Acest articol cuprinde farmacologia teritoriului colinergic (farmacologia sistemului nervos parasimpatic la care adaugam farmacologia curarizantelor, substante cu actiune la nivelul placii motorii - teritoriu somatic dar cu mediatie colinergicA) si farmacologia teritoriului adrenergic. Intelegerea farmacologiei acestui teritoriu impune o rememorare a cunostintelor de fiziologie a SNV, cunostinte predate in anii anteriori si asupra carora nu vom reveni decat unde consideram strict necesar.
Clasificarea substantelor care actioneaza in teritoriul vegetativ este prezentata in finalul acestui capitol.

I. FARMACOLOGIA TERITORIULUI COLINERGIC

I.A. COLINOMIMETICE

I.A.1. Colinomimetice cu actiune directa

Capul de serie al acestei categorii de substante este reprezentat de acetilcolina, mediator ce se secreta in organism la nivelul:
- fibrelor preganglionare simpatice si parasimpatice;
- fibrelor postganglionare parasimpatice;
- fibrelor preganglionare din medulosuprarenala;
- placii motorii;

- fibrelor simpatice ale glandelor sudoripare;

- unor sinapse in SNC.

Sinteza, depozitare, eliberare
Ach se sintetizeaza in terminatiile nervilor colinergici. Ea este un ester al colinei cu acidul acetic prezent in reactia de sinteza sub forma de acetilcoenzima A conform reactiilor:
Acetilkinaza
CoA-fosfat + acetat activ ----------------- AcetiCoA + fosfat

Acetiltransferaza

AcetilCoA + colina ----------------------- Acetilcolina + CoA

Acetilcolina sintetizata este apoi depozitata la nivelul butonilor terminali presinaptici in forma inactiva in veziculele terminale. Fiecare vezicula contine aproximativ 10.000 molecule de acetilcolina care este depozitata impreuna cu o proteina (veziculinA) si cu ATP. In urma stimularii se sparg un numar variabil de vezicule, Ach se elibereaza in spatiul sinaptic sub forma asa numitor cuante de mediator si se fixeaza rapid pe receptorii postsinaptici. Tot procesul dureaza cateva milisecunde dupa care acetilcolina care a declansat stimulul pe receptor este captata si distrusa de o enzima postsinaptica aflata in apropierea receptorului numita colinesteraza in componentele initiale. Mentionam ca in afara acestei enzime sinaptice numita colinesteraza specifica exista si pseudocolinesteraza sau colinesteraza nespecifica prezenta in plasma si sintetizata la nivel hepatic.
Dupa scindarea acetilcolinei acetatul este metabolizat iar colina este recaptata presinaptic unde va fi utilizata pentru resinteza mediatorului.

Receptorii colinergici

Ach actioneaza datorita flexibilitatii moleculei sale asupra a doua tipuri de receptori: muscarinici si nicotinici (numiti astfel dupa primele substante folosite pentru identificarea loR).
. Receptorii muscarinici sunt prezenti in muschiul neted, cord si glande endocrine, dar si in ganglionii vegetativi si SNC. Metodele genetice au evidentiat posibilitatea existentei a cinci tipuri de receptori muscarinici dar mai bine studiati sunt receptorii m1, m2 si m3 cu mai multe subtipuri. Ca antagonist al acestor receptori actioneaza atropina.
. Receptorii nicotinici cuprind in principal receptorii situati la nivel ganglionar (NN) si cei de la nivel muscular (NM). S-a evidentiat de asemenea existenta unui receptor cerebral (NC). Receptorii ganglionari sunt blocati de catre ganglioplegice (ex. hexametoniU) iar cei musculari de curarizante (ex. decametoniU). Acesti receptori au putut fi izolati si caracterizati si s a demonstrat legatura lor cu canalele ionice.

Actiuni farmacodinamice

. Efecte muscarinice

 la nivelul muschilor netezi: bronhoconstrictie, contractia musculaturii tubului digestiv si a veziculei biliare, contractia musculaturii vezicii urinare, contractia musculaturii uterine
 la nivelul glandelor exocrine: este stimulata intens secretia glandelor sudoripare, salivare si mai putin secretia gastrica intestinala si pancreatica.
 la nivelul ochiului: mioza si scaderea presiunii intraoculare;
 la nivel cardiovascular: bradicardie si scaderea TA. Injectata i.v. poate duce la oprirea inimii.
. Efecte nicotinice
 stimularea ganglionilor simpatici si parasimpatici care se soldeaza cu eliberarea postsinaptica a mediatorilor specifici.
Experimental efectele nicotinice se evidentiaza clar dupa blocarea efectelor muscarinice cu atropina.
 stimularea medulosuprarenalei cu eliberarea de adrenalina si noradrenalina;
 contractia muschilor scheletici.
Ach nu trece bariera hemato-encefalica; efectele la nivel SNC sunt datorate aplicatiilor directe de acetilcolina.

Utilizari terapeutice

Datorita desfacerii rapide a moleculei sale si a lipsei de selectivitate Ach are putine indicatii terapeutice (crize de tahicardie paroxistica, spasmul arterei centrale a retineI). Administrarea se face subcutanat si sub forma de solutie oftalmica.

Pilocarpina
Este un derivat imidazolic, fiind un alcaloid extras din Pilocarpus jaborandi. Poseda actiuni muscarinice asemanatoare acetilcolinei dar de durata mai mare. Se utilizeaza in special in oftalmologie pentru tratamentul glaucomului (prin deschiderea canalelor de drenaj si scaderea presiunii intraocularE). Constituie un antidot in intoxicatiile cu atropina. Efectele adverse observate sunt: greturi, varsaturi, diaree, bradicardie, dispnee s.a.

Colinomimetice directe de sinteza

Carbacolul si metacolina sunt rezistente la colinesteraza si sunt utilizate ca agenti antiglaucomatosi respectiv stimulenti ai motilitatii gastrointestinale. Betanecolul este indicat in tratamentul distensiei vezicale postoperatorii si a refluxului esofagian.

I.A.2. Colinomimetice indirecte (anticolinesterazicE)

Sunt substante care intensifica transmisia colinergica prin blocarea colinesterazelor. Se utilizeaza de obicei ca agenti antiglaucomatosi si in tratamentul miasteniei gravis. din acest grup mai fac parte insecticide si gaze de lupta (gaze neurotoxicE).
Agentii reversibili ezerina si neostigmina se leaga de colinesteraze care le hidrolizeaza foarte incet timp in care enzimele nu pot fixa acetilcolina. Ezerina (physostigminA) este si un antidot in intoxicatia cu atropina. Un alt agent Piridostigmina (Miostin®) este utilizat electiv in terapia miasteniei gravis.
Derivatii organofosforati cuprind agenti ce au utilizare medicala in glaucom (ecotiophaT) cu numeroase efecte adversE); agenti utilizati ca insecticide (malation, paratioN) ce dau adesea la om intoxicatii acute si cronice si gaze neurotoxice (tabun, sarin, somaN) extrem de periculoase.
Intoxicatia cu derivati organo-fosforati manifestata prin reactii muscarinice exagerate la care se adauga simptome nervoase (cefalee, tremor, convulsii, confuzie, ataxie, deprimare cardio-circulatoriE) si efecte nicotinice (fasciculatii musculare, tahicardiE) se combate prin administrari i.v. de atropina (2 mg la fiecare 15 minute cu controlul pupilei, la care se adauga reactivatori de colinesteraza (pralidoxima - Toxogonin®) care desprind (destul de lenT) toxicul de pe enzima inhibata, injectare de colinesteraza pura si terapie simptomatica.

I.B. ANTICOLINERGICE

In aceasta categorie sunt grupate substante care se opun diferitelor actiuni periferice si centrale ale acetilcolinei exercitand o actiune de blocare selectiva a anumitor structuri colinergice. Ele se impart in:
A. parasimpaticolitice (antimuscarinice sau atropinicE);
B. substante cu actiune asupra sinapselor vegetative ganglionare si centrale;
C. blocante neuromusculare (curarizantE)

I.B.1. Parasimpaticolitice

Substantele din aceasta clasa sunt de origine vegetala (atropina si scopolaminA) sau obtinute prin sinteza. Atropina si scopolamina sunt printre cele mai vechi droguri utilizate in medicina. Ele se extrag din plantele Atropa belladona, Datura Stramonium, Hyosciamus niger (matraguna , ciumafaia, maselaritA). Compusii extrasi din aceste plante sunt numiti generic alcaloizi din belladona cei mai cunoscuti fiind de-hyosciamina (atropinA) si l-hyosciamina (scopolaminA).
Chimic ei sunt esteri ai acidului tropic cu baze organice complexe.
Izolata atropina se prezinta sub forma unor ace incolore fara miros, cu gust amar, solubile in apa. Se utilizeaza in practica sub forma de sulfat de atropina cristalizat cu o molecula de apa.
Farmacocinetica Atropina si scopolamina se absorb bine dupa administrare per os (scopolamina si dupa administrare dermicA). Difuzeaza bine in tesuturi sunt hidrolizate partial la nivel hepatic rezultand produsi inactivi care impreuna cu un procent de substanta nemetabolizata se elimina urinar. Aplicata conjunctival la copii mici atropina poate trece prin canalul lacrimonazal in faringe apoi in stomac, absorbtia determinand intoxicatie sistemica. La unele rozatoare (iepurE) a fost pusa in evidenta o atropinesteraza care metabolizeaza foarte rapid alcaloidul.
Efecte farmacodinamice. Atropina si scopolamina actioneaza competitiv cu acetilcolina la nivelul receptorilor muscarinici din muschii netezi si ai cordului precum si la nivelul glandelor exocrine.
Deosebim actiuni periferice si actiuni centrale.
. Actiuni periferice
Aparat cardiovascular: la doze clinice mici se observa bradicardie prin stimulare vagala, dar cu cresterea dozei se obtine tahicardia caracteristica obtinuta prin blocarea efectelor vagului la nivelul nodului sinoatrial. La doze uzuale se obtine si o usoara hipertensiune dar dozele mari dau hipotensiune datorita deprimarii centrului vasomotor si vasodilatatiei periferice mai evidenta la nivelul tegumentului toracic si al fetei.
Aparat digestiv: dozele medii si mari de atropina au efect spasmolitic asupra musculaturii tubului digestiv (inclusiv a veziculei biliare. Secretiile glandelor digestive sunt inhibate de atropina ceva mai putin fiind deprimata secretia gastrica.
Secretia lacrimala sudorala si bronsica sunt de asemenea inhibate.
Aparatul respirator: atropina indeparteaza bronhoconstrictia data de acetilcolina.
La nivel ocular: determina midriaza insotita de cicloplegie. La atropina efectul apare in 30-60 minute si dureaza 7 - 14 zile. Scopolamina determina o midriaza de cinci ori mai intensa avand avantajul unei cicloplegii moderate si de durata mai scurta.
La nivelul tractului urinar: atropina relaxeaza detrusorul si contracta sfincterul vezical, ceea ce favorizeaza retentia urinara; are efecte slabe asupra ureterelor.
. Actiuni centrale Dozele uzuale (0,5 - 1 mG) de atropina dau excitatie predispunand la stari euforice si agitatie. Dozele mari dau halucinatii si dezorientare mentala. Se constata si o crestere a temperaturii corpului datorita dereglarii mecanismelor centrale de termoreglare.
Scopolamina determina inhibarea activitatii sistemului nervos avand proprietati sedative si anticontracturante cu predispozitie spre somn. Scopolamina determina amnezie retrograda.

Utilizari terapeutice:

 ulcerul peptic - desi in arsenalul terapeutic au patruns substante noi mult mai eficiente totusi unii autori sustin utilitatea acestor droguri in perioada acuta a bolii la bolnavi cu hipersecretie marcata;
 tulburari functionale gastro-intestinale: colicile intestinale, spasmul piloric, eructatiile si diareea raspund favorabil la tratamentul cu atropinice; colicile biliare si renale pot fi tratate cu aceste substante dar este necesara si asocierea unui analgezic narcotic;
 in oftalmologie in tratamentul iritelor si iridociclitelor si mai putin in scop diagnostic deoarece s-au realizat substante cu calitati superioare;
 ca antidot in intoxicatia cu derivati organofosforati (a se vedea capitolul anticolinesterazicE);
 in preanestezie - in vederea reducerii secretiilor bronsice;
 in boala Parkinson efectul este relativ, atropina reducand rigiditatea si hipersalivatia fara a influenta tremorul, care este insa suprimat intr un grad mai mare de scopolamina;
 in raul de miscare - scopolamina este superioara atropinei si se administreaza transdermal;
 in scop diagnostic pentru precizarea unor tulburari de conducere atrio-ventriculara (ex. sindromul Wolf-Parkinson-WhitE).
Contraindicatii: la prostatici si glaucomatosi.
Efecte adverse: uscaciunea gurii, dificultati de vorbire si inghitire, vedere tulbure, retentie urinara la varstnici, ameteli, senzatie de oboseala.
Intoxicatia acuta - este descrisa la capitolul intoxicatii.

Succedanee atropinice

Sunt substante de sinteza realizate pentru utilizare ca midriatice, spasmolitice si antiparkinsoniene .
Midriatice Se utilizeaza homatropina (midriaza are durata pana la 4 zilE) ciclopentolatul (midriaza pana la 24 orE) si tropicamida (midriaza 4 - 6 orE).
Spasmolitice Se utilizeaza propantelina, butilscopolamina, glicopirolatul si un blocant al receptorilor muscarinici ganglionari (subtipul M1) si din celulele parietale gastrice (subtipul M3), pirenzepina.
Pentru tratamentul colicilor biliare sau renale in farmacii se gaseste un amestec de butilscopolamina si noraminofenazona conditionat sub forma de fiole de 5 ml, care se injecteaza i.v. lent (Scobutil compus®).

I.B.2. Substante cu actiune ganglionara

Definitie si clasificare

Sunt substante care impiedica transmisia influxului nervos de la fibrele preganglionare la fibrele postganglionare. Se impart in:
a. substante initial excitante si apoi deprimante ale sinapselor ganglionare (substante nicotinice sau ganglionarE).
b. substante deprimante ale sinapselor ganglionare (ganglioplegicE). Acestea actioneaza in doua moduri: hexametoniul se fixeaza in canalele ionice prevenind influxul de sodiu iar mecamilamina si trimetafanul actioneaza competitiv cu Ach la nivelul receptorilor nicotinici postganglionari.

I.B.2.a. Substantele nicotinice

Cuprind nicotina, lobelina, coniina si pelleterina, droguri de natura vegetala fara intrebuintare terapeutica actuala semnificativa.
Nicotina este o substanta cu ajutorul careia au putut fi identificati receptorii nicotinici. Este un alcaloid extras din frunzele de tutun (Nicotiana tabacuM) de consistenta lichida, incolor, inodor, higroscopic. La aer se brunifica si emana miros de piridina datorita descompunerii partiale a nicotinei la temperatura camerei. Este solubila in apa si solventi organici.
Actiune farmacodinamica. Actiunea de blocare ganglionara se face in doua faze: o prima faza care se instaleaza imediat dupa perioada de stimulare si coincide cu depolarizarea ganglionului si o a doua faza care urmeaza dupa cateva secunde si dureaza dupa aparenta instalare a potentialului ganglionar sau chiar a unei hiperpolarizari. Datorita acestor actiuni bifazice nicotina produce bradicardie apoi tahicardie, hipertensiune urmata de hipotensiune, stimularea respiratiei, accentuarea peristaltismului, tremor si convulsii urmate de paralizie motorie.
Farmacocinetica. Se absoarbe rapid pe toate caile inclusiv percutanee. Se metabolizeaza la nivelul ficatului dar si la nivel pulmonar si renal, metabolitii eliminandu-se prin urina. Este de asemenea excretata si in lapte la mamele care fumeaza in perioada de alaptare. La marii fumatori determina fenomenul de toleranta.
Intoxicatia acuta este descrisa la capitolul intoxicatii.
Fenomenele cronice de intoxicatie nicotinica se evidentiaza la marii fumatori si se manifesta prin iritatie bronsica si faringiana, cresterea riscului de producere de emfizem si cancer pulmonar, pentru boli coronariene, arterite periferice s.a. Mortalitatea la nastere este semnificativ crescuta la nou nascutii proveniti din mame fumatoare iar copii se dezvolta mai lent decat cei nascuti din parinti nefumatori. Pentru tratamentul tabagismului cronic se impune intreruperea fumatului, utilizarea de tigari denicotinizate, utilizarea gumei de mestecat cu nicotina (Nicorette®) sau a unor sisteme transdermale ce contin nicotina cu absorbtie lenta.

I.B.2.b. Ganglioplegicele

Actioneaza brutal asupra vaselor determinand prabusirea tensiunii arteriale, fenomen mai evident in ortostatism. Acesti agenti au fost utilizati pentru monitorizarea crizelor de HTA pana cand au fost realizati compusi cu calitati superioare. Intrucat hipotensiunea ortostatica poate determina colaps sau lipotimie se recomanda tinerea bolnavului in clinostatism cat este sub influenta drogului.
Sunt numeroase reactiile adverse in urma tratamentului cu acesti agenti: constipatie, retentie urinara, tulburari de vedere, uscaciunea gurii, colaps, lipotimie. La utilizarea mecamilaminei s-au constatat insomnie, confuzie, depresiune mentala si uneori convulsii. Trimetafanul se utilizeaza in neurochirurgie pentru "hipotensiunea controlata" (metoda cu care se evita sangerari in regiunea cefalicA) precum si in urgentele hipertensive (exemplu in anevrismul disecant de aortA).
Numeroasele efecte adverse si gasirea unor agenti terapeutici superiori calitativ au facut ca aceste droguri sa pastreze mai mult un interes experimental.

I.B.3. Blocantele neuromusculare (curarizantelE)

Din acest grup fac parte substante care actioneaza la nivelul jonctiunii mioneurale unde inhiba transmisia influxului nervos producand relaxarea sau paralizia musculaturii striate cu pastrarea excitabilitatii directe a muschilor. In functie de modul de actiune deosebim:
A) acetilcolinocompetitive (nedepolarizante sau pahicurarE) - ex. d-tubocurarina, galamina, pancuronium.
B) acetilcolinomimeticele (depolarizante sau leptocurarE) - ex. decametoniul, succinilcolina.
Farmacocinetica. Fiind amine cuaternare drogurile din aceasta categorie nu se pot administra per os deoarece nu se absorb. Se prefera calea i.v. Tubocurarina se metabolizeaza lent fiind eliminata in mare parte nemetabolizata. Succinilcolina este hidrolizata rapid de esterazele plasmatice.

Farmacodinamie

A) Agentii nedepolarizanti de tipul tubocurarinei actioneaza la nivelul placii motorii prin antagonism competitiv. Acetilcolina se elibereaza dar, in prezenta agentului blocant depolarizarea membranei postsinaptice nu poate avea loc. Se inregistreaza o blocare fara stimulare initiala, excesul de acetilcolina putand inlatura blocul.
B) Agentii depolarizanti cum este succinilcolina actioneaza asemanator cu un exces de acetilcolina determinand o depolarizare initiala a placii motorii si impiedicand apoi depolarizarea sa.
Dupa injectia i.v. de tubocurarina sau droguri analoage paralizia musculara incepe in mai putin de doua minute si atinge maximum de efect in cinci minute. Aceasta paralizie se instaleaza in urmatoarea ordine: muschii fetei si ai mimicii, musculatura extrinseca a ochiului, limbii, gatului, cefii, membrelor superioare, membrelor inferioare si trunchiului, muschii intercostali si, in final, diafragmul. Daca nu se face respiratie asistata urmeaza asfixia si moartea. Constiinta este pastrata in tot acest timp. Tubocurarina mai produce descarcare de histamina, spasm bronsic, scaderea diurezei. Dupa injectarea agentilor depolarizanti se observa mai intai contractii necoordonate ale muschilor sub forma unor fasciculatii ale grupurilor de fibre musculare. Din aceasta cauza pot apare dureri postoperatorii in ceafa, spate sau faringe.

Utilizari clinice

- pentru relaxare musculara in timpul anesteziei;
- pentru anihilarea convulsiilor in electrosocurile utilizate in tratamentul unor boli psihice;
- pentru atenuarea contracturilor din tetanos.
Contraindicatii: insuficienta renala si afectiunile respiratorii.
Interactiuni: Unele droguri poseda si un grad de actiune de blocare neuromusculara astfel ca utilizate concomitent cu agentii blocanti trebuie modificate dozele astfel:
- cand se utilizeaza ca anestezic eterul, se va reduce doza de curara cu 65%;
- cand se utilizeaza ca anestezic halotanul, reducerea va fi de 20%;
- efectul curarei este intensificat de utilizarea concomitenta a kanamicinei, gentamicinei, polimixinei B, colistinei;
- chinidina si xilina pot determina reaparitia curarizarii daca se aplica postoperator in mod neadecvat.

Reactii adverse:

- prelungirea apneei in perioada postoperatorie. Pentru combaterea apneei date de curara si galamina se administreaza neostigmina asociata cu calciu si se face respiratie asistata. Pentru apneea dupa succinilcolina (datorata fie supradozarii fie unei enzimopatii farmacogeneticE) se administreaza colinesteraza sau se perfuzeaza plasma de la alt individ. Pentru decametoniu nu exista antidot, singurele manevre indicate fiind respiratia asistata si oxigenoterapia.

Alti agenti miorelaxanti cu loc de actiune altul decat placa neuromotorie vor fi descrisi la capitolul de farmacologie a SNC.

II. FARMACOLOGIA TERITORIULUI ADRENERGIC

II.A. Substante adrenergice

Sunt substante naturale sau sintetice care au actiuni asemanatoare cu acelea ale excitarii fibrelor adrenergice sau descarcarii hormonilor suprarenalei. Aceste substante pot actiona direct asupra receptorilor adrenergici, indirect prin eliberarea noradrenalinei din terminatiile nervoase sau prin ambele mecanisme (vezi clasificareA).
Deoarece adrenalina, noradrenalina, dopamina (substante endogenE) poseda un nucleu comun catecolic ele au fost numite catecolamine. La acestea se adauga si derivatul sintetic izoprenalina (izoproterenoL).

Biosinteza catecolaminelor

Catecolaminele endogene se mai gasesc in tesuturile care contin celule cromafine (medulosuprarenala in speciaL). Dopamina este mai ales prezenta in substanta cenusie, in special in nucleul caudat unde are si rol de neurotransmitator. Ea este de asemenea un precursor al adrenalinei si noradrenalinei dupa cum se poate observa din figura.
In veziculele axonilor adrenergici catecolaminele sunt depozitate impreuna cu ATP (proportie 4:1) acesta avand rol de cotransmitator (via receptorii P2). Tot in vezicule se gaseste si o proteina solubila (chromograninA), lipide, Ca2+ si Mg2+.
In medulosuprarenala procentul de noradrenalina este de 20%, restul fiind adrenalina. In butonii terminali procentul este inversat. Mecanismul eliberarii este calcidependent. Se admite existenta si a unui procent de catecolamine libere cu rol important in transmiterea impulsului nervos.
Dupa actiunea pe receptori catecolaminele pot fi indepartate de la locul actiunii prin urmatoarele mecanisme:
1. recaptare in butonii presinaptici. Acesta este mecanismul major;
2. degradare enzimatica pe doua cai:
- dezaminare oxidativa prin intermediul monoaminooxidazelor (MAO) din care rezulta acidul 3,4 dihidromandelic care este excretat prin urina;
- metilare prin intermediul catecolmetiltransferazei (COMT) care transforma moleculele de A si NA in metanefrina respectiv normetanefrina.

Receptori adrenergici. Traducerea semnalului
NA si A au o varietate de actiuni care se divid in actiuni si produse prin stimularea unuia sau altuia dintre receptori. S-au identificat mai multe tipuri de receptori ( alfa1 si alfa2) si ( beta1, beta2, beta3) si cercetarile continua. S-au identificat de asemenea numeroase subtipuri de receptori in functie de organele, speciile si procedeele genetice de reconstituire a acestora. Cercetarile sunt in plina desfasurare si anii urmatori vor aduce cu siguranta noi descoperiri. De aceea, pentru utilitatea practica a studentilor ne vom axa numai pe acele cunostinte care au rezonanta in farmacoterapie. Astfel vom insista pe actiunile observate dupa stimularea receptorilor alfa1, alfa2, beta1 si beta2, receptori presinaptici si postsinaptici.
Receptorii alfa2 sunt situati presinaptic in terminatiile adrenergice (inhiba eliberarea de mediatoR), in SNC si in periferie unde mediaza efecte ca vasoconstrictie, inhibarea lipolizei si eliberarea de renina. Receptorii alfa1, beta1 si beta2 sunt situati predominant postsinaptic la nivelul cordului, vaselor, hepatocitelor, bronhiilor, uterului.
Mentionam ca si receptorii beta2 au fost identificati presinaptic, nivel la care au rolul de a stimula eliberarea de mediator.
Efectul farmacodinamic se realizeaza numai dupa interactiunea receptorilor cu variate proteine de cuplare sau mesageri secunzi. Astfel:
-receptorul alfa1 este in legatura cu fosfatidilinositol fosfatul care este hidrolizat in mioinositoltrifosfat (IP3) si diacilglicerol. Acesti mesageri determina eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic initiind astfel contractia musculara.
-receptorul alfa2 precum si receptorii beta1 si beta2 actioneaza prin intermediul unei proteine de cuplare tip G, stimulatoare (GS) sau inhibitoare (GI) influenteaza sistemul adenilciclaza-ciclic AMP determinand cresterea sau scaderea acestui mesager secund care determina, in functie de tesut, raspunsul farmacodinamic specific. Proteinele din seria G sunt mai numeroase in prezent efectuandu-se cercetari asupra implicatiilor activitatii lor in procesele normale si patologice.

Efecte farmacodinamice
Pentru ilustrarea actiunilor asupra celorlalte tipuri de receptori consideram utila schema din figura de mai jos.
In completarea actiunilor prezentate in schema se mai pot face mentiuni cu privire la variatele efecte farmacodina-mice:
. la nivelul SNC adrenalina exercita o actiune mai slaba, determinand fenome-ne trecatoare de anxi-etate, tremor de origi-ne centrala, cefalee, insomnie, hipertermie si senzatie de slabi-ciune in membrele inferioare care sunt si RA observate dupa administrarea substantelor.
. efectul de stimulare a glicolizei este explicat in schema din figur:

Adrenalina mai determina cresterea acidului lactic din sange, cresterea consumului de oxigen si a metabolismului bazal cu 20-30%.
Farmacocinetica. Distrugerea rapida in tubul digestiv si ficat contraindica administrarea adrenalinei per os. Noradrenalina sa poate aplica si local asa cum se procedeaza in hemoragiile nazale si gingivale (postextractiE). Dupa injectare adrenalina se leaga de proteinele plasmatice si de eritrocite. Difuzeaza rapid in tesuturi unde este fixata si inactivata fapt ce explica durata scurta de actiune a acestui drog. Izoproterenolul (izoprenalinA) poate fi administrat sublingual, per os, in aerosoli si injectabil. Este metabolizat si eliminat asemanator adrenalinei.
Utilizari terapeutice. Aceste utilizari sunt bazate in special pe actiunea vasoconstrictoare, stimulanta cardiaca si bronhodilatatoare.
Adrenalina se utilizeaza in amestec cu anestezicele locale pentru a prelungi activitatea acestora. Ea mai poate fi injectata direct in cord pentru resuscitare cardiaca.
Noradrenalina se utilizeaza in tratamentul hipotensiunii si al socului. Substantele cu actiune directa selectiva duala pe receptorii alfa (alfa1 si alfa2) de tipul nafazolinei sunt utilizate ca vasoconstrictoare locale. Substantele cu actiune pe receptorii beta (beta1 si beta2) sunt utilizate in terapia astmului (exemplu izoprenalina - Bronhodilatin®) cu mentiunea ca utilizarea lor determina si efecte nedorite datorita stimularii receptorilor beta1 (tahicardie, cresterea consumului de oxigen al cordului, fenomene ce pot determina ischemiE).
Stimulantele alfa1 (fenilefrina, oximetazolinA) se utilizeaza in terapia hipotensiunii sau ca vasoconstrictor local.
Stimulantele alfa2 (clonidina, metildopA) sunt indicate in terapia anumitor forme de hipertensiune avand efecte adverse notabile.
Substantele agoniste pe receptorii beta1 (dobutamina, prenalteroL) se utilizeaza in tratamentul blocului cardiac complet.
Agonistii beta2 (metaproterenol, salbutamol, terbutalinA) se utilizeaza in special in terapia astmului bronsic.
Simpatomimeticele indirecte realizate prin eliberare de mediatori au utilizari variate in functie de efectele periferice si centrale.
Efedrina este un alcaloid obtinut initial din planta Ephedra vulgaris apoi sintetizat. Are avantajul ca poate fi administrat per os si nu este distrus de MAO. Are efect stimulant asupra SNC. Produce atat efecte cat si . Efectele secundare constau in stimularea nedorita a SNC (insomnie, anxietate, palpitatiI) precum si fenomenul de tahifilaxie a efectului vasoconstrictor (stergerea pana la disparitie a raspunsului la un drog prin utilizarea lui repetata la intervale apropiatE). Utilizarile terapeutice vizeaza actiunea bronhodilatatoare, descongestionant nazal sau pentru actiunile centrale.
Amfetamina este un preparat sintetic activ in administrare orala cu efecte adrenergice periferice mai slabe dar efecte stimulante centrale nete cum ar fi scaderea temporara a nevoii de somn, sporirea concentrarii si a atentiei, indepartarea oboselii si inhibarea apetitului. Este indicata ca adjuvant in terapia unor forme de epilepsie (pentru stimularea scoartei cerebralE). Efectele adverse (cefalee, palpitatii, tremor, epuizarE) si faptul ca da dependenta au limitat drastic utilizarea substantei.
Dopamina determina cresterea presiunii arteriale cu cresterea debitului cardiac si renal (ultimul efect alaturi de vasodilatatie renalA) reprezentand un avantaj in tratamentul hipotensiunii si a socului.

II.B. Substante antiadrenergice
In acest capitol se includ substante care se opun actiunilor produse prin stimularea nervilor adrenergici sau actiunilor catecolaminelor precum si substante care exercita variate efecte inhibitorii la nivelul neuronilor adrenergici. Sistematizarea acestor categorii de agenti farmacologici este prezentata in clasificarea de mai jos, clasificare bazata pe mecanismul de actiune.

II.B.1. Blocantele alfa-adrenergice

Substantele din aceasta grupa pot actiona neselectiv blocand atat receptorii 1 cat si 2 sau selectiv. Unele poseda si efecte proprii fara legatura cu blocada adrenergica.
Fenoxibenzamina determina scaderea tensiunii arteriale fenomen mai evident la hipertensivi. O doza de drog determina o actiune mai mare de 24 ore datorita combinatiei stabile (covalentE) care se realizeaza intre drog si receptor. Se utilizeaza pentru diagnosticul si tratamentul feocromocitomului. Reactii adverse: hipotensiune ortostatica, congestie nazala, mioza, tahicardie.
Tolazolina are actiune vasodilatatoare periferica datorata nu numai blocarii receptorului ci si unei actiuni directe pe muschiul neted vascular. In mod asemanator actioneaza si fentolamina, ambele substante fiind utilizate in terapia unor boli vasculare periferice (arterite, trombangeita obliteranta si in diagnosticul si tratamentul feocromocitomului.
Prazosinul - un antagonist 1 este o substanta antihipertensiva utila deoarece nu produce tahicardie. Se mai utilizeaza in adenomul de prostata deoarece favorizeaza mictiunea. Reactii adverse: cefalee, hipotensiune ortostatica (numai la inceputul tratamentuluI), ameteli, somnolenta.
Yohimbina - antagonist selectiv pe receptorii 2. Este un alcaloid care se extrage din coaja arborelui Corynanthe yohimbe. Provoaca o vasodilatatie pronuntata in special in teritoriul genital fapt pentru care este folositta in tratamentul unor forme de impotenta si frigiditate. Are o toxicitate sistemica mare.

II.B.2. Blocantele beta-adrenergice
Agentii blocanti betaadrenergici impiedica efectele obtinute prin stimularea acestor receptori in mod selectiv. Unii dintre compusi sunt dotati si cu activitate simpaticomimetica intrinseca (ASI) fapt util in tratamentul anumitor forme de boala.
Propanololul - blocant neselectiv foarte utilizat in clinica are efecte cronotrop si inotrop negative, scade activitatea reninei plasmatice, are efect anxiolitic, favorizeaza bronhoconstrictia si poate determina hipoglicemie. Se administreza per os (efect al primului pasaj 60% !) sau injectabil.

Utilizarile clinice cuprind:

- angina pectorala - pentru prevenirea crizelor deoarece determina bradicardie si scade consumul de oxigen al miocardului.
- ca antiaritmic in tahicardiile supraventriculare.
- ca antihipertensiv - pentru obtinerea acestui efect se folosesc doze de 3-4 ori mai mari ca cele utilizate in angina pectorala.

- in infarctul de miocard.

- in unele forme de migrena.

- pentru combaterea tracului.

Reactii adverse: bronhoconstrictia, senzatia de oboseala, somnolenta, cosmaruri. Tratamentul cronic cu propanolol nu se intrerupe brusc deoarece poate precipita sau favoriza aparitia unui infarct de miocard.
Betablocantele mai recente evita unele dintre neajunsurile propranololului si au unele actiuni proprii. Astfel:
- timololul - pe langa proprietatile cardiovasculare asemanatoare propranololului poseda si proprietatea de a reduce formarea umorii apoase ceea ce il face un agent antiglaucomatos util;
- metoprololul, atenololul, acebutololul - agenti cardioselectivi - sunt utili in tratamentul hipertensiunii arteriale si al anginei pectorale, fiind mai bine tolerati de astmatici si diabetici.
Agentii cu activitate simpaticomimetica intrinseca au efecte minime asupra debitului cardiac de repaos, a ritmului cardiac si a lipidelor plasmatice fiind preferati la bolnavii hipertensivi bradicardici.

Alte categorii de blocante pe receptorii adrenergici
Labetalolul este un blocant al receptorilor 1 si al receptorilor . Se utilizeaza ca antihipertensiv.
Alcaloizii din ergot - ergotul este o ciuperca ce paraziteaza secara ("cornul secarei") si care contine numerosi alcaloizi cu proprietati vasoconstrictoare, ocitocice si in doze mari toxice nervoase (da dementa halucinatoriE).
Alcaloizii influenteaza in grade variabile receptorii  (de la agonism partial la antagonisM), receptorii dopaminergici si serotoninergici (5 HT2). Prin dihidrogenare se obtin agenti cu proprietati vasodilatatoare.
Utilizarea derivatilor din ergot cuprinde tratamentul unor forme de migrena (cu derivati sinteticI), hiperprolactinemia, hemoragiile postpartum (cu ergometrinA), tulburarile de circulatie cerebrala la batrani (dihidroergotoxinA). Toxicitatea mare (vasospasme periferice refractare la tratamenT) a limitat foarte mult utilizarea alcaloizilor din ergot.

II.B.3. Substante cu actiune la nivelul neuronilor adrenergici
Substantele care actioneaza prin interferenta cu sinteza de mediatori cuprind:
- inhibitori ai tirozinhidroxilazei cum este metilparatirozina utilizata in tratamentul feocromocitomului;
- formare de falsi mediatori cum este metildopa utilizata in terapia hipertensiunii (se formeaza -metilnoradrenalina care actioneaza ca un agonist partial pe receptorii adrenergicI);
- substante ce determina depletia de catecolamine si impiedica reumplerea veziculelor cu mediator - asa este reserpina, alcaloid extras din Rauwolfia serpentina avand proprietati antihipertensive si antipsihotice. Reactii adverse: bradicardie, congestie nazala, cosmaruri, depresiuni nervoase, galactoree.
- substante ce determina inhibarea eliberarii de mediator si a recaptarii acestuia - guanetidina, debrisoquinul si guanadrelul. Aceste substante se utilizeaza in unele forme de hipertensiune dar cu efecte adverse semnificative: hipotensiune ortostatica, bradicardie, diaree, tulburari de dinamica sexuala.
- substante ce actioneaza prin distrugerea fibrelor nervoase adrenergice aceste substante sunt utilizate deocamdata experimental ele avand efect distructiv asupra terminatiilor simpatice. Substanta se acumuleaza in neuroni si determina o reducere majora a nivelului de catecolamine. Se realizeaza astfel o "simpatectomie chimica" permanenta (exemplu: 6-hidroxidopaminA).

---

---

---

Copyright © 2008 - 2024 : MediculTau - Toate Drepturile rezervate.
Reproducerea partiala sau integrala a materialelor de pe acest site este interzisa, contravine drepturilor de autor si se pedepseste conform legii.
Termeni si conditii - Confidentialitatea datelor