periferic al androgenilor Testosteronul serveste ca precursor circulant (sau prohormon) pentru formarea altor doua tipuri de
hormoni care mediaza multe din procesele fiziologice implicate in actiunea androgenica ( ura 336-l). Testosteronul poate fi 5a-redus in dihidrotestosteron, care realizeaza multe din actiunile de diferentiere, de stimulare a cresterii si activitatile functionale implicate in diferentierea
sexuala masculina si virilizare. Testosteronul (si androstendionul) circulant poate fi de asemenea convertit in
estrogen in tesuturile extraglandulare. La barbati, estrogenii actioneaza in unele situatii concertat cu androgenii, dar au de asemenea efecte independente sau opuse celor ale androgenilor. in felul acesta, efectele fiziologice ale testosteronului sunt rezultatul efectelor
combinate ale testosteronului si meolitilor activi androgenici sau estrogenici ai moleculei de baza. (La barbatii normali, cantitati mici de estradiol si dihidrotestosteron sunt de asemenea derivate din
testicule prin secretie directa si din androgenul slab androstendion din corticosuprarenala, in mod indirect).
Relatia cantitativa intre androgenii circulanti si formarea de estrogeni la barbatul tanar normal este ilustrata printr-o diagrama in ura 336-2. Ratele de productie a testosteronului si androstendionului sunt in medie de circa 20 si respecti10 [imoli (6 si 3 mg) pe zi. Toata productia de estrona - in medie 240 nmoli (66 (ag) pe zi - poate fi considerata ca fiind formata din precursori circulanti. Productia medie de estradiol este de aproximati170 nmoli (45 (ag) pe zi; circa 35% provin din testosteronul circulant, 50% este derivat din estrona, iar 15% este secretat de catre testicule direct in circulatie. Cand nivelurile gonadotropinice sunt ridicate, cantitatea de estradiol secretat de testicule este marita.
Meolitii 5a-redusi si cei estrogenici pot exercita actiuni locale (paracrine) in tesuturile in care sunt formati sau intra in circulatie si actioneaza ca hormoni in alte situsuri. Dihidro-testosteronul circulant este format in special in tesuturile tinta androgenice; formarea de estrogeni are loc in multe tesuturi, cel mai semnificatifiind tesutul adipos. Rata totala a formarii extraglandulare de estrogeni creste proportional cu varsta si cu cresterea cantitatii de tesut adipos.
Testosteronul plasmatic si meolitii sai activi sunt cao-lizati in ficat si excretati predominant in urina; aproximatijumatate din turnover-ul zilnic este excretat sub forma de 17-cetosteroizi urinari (in principal androsteron si etioco-lanolona), iar restul este excretat ca meoliti polari (dioli, trioli si conjugati).
Reglarea gonadotropinica si secretia de testosteron Secretia de testosteron este reglata de LH-ul hipofizar (ura 336-3). (Pentru detalii ale functiei hipofizare, modulul 328). Hormonul foliculo-stimulant (FSH) poate creste secretia de testosteron, probabil prin inducerea maturarii celulelor Leydig. Testosteronul regleaza de asemenea sensibilitatea hipofizei la factorul eliberat de hipotalamus, hormon eliberator de hormon luteinizant (LHRH, de asemenea numit hormon eliberator de gonadotropina, GnRH). Desi hipofiza poate converti testosteronul in dihidrotestosteron si in estrogeni, testosteronul insusi este reglatorul principal al secretiei gonadotropinice.
Testosteronul actioneaza de asemenea in sistemul nervos central pentru a incetini rata formarii sau secretiei de LHRH si consecutipentru a scadea frecventa eliberarii pulsatile a LH. in conditii obisnuite, secretia de LH este extrem de sensibila la efectele de feedback ale testosteronului, cu supresia completa dupa administrarea unor cantitati de androgen exogen care aproximeaza rata secretorie zilnica normala a testosteronului (circa 20 [imoli sau 6 mg). In orice caz, cresterea prelungita a LH-ului plasmatic (ca in
insuficienta testiculara) face ca hipofiza sa fie mai putin sensibila la controlul prin feedback negatiexercitat de androgenii exogeni.
Nici concentratia plasmatica a testosteronului si nici cea a LH nu sunt constante, fiecare fluctuand intr-o maniera ce reflecta modificari ale ratelor de secretie (ura 336-4). Varfurile majore aparute in
somn ale secretiei pulsatile atat a LH, cat si a testosteronului semnaleaza inceputul pubertatii masculine. La adultii tineri, variatia diurna in amplitudinea acestei secretii episodice a LH si testosteronului apare cu nivelurile de varf matinale ale testosteronului cu circa 25 pana la 30% mai ridicate decat valorile de dupa-amiaza tarziu.
Actiunea androgenica Functiile majore ale androgenului sunt reglarea secretiei de LH, formarea fenotipului masculin in cursul diferentierii sexuale si inducerea maturizarii sexuale si a functiei sexuale la pubertate. Mecanismele celulare prin care androgenii realizeaza aceste functii sunt rezumate schematic in ura 336-5. Testosteronul (T) intra in celula prin difuziune pasiva. in interiorul celulei, T poate fi convertit in dihidro-testosteron (D) de enzimele 5a-reductaza 1 sau 2; 5a-reductaza 2 este responsabila pentru formarea dihidrotestosteronului in majoritatea tesuturilor-tinta androgenice. T sau D este atunci legat de proteina-receptor de androgen din nucleu (R). Complexul hormon-receptor (TR sau DR) se ataseaza de situsurile cromozomiale specifice; ca rezultat, este transcris un nou ARN mesager si apar noi proteine in interiorul citoplasmei celulare. Proteina-receptor de androgen este codificata de o gena de pe bratul lung al cromozomului X; ea contine 917 aminoacizi si are o masa moleculara de circa 110 kDa. Este similara structural cu alti receptori de hormoni steroidieni si are domenii distincte de legare a hormonului, legare a ADN-ului si functionale ( modulul 327). Estradiolul actioneaza printr-un mecanism similar cu acela al androgenilor, dar implicand propriul sau receptor ( modulul 337).
Desi testosteronul si dihidrotestosteronul leaga acelasi receptor, rolurile lor fiziologice difera. Complexul testosteron-receptor regleaza secretia gonadotropinica, spermatogeneza si virilizarea canalelor wolffiene in timpul diferentierii sexuale ( modulul 339), in timp ce complexul dihidrotestosteron-receptor este responsabil pentru virilizarea externa in cursul embriogenezei si pentru cea mai mare parte a actiunii androgenice in cursul maturizarii sexuale si al vietii sexuale a adultului. Mecanismul prin care cei doi hormoni pot interactiona cu acelasi receptor, dar cu efecte fiziologice diferite, de asemenea nu este bine inteles. Dihidrotestosteronul se leaga de receptor mult mai strans decat o face testosteronul si, in consecinta, formarea sa serveste la amplificarea semnalului hormonal.
TUBIISEMINIFERI SI SPERMATOGENEZA Functionarea normala a tubului seminifer este dependenta de hipofiza si de celulele adiacente Leydig, atat FSH-ul, cat si androgenul fiind esentiali pentru spermatogeneza normala ( ura 336-3). Situsul major de actiune al FSH-ului este celula Sertoli din tubii seminiferi. Tubul seminifer contine de asemenea receptori androgenici. Androgenul pare a fi esential pentru spermatogeneza, in vreme ce FSH-ul este necesar pentru maturarea spermatidelor. De asemenea, se crede ca o serie de citokine si factori de crestere sunt implicati in reglarea spermatogenezei prin mecanisme paracrine si autocrine. Testiculele adultului normal produc peste 100 milioane spermatozoizi pe zi.
Celula Sertoli nu poate sintetiza hormoni steroizi de novo si este dependenta de testosteronul care difuzeaza in interior din celulele Leydig adiacente. Celulele Sertoli pot converti testosteronul in estradiol siin dihidrotestosteron. Tubii seminiferi produc de asemenea
hormonii peptidici: inhibina, care exercita un control prin feedback negativ, si activina, care realizeaza un feedback pozitipe secretia hipofizara de FSH ( ura 336-3). Testosteronul si estradiolul pot de asemenea sa inhibe secretia de FSH.
Sistemul angrenat in care doi hormoni hipofizari regleaza functia testiculara asigura un mecanism precis de control dual prin semnale hormonale de la celulele Leydig si tubulii sperma-togenici, care exercita un feedback pe sistemul hipotalamo-hipo-fizar pentru reglarea propriei lor functii ( ura 336-3).
