MANIFESTARI CLINICE Poliuria, setea excesiva si polidipsia sunt aproape invariabil prezente in
diabetul insipid, in mod caracteristic, aceste simptome au debut brusc atat cand se produce debutul propriu zis al afectiunii, cat si cand dispare efectul vasopresinei dupa o terapie indelungata. in cazuri severe,
urina este decolorata, iar lumul ei poate fi foarte mare (pana la 16-24 l/zi), fiind necesara mictiunea la fiecare 30-60 de minute, in timpul zilei si al noptii. Totusi, deseori, lumul de urina este doar moderat crescut (2,5-6 l/zi), fara a determina simptome suparatoare pentru pacientul care se acomodeaza cu turnoverul excesiv al apei. Concentratia urinei sub 290 mmol/kg (densitate specifica sub 1.010) este frecventa, dar poate fi mai mare decat concentratia serica cand subiectul cu boala usoara este privat de apa.
Cresterea redusa a osmolaritatii serice produsa prin poliurie hipotona stimuleaza setea. Se ingereaza mari cantitati de lichide, fiind preferate bauturile reci, pacientii depunand uneori eforturi mari pentru obtinerea acestora. Desi setea este probabil secundara pierderii de lichide, administrarea vasopresinei poate inlatura sau reduce setea, chiar si in absenta ingestiei de lichide.
Functionarea normala a centrului setei determina producerea polidipsiei consecutiva poliuriei, astfel incat deshidratarea este rara, singura modificare detecila fiind o crestere medie a sodiului seric. Cand
lichidele pierdute nu sunt inlocuite adecvat, se poate produce o deshidratare severa, care determina astenie fizica, febra,
tulburari psihice, hipotensiune, tahicardie, prostratie si deces. Aceste manifestari sunt asociate cu cresterea osmolalitatii plasmatice si a concentratiei serice a sodiului, care uneori depaseste 175 mmol/1. in diabetul insipid idiopatic nu apare adipsie, insa aceasta poate rezulta din alterarea functiei centrului hipotalamic al setei, datorata extinderii afectiunii care a produs diabetul insipid. Deshidratarea poate aparea in timpul starii de inconstienta produsa de anestezie, traumatisme craniene sau de alte cauze.
Poliuria se poate complica cu hidronefroza si
insuficienta renala, in special la pacientii care nu isi pot goli complet ca, din cauza atoniei cale, stricturilor ureterale sau din alte cauze.
TESTE DIAGNOSTICE Etiologia poliuriei hipotone poate fi de obicei elucidata printr-o abordare clinica pragmatica. Desi stimuli ca greata, administrarea de nicotina, hipoglicemia si
hipotensiunea arteriala pot produce eliberarea AVP, rezultatele nu sunt relevante clinic. Faptul ca unul sau mai multi stimuli neosmotici isi pastreaza capacitatea de a stimula eliberarea AVP este de mica importanta pentru pacientul cu
diabet insipid simptomatic. Tehnici, care utilizeaza determinarile osmolalitatii plasmei si urinei, sunt disponibile, sigure si fara riscuri, permitand medicului sa sileasca diagnosticul si sa inceapa rapid tratamentul. Determinarea AVP plasmatic si urinar este costisitoare si de lunga durata, fiind necesara doar ocazional, cand determinarile osmolaritatii nu sunt relevante (ura 330-4). Testele diagnostice nu trebuie efectuate in prezenta unei insuficiente
tiroidiene sau suprarenaliene netratate sau cand exista diureza osmotica (de exemplu in diabetul zaharat decompensat).
Evaluarea relatiei dintre osmolalitatea plasmatica si cea urinara Relatia normala dintre osmolalitatea plasmei (in conditiile nemodificarii ureei si glicemiei) si osmolalitatea urinei a fost reprezentata in ura 330-3. Daca mai multe determinari simultane ale osmolaritatii plasmei si urinei la un pacient cu poliurie se r incadra intr-o regiune situata la dreapta celei normale, pacientul are diabet insipid central sau nefrogen. Ultimul diagnostic poate fi pus daca raspunsul la injectarea vasopresinei este scazut ( "Teste de restrictie hidrica\", mai jos) sau daca concentratia plasmatica sau urinara de AVP este crescuta. Corelarea osmolaritatii plasmei cu cea urinara este folositoare, in special la pacientii care au suferit o interventie neurochirurgicala sau un traumatism cranian, cand va diferentia rapid diabetul insipid de un exces parenteral de lichide. Daca este necesar, hidratarea intravenoasa va fi incetinita temporar, realizandu-se o diagrama cu mai multe valori ale osmolalitatii plasmatice si urinare, similara celei din ura 330-3, pentru a sili daca relatia dintre ele este normala.
Teste de restrictie hidrica area osmolaritatii
urinare dupa deshidratare cu cea consecutiva administrarii vasopresinei este o metoda simpla si sigura de diagnosticare a diabetului insipid si de diferentiere a deficitului de vasopresina de alte cauze de poliurie. Acest test va trebui asociat cu aprecierea relatiei existente intre osmolaritatea plasmatica si cea urinara.
Capacitatea maxima de concentrare a urinei variaza intre indivizi si nu pot fi definite limitele inferioare absolute ale "normalului\" la pacienti fara afectiuni specifice si la care AVP este sintetizat in cantitati adecvate. Nu este posibila sustinerea unei sinteze insuficiente sau suficiente de AVP doar prin determinarea osmolalitatii urinare efectuata dupa perioade definite de lipsa de aport lichidian. Pe de alta parte, daca dupa o deshidratare de lunga durata administrarea vasopresinei induce o crestere suplimentara a osmolalitatii urinare, existenta deficitului de vasopresina este foarte probabila.
Tehnica
1. Ingestia de lichide este oprita timp suficient pentru a se produce o osmolaritate urinara sila in timp (o crestere < 30 mmoli/kg pe ora, cel putin 3 ore succesive). De obicei aceasta se asociaza cu o scadere ponderala de minim 1 kg. La pacientii la care lumul urinar zilnic depaseste 10 1, oprirea ingestiei de lichide trebuie inceputa intre orele 400 sj goo a_m_( astfel incat pacientul sa fie urmarit cu atentie si sa se opreasca testul cand pierderea ponderala depaseste 2 kg sau cand se deterioreaza starea pacientului. La bolnavii la care exista o crestere moderata a lumului de urina sau care prezinta hiponatremie, oprirea ingestiei de lichide poate fi inceputa la ora 1200 p.m.
2. Urina este colectata la fiecare ora si se va determina osmolalitatea incepand cu ora 600 a.m. pana cel putin la ora 1200 a.m., preferabil pana la obtinerea unei osmolaritati sile timp de trei ore consecutiv.
3. Dupa obtinerea unei osmolaritati urinare sile timp de 3 ore, se administreaza pacientului vasopresina sub forma de 5 unitati de vasopresin-arginina sau 1 Lig de desmopresina prin injectare subcutanata, sau 10 Lig de desmopresina prin
spray nazal.
4. Osmolaritatea plasmatica se determina imediat inaintea injectarii vasopresinei, iar osmolaritatea urinara se sileste pe probele colectate intre 30 si 60 de minute dupa administrarea vasopresinei.
In timpul acestui test trebuie monitorizate semnele vitale, insa atunci cand se realizeaza dupa tehnica descrisa, efectele adverse sunt rare.
Interpretare La subiectii cu o functionare normala a hipofizei, osmolaritatea urinara nu creste cu mai mult de 9% dupa administrarea vasopresinei, oricare ar fi osmolaritatea urinara maxima obtinuta dupa deshidratare. in diabetul insipid central cresterea osmolaritatii
urinare dupa administrarea vasopresinei depaseste 9%. Pentru a ne asigura de existenta unei deshidratari adecvate, osmolaritatea plasmatica inaintea administrarii vasopresinei trebuie sa fie > 288 mmol/kg. La pacientii cu poliurie determinata de afectiuni renale, hipopo-tasemie sau diabet insipid nefrogen ( mai jos), se produce o cresterea mica a osmolaritatii urinare prin deshidratare si nu se obtine o crestere suplimentara dupa administrarea vasopresinei. La pacientii care consuma lichide compulsiv (polidipsie primara), este necesara oprirea prelungita a aportului de lichide pentru ca osmolalitatea plasmatica sa ajunga la 288 mmol/kg si pentru obtinerea unei osmolaritati urinare constante; osmolaritatea urinara creste cu < 9% dupa administrarea vasopresinei exogene.
Perfuzarea unor solutii saline hipertone Acest test este necesar uneori pentru diferentierea diabetului insipid central partial de polidipsia primara. In polidipsia primara, pragul osmotic este scazut, normal sau usor crescut, pe cand in diabetul insipid central acesta este substantial crescut sau absent. Testul de perfuzie salina este mai precis si ofera date mai cantitative decat cel de deshidratare. Totusi, unii pacienti nu pot tolera
sarea si procedura necesita o tehnica mai complexa. (Pentru detalii consultati bibliografia.)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Diabetul insipid trebuie diferentiat de alte tipuri de poliurie hipotona (polidipsia primara si diabetul insipid nefrogen) si de starile ce produc diureza osmotica (elul 330-2). Unele sunt recunoscute prin anamneza (de exemplu administrarea de litiu sau manitol, interventii chirurgicale sub anestezie cu metoxifluran sau transte renale). in alte afectiuni examenul clinic sau tehnici simple de laborator r indica diagnosticul (evidentierea glicozuriei, a unei afectiuni renale, siclemiei, hipercalcemiei, hipopotasemiei, inclusiv a aldosteronismului primar).
Diabetul insipid nefrogen congenital este o afectiune recesiva X-linkata, rezultata din mutatii la nivelul genei receptorului V2 (antidiuretic) localizata in regiunea q28 a cromozomului X. Au fost definite mai mult de 50 de tipuri de mutatii ale receptorului V2. Barbatii afectati au rezistenta totala la actiunea vasopresinei, in timp ce femeile heterozigote sunt asimptomatice sau au diferite grade de poliurie, rareori severa. Femeile cu simptome severe se pare ca prezinta inactiv are oblica a cromozomului X, ce determina expresia predominanta a alelelor mutante. Diabetul insipid nefrogen poate fi transmis si autozomal recesiv datorita unor mutatii la nivelul genei aquaporinelor conducand la absenta sau deficienta canalelor de apa, rezistente la actiunea AVP. Unele femei cu boala sporadica (defect necunoscut) raspund la doze mari de vasopresina. Efectele mediate de receptorul ½ sunt nemodificate la pacientii cu diabet insipid nefrogen congenital.
Daca nu se poate face diferenta intre diabetul insipid central si diabetul insipid nefrogen prin metode simple, evidentierea unei concentratii plasmatice sau urinare crescute de AVP in raport cu osmolalitatea plasmatica (ura 330-4) sau a unei concentratii relativ crescute de AVP fata de osmolaritatea urinara va permite diagnosticarea diabetului insipid nefrogen.
Polidipsia primara Polidipsia primara sau psihogena poate fi greu de diferentiat de diabetul insipid cand poliuria si polidipsia sunt prezente zi si noapte. La cealalta extrema, polidipsia poate sa apara la intervale de saptamani sau luni, conditie care se refera la PPI (polidipsia psihotica intermitenta). Intre aceste extreme se afla persoanele cu grade variabile de exces al turnoverului hidric. Cand polidipsia este extrema, hipona-triemia de dilutie poate sa apara chiar atunci cand capacitatea de dilutie a urinei este normala. Totusi, acest fenomen este rar, deoarece adultii sanatosi pot excreta intre 10 si 14 ml/min de apa fara solvati. Hiponatriemia este mai frecventa cand capacitatea de dilutie este alterata fie de afectiuni renale, fie
de medicamente, cum ar fi agentii antiinflamatori nonsteroidieni sau diureticele tiazidice.
Autorii au evaluat 22 de femei si 14 barbati (varsta medie 38 de ani) cu polidipsie primara simptomatica. La 13 dintre acestia nu s-a putut identifica o cauza definita si 12 prezentau anumite afectiuni psihiatrice frecvent tratate cu medicamente ce prezinta efecte anticolinergice, cum ar fi gura uscata. Doi au avut sarcoidoza la nivelul SNC, doi au avut in antecedente un traumatism cranian, si doi au dezltat simptomatologie dupa doze toxice de vitamina A sau tretinoin. La patru dintre cazuri, afectiunea a fost in relatie cu lactatia prelungita, terapia cu litiu, stomatita cronica si hipertensiunea. O pacienta era sora unui subiect cu diabet insipid nefrogen congenital.
Diagnosticul de polidipsie primara este de obicei evident prin coexistenta unor osmolaritati plasmatice si urinare scazute. Relatia dintre osmolaritatea urinara si cea plasmatica in timpul lipsei de aport lichidian este tipic normala sau peste normal (la stanga de zona fiziologica in ura 330-3). Cresterea osmolalitatii urinare este minima sau absenta dupa administrarea vasopresinei in momentul silizarii osmolaritatii urinare in timpul restrictiei hidrice. Deoarece ingestia cronica crescuta de lichide poate inhiba eliberarea AVP si deoarece poliuria cronica poate afecta gradientul osmotic medular, osmolaritatea urinara poate fi scazuta fata de cea plasmatica (la dreapta regiunii normale in ura 330-3). De aceea, poate fi dificila sau chiar imposibila diferentierea polidipsiei primare de diabetul insipid central partial. intr-adevar, pacientii pot avea ambele afectiuni. Tratarea acestor pacienti cu vasopresina, chiar si sub stricta supraveghere, determina de obicei intoxicatie cu apa.
O abordare simpla pentru diagnosticarea pacientilor cu poliurie hipotona este descrisa in ura 330-5.
Determinarea cauzei poliuriei hipotone Odata ce s-a silit existenta poliuriei hipotone, trebuie determinata cauza ( "Etiologie\", mai sus). Chiar daca tratarea afectiunii determinante produce rar reducerea poliuriei, uneori afectiunea initiala poate fi tratata cu succes (de exemplu germinoamele). In acest sens, producerea poliuriei poate fi considerata un marker tumoral.
Anamneza poate releva date importante, precum varsta la debut si durata afectiunii, prezenta ei la alti membri ai familiei, persistenta simptomelor, preferinta pentru bauturi reci sau caldute, existenta unui traumatism cranian, evidentierea unui deficit al hipofizei anterioare, simptome sugerand prezenta unei leziuni cerebrale inlocuitoare de spatiu etc. Examinarea poate evidentia un deficit sau un exces hormonal (in special hiperprolactinemie) sau unele afectiuni maligne, granulomatoase sau infectioase. Investigatiile obisnuite de laborator si radiografia toracica pot aduce informatii importante.
La majoritatea pacientilor cu diabet insipid central si polidipsie primara diagnosticate recent, trebuie efectuata rezonanta magnetica nucleara a regiunii hipotalamo-hipofizare. Prezenta sau absenta semnalului hiperintens al hipofizei posterioare pe imaginile TI poate confirma diagnosticul, acest semnal fiind absent in diabetul insipid central si prezent in polidipsia primara. Informatiile obtinute prin punctie lombara sau, uneori, chiar prin biopsie hipotalamica pot diagnostica leziuni observate la rezonanta magnetica nucleara. Daca aceasta este negativa la pacienti cu diabet insipid central, ea trebuie repetata la intervale crescatoare de timp.
TRATAMENT
( elul 330-3) Arginin-vasopresina apoasa poate fi administrata subcutan in doze de 5-l0 unitati si are obisnuit o durata de actiune de 3-6 ore. Acest preparat reprezinta tratamentul initial al pacientilor inconstienti, cu debut acut de diabet insipid dupa un traumatism cranian sau o interventie neurochirurugicala. Durata scurta de actiune a acestui agent permite recuperarea functiei neurohipofizei si reducerea riscului de aparitie al intoxicatiei cu apa la pacientii care primesc lichide intravenos.
Desmopresina are o activitate antidiuretica prelungita si este aproape complet lipsita de efecte presoare. La utilizare intranazala in doze cuprinse intre 10-20 (ag (0,1-0,2 ml) sau injectare subcutanata sau intravenoasa (1-4 Lig), are o activitate antidiuretica timp de 10-24 de ore la majoritatea pacientilor. Acest analog este medicamentul de electie in tratamentul majoritatii pacientilor cu diabet insipid. Lypresinul este un spray nazal, o singura doza producand actiune antidiuretica timp de 4-6 ore. Absorbtia nazala a ambilor analogi poate fi scazuta in prezenta unei infectii a tractului respirator superior sau a unei rinite alergice. In aceste circumstante si la pacientii cu diabet insipid inconstienti sau necooperanti, desmopresina trebuie administrata prin injectare subcutanata sau intravenoasa.
Pacientii cu diabet insipid care au rezerve de AVP (tipurile 2-4) pot raspunde la tratamentul oral cu clorpropamida, clofibrat sau carbamazepina. Clorpropamida stimuleaza eliberarea AVP si potenteaza actiunea antidiuretica a cantitatii insuficiente de AVP. Doze de 200-500 mg, administrate uzual o data pe zi, sunt suficiente pentru un raspuns antidiuretic. Actiunea sa incepe la cateva ore dupa administrare si dureaza de obicei 24 de ore. Clorpropamida poate resili perceptia setei, putand fi folositoare la pacienti cu tulburari ale centrului setei. Agentii orali sunt rar utilizati din cauza producerii hipoglicemiei si a altor efecte adverse nedorite.
Polidipsia primara poate fi tratata eficient numai prin eliminarea problemei subiacente. Totusi, clozapinul poate ameliora sindromul PPI la grupul de pacienti cu polidipsie si schizofrenie.
Singura modalitate de tratare a majoritatii pacientilor cu diabet insipid nefrogen este restrictia solvitilor si administrare de tiazide sau alte diuretice. Hiponatremia rezultata determina o scadere a ratei de filtrare glomerulara, cu cresterea reabsorb-tiei lichidelor in portiunea proximala a nefronului si scaderea cantitatii de sodiu ajunsa in portiunea ascendenta a ansei Henle, reducand consecutiv capacitatea de diluare a urinei. Unele femei cu diabet insipid nefrogen congenital si unii pacienti cu poliurie indusa de litiu au fost tratati eficient prin injectarea unor doze crescute de desmopresina.
Cand se incepe tratamentul antidiuretic la pacientii cu diabet insipid aparut de mult timp, trebuie interzis aportul excesiv de lichide, care poate determina intoxicatie cu apa. Educatia pacientilor asupra aportului lichidian consecutiv setei trebuie efectuata in mod repetat la unii dintre acestia. Aportul lichidian excesiv poate fi mai frecvent si mai sever la pacientii la care diabetul insipid se datoreaza unei sarcoidoze sau unui limfom. Tratamentul pacientilor cu diabet insipid care prezinta adipsie poate fi dificil. Ingestia si excretia lichidelor, greutatea corporala, semnele vitale, sodiul seric si functia renala trebuie monitorizate atent. Volumul urinar si pierderea lichidiana pe alte cai trebuie sa fie aproximativ egale cu ingestia de lichide. Altfel, la acesti pacienti se poate produce hipernatremie cu colaps circulator fara aparitia setei. Pacientii confuzi, obnubilati sau inconstienti trebuie monitorizati in mod similar. O atentie speciala trebuie acordata situatiilor in care pacientii cu diabet insipid tratat sunt expusi la proceduri care necesita restrictia aportului de lichide, de exemplu pregatirea pentru o urografie intravenoasa, sau necesita hidratare, de exemplu dupa administrarea chimio-terapiei. In prima situatie ingestia de lichide trebuie corelata cu lumul urinar. La pacientii care primesc tratament antidiuretic lichidele nu trebuie administrate peste cantitatile determinate de sete sau de excretia urinara. Daca este necesar un debit urinar crescut, tratamentul antidiuretic poate fi intrerupt sau poate fi administrat furosemid in timp ce se continua tratamentul antidiuretic.
