DEFICIENTA DE HFRT Deficienta completa de hipo -xantin fosforiboziltransferaza (HFRT), sindromul Lesch-Nyhan, este caracterizata prin hiperuricemie, comportament automu-tilant, coreoatetoza, spasticitate si retardare mentala. O deficienta partiala de HFRT, sindromul Kelley-Seegmiller, este asociata cu hiperuricemia, dar fara manifestari ale sistemului nervos central. in fiecare sindrom, hiperuricemia rezulta din supraproductia de urat si poate cauza cristaluria de acid uric, nefrolitiaza, uropatia obstructiva si
artrita gutoasa. Un diagnostic precoce si o terapie adecvata cu alopurinol pot preveni sau elimina toate problemele atribuite hiperuricemiei, dar nu au nici un efect asupra activitatilor comportamentale si neurologice.
HFRT catalizeaza reactia de condensare ce combina fosfo-ribozilpirofosfatul (FRPF) si bazele purinice hipoxantina si guanina pentru a forma respectivele nucleozide: monofosfat IMP sau GMP si pirofosfat. Enzima functionala este codata de o singura gena localizata in cromozomul X. In consecinta, barbatii afectati sunt homozigoti si mostenesc alela mutanta de la mama lor asimptomatica care este purtatoare sau sunt rezultatul mutatiilor spontane ale genelor. Deficienta este in general rezultatul mutatiilor punctiforme, deletiei, insertiilor sau endoduplicatiei exonilor, mai curand decat al alterarii majore a genei.
ACTIVITATEA CRESCUTA DE FRPF SINTETAZA Celulele indivizilor cu activitate crescuta de FRPF sintetaza contin niveluri crescute de FRPF. Continutul inalt al substratului duce la sinteza purinica de novo determinand supraproductia de acid uric. Similar cu starile de deficienta de HFRT, hiperactivitatea FRPF sintetazei este X-lincata si duce la artrita gutoasa si nefrolitiaza cu acid uric. Surditatea nervoasa a fost asociata cu hiperactivitatea FRPF sintetazei la unele familii.
DEFICIENTA DE ADENIN FRT Indivizii cu deficienta de adenin fosforiboziltransferaza (AFRT) dezvolta calculi renali de 2,8-dihidroxiadenina (DHA). AFRT catalizeaza conversia adeninei la AMP. in absenta AFRT, adenina este convertita de xantin oxidaza la 2,8-dihidroxiadenina care este foarte insolubila in urina. Raportari de calculi la 2,8-dihidroxiadenina sunt rare, cel mai probabil datorita similaritatii chimice cu acidul uric. Analiza cu difractia de pulbere cu raze X este necesara pentru o identificare corecta. Deoarece aceasta tehnica este rar folosita, multi calculi de 2,8-dihidroxiadenina sunt incorect denumiti ca fiind de acid uric. Consecinta acestei false identificari nu este prea grava deoarece terapia cu alopurinol reprezinta tratamentul corect pentru ambele tipuri de calculi.
Deficienta de AFRT este mostenita ca o trasatura autosomal recesiva. Caucazienii cu aceasta deficienta au o deficienta completa (tipul I), in timp ce subiectii japonezi au o oarecare activitate enzimatica masurabila (tipul II). Expresia deficientei este similara in cele doua populatii, ca si frecventa starilor heterozigote (0,4 la 1,1 per 100).
XANTINURIA EREDITARA O deficienta de xantin oxidaza determina ca toate purinele din
urina sa apara sub forma de hipoxantina si xantina. Aproximativ doua treimi din indivizii cu deficienta sunt asimptomatici. Restul dezvolta calculi renali compusi din xantina. Un numar foarte mic de indivizi simptomatici prezinta, de asemenea, miopatie sau poliarterita recurenta. Xantinuria apare ca fiind transmisa autosomal recesiv.Intr-o a doua forma de xantinurie mostenita, deficienta de xantin oxidaza este asociata cu deficienta de sulfit oxidaza. Simptomele neurologice atribuite deficientei de sulfit oxidaza predomina fata de cele ale xantinuriei la indivizii cu deficiente combinate.
DEFICIENTA DE MIOADENILAT DEZAMINAZA Adenilat (AMP) dezaminaza catalizeaza conversia AMP in IMP cu eliberare de amoniac si este o componenta integrala a ciclului nucleotidelor purinice. Ciclul nucleotidelor purinice joaca un rol important in meolismul energetic al muschilor scheletici. O deficienta de mioadenilat dezaminaza, forma izo a AMP dezaminazei in muschiul scheletic, este asociata cu sindroamele miopatice.
Au fost descrise atat forma primara (mostenita), cat si cea secundara (dobandita) a deficientei de mioadenilat dezaminaza. Forma primara este mostenita ca o trasatura autosomal recesiva. Clinic, aceasta forma tinde sa fie o boala relativ benigna caracterizata prin fatigabilitate si crampe dupa efort si mialgie. Un numar de indivizi cu aceasta deficienta pot fi asimptomatici, iar unii cred ca pentru miopatie trebuie gasite alte explicatii la pacientii simptomatici.
Deticienta dobandita apare in asociere cu o varietate larga de boli neuromusculare ce includ distrofiile musculare, neuro-patiile, miopatiile inflamatorii si bolile vasculare de colagen. Masurarea lactatului plasmatic si a concentratilor de amoniac dupa un exercitiu ischemic al antebratului pot fi folosite pentru screening-ul acestei boli. in aceste conditii, subiectii cu deficit de mioadenilat pot genera lactat, dar nu si amoniac. Diagnosticul poate fi pus numai prin evidentierea absentei activitatii enzimatice intr-o proba biopsica musculara. Mioadenilat dezaminaza este singura enzima afectata in forma mostenita, pe cata vreme alte enzime musculare (creatin kinaza si miokinaza) sunt de asemenea scazute in deficientele dobandite. Deficienta mostenita este probabil rezultatul mutatiilor punctiforme, deletiilor minore sau rearanjamentelor. O singura mutatie a fost identificata la 11 familii neinrudite. Prin contrast, cantitatea in ARNm este scazuta in muschi la pacientii cu deficiente dobandite, sugerand o baza moleculara diferita pentru aceasta forma.
DEFICIENTA DE ADENILSUCCINAT LIAZA Ade-nilsuccinat liaza participa la sinteza nucleotidelor purinice in doua moduri. Ea catalizeaza conversia de succinilaminoi-midazol carboxamid ribotidei (SAICAR) la aminoimidazol carboxamid ribotida (AICAR) in calea de novo si conversia AMP succinat la AMP in ciclul nucleotidelor purinice. O deficienta a acestei enzime este transmisa autosomal recesiv si cauzeaza retardare psihomotorie profunda, conlsii si alte
tulburari de motricitate. Toti sunt retardati mintal si cei mai multi sunt autisti.
