ACTH ( modulul 328) este un polipeptid neramificat, care contine 39 aminoacizi. ACTH si alte peptide (lipotropine, endorfine si
hormoni stimulatori ai melanocitelor) sunt rezultate dintr-o molecula mare precursoare cu greutatea moleculara de 31.000 - pro-opio-melanocortina (POMC) ( modulul 328). POMC este sintetizata in mai multe tesuturi, incluzand creierul,
hipofiza anterioara siposterioara si limfocitele. Peptidul secretat variaza in functie de tesut. in hipofiza anterioara ACTH este sintetizat si depozitat in celulele bazofile. Coloratia bazofila a celulelor corticotrope este rezultatul glicozilarii ACTH si peptidelor inrudite. Fragmentul cu cei 18 aminoacizi N-terminali ai ACTH are potenta biologica completa, iar fragmentele N-terminale mai scurte au o activitate biologica partiala. Eliberarea ACTH si a peptidelor inrudite din hipofiza anterioara este controlata de "centrul eliberator al corticotropinei\" din eminenta mediana a hipotalamusului, care, atunci cand este stimulat, elibereaza un peptid alcatuit dintr-un lant de 41 aminoacizi (hormonul eliberator al corticotropinei, CRH) ce ajunge prin sistemul vascular port al tijei hipofizare in hipofiza anterioara, unde stimuleaza eliberarea ACTH (ura 332-3). Unele peptide inrudite, precum |3-lipotropina ((3-LPH), sunt eliberate in concentratii echimolare cu cele ale ACTH, sugerand producerea clivajului enzimatic din molecula precursoare POMC anterior sau concomitent cu procesul secretor. Totusi, nilul de (3-endor-fina poate sa nu fie in corelatie cu nilul circulant al ACTH, in functie de natura stimulului. Actiunile si reglarea secretiei peptidelor inrudite derivate din POMC sunt putin intelese.
Factorii principali care controleaza eliberarea ACTH sunt CRH, concentratia plasmatica de cortizol liber, stressul si ciclul circadian ( ura 332-3). Nilul plasmatic al ACTH variaza in timpul zilei ca urmare a secretiei sale pulsatile si urmeaza un model circadian, cu un varf cu putin inainte de trezire si cu un minim inainte de culcare. Dupa cateva zile de la schimbarea ciclului circadian, modelul de secretie este modificat, conformandu-se noului ciclu. Nilele de ACTH si cortizol cresc de asemenea postprandial. Stressul (de exemplu, substante pirogene, interntii chirurgicale, hipoglicemie, efort fizic si
traume emotionale sere) pot de asemenea creste eliberarea de CRH si de arginin-vasopresina (AVP) si determina activarea sistemului nervos simpatic. La randul lor, aceste modificari determina cresterea eliberarii de ACTH, actionand individual sau asociat. De exemplu, eliberarea de AVP actioneaza sinergie cu CRH determinand amplificarea secretiei de ACTH; CRH stimuleaza, de asemenea, locus coeruleus/sistemul simpatic. Secretia de ACTH datorata stressului aboleste periodicitatea circadiana a nilului de ACTH, insa este, la randul sau, supresata de administrarea anterioara de cantitati crescute de glucocorticoizi. Ciclul circadian normal, pulsatil al eliberarii ACTH este reglat de CRH; aceasta este asa-numita bucla deschisa de feedback. Secretia de CRH, la randul ei, este influentata de neurotransmitatorii hipotalamici. De exemplu, sistemele serotoninergic si colinergic stimuleaza secretia de CRH si ACTH; exista o contradictie in ceea ce priste efectele inhibitorii ale agonistilor a-adrenergici si ale acidului gamma-aminobutiric (GABA) asupra eliberarii CRH. In plus, acesti neurotransmitatori pot produce efecte directe asupra hipofizei. De asemenea, s-a evidentiat o reglare peptidergica a eliberarii ACTH. De exemplu |3-endorfina si enkefalina inhiba, iar vasopresina si angiotensina II cresc secretia de ACTH. Si sistemul imun influenteaza axa hipotalamo-hipofizo-supra-renaliana (ura 332-4). De exemplu, citokinele inflamatorii [factorul de necroza tumorala (TNF)-a, interleukina (IL)-la, IL-lJ3 si IL-6] produse de monocite cresc eliberarea de ACTH prin stimularea secretiei de CRH si/sau AVP. In sfarsit, eliberarea de ACTH este reglata de nilul plasmatic al cortizolului liber. Cortizolul scade reactivitatea celulelor corticotrope din hipofiza la CRH; adica, in prezenta cortizolului este necesara
0 cantitate mai mare de CRH pentru a produce o crestere data a ACTH. Raspunsul ARNm al POMC la CRH este de asemenea inhibat de glucocorticoizi. In plus, glucocorticoizii inhiba locus coeruleus/sistemul simpatic si eliberarea de CRH. Acest ultim mecanism impune in controlul secretiei de ACTH prioritatea concentratiei sanguine a cortizolului. Inhibarea secretiei de ACTH se produce in doua faze: (1) un feedback rapid initial, mediat prin receptorii de tip I ai glucocorticoizilor, cu durata mai mica de 10 minute si dependent atat de rata cresterii nilului glucocorticoizilor, cat si de tipul de glucocor-ticoid administrat si (2) un feedback tardiv dependent de timp, ce pare a fi mediat de receptorii de tip II ai glucocorticoizilor, datorat probabil inhibarii sintezei proteinei precursoare. Supresia secretiei de ACTH, care determina atrofie a suprarenalei dupa un tratament prelungit cu glucocorticoizi, poate fi legata in primul rand de supresia eliberarii de CRH de catre hipotalamus, deoarece administrarea de CRH exogen in acest caz este urmata de o crestere a ACTH plasmatic. Cortizolul are un efect feedback si asupra centrilor nervosi superiori (hipocamp, sistem reticular si sept) si probabil si asupra corticosuprarenalei ( ura 332-4).
Timpul de injumatatire al ACTH din circulatie este mai mic de 10 minute. De asemenea, actiunea ACTH este rapida, concentratia de steroizi din sangele nos din suprarenala crescand in cateva minute de la eliberarea sa in circulatie. ACTH stimuleaza steroidogenezaprin activarea adenilatciclazei membranare. La randul sau, adenozin-3\',5\'-monofosfatul (AMP ciclic) actiaza proteinkinazele, rezultand astfel fosforilarea proteinelor care actiaza biosinteza steroizilor.
